Mirare ai percorsi energetici nella malattia renale: i ruoli di sirtuine, AMPK e PGC1 Parte 1
Apr 18, 2023
Astratto
Il rene ha esigenze metaboliche straordinarie per sostenere il trasporto attivo dei soluti che è fondamentale per la filtrazione e la clearance renale. La salute mitocondriale è vitale per soddisfare tali esigenze e mantenere la forma fisica renale. Decenni di studi hanno collegato la cattiva salute mitocondriale alla malattia renale. Regolatori chiave della salute mitocondriale - 5-proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), sirtuine e coattivatore del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma-1alfa (PGC1) - hanno tutti dimostrato di svolgere un ruolo significativo nella resilienza renale contro malattia. Questa recensione riassumerà le ultime ricerche sulle attività di tali regolatori e valuterà i ruoli e il potenziale terapeutico del targeting di tali regolatori nella lesione renale acuta, nella malattia renale glomerulare e nella fibrosi renale.
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Parole chiave
mitocondri; danno renale acuto; nefropatia diabetica; fibrosi; proteinuria
introduzione
Per mantenere un normale livello di sodio sierico, il rene umano deve filtrare e riassorbire quasi 20,000 milliequivalenti di sodio al giorno, ovvero più di mezzo chilo di sodio riassorbito attivamente contro un gradiente di cento volte. Non sorprende che le cellule specializzate che svolgono questo compito richiedano un'enorme quantità di energia. A causa di questa dipendenza energetica, un'ampia letteratura si è chiesta se il rene sia particolarmente suscettibile agli insulti metabolici e se tali suscettibilità possano offrire opportunità terapeutiche. Il coattivatore -1alfa (PGC1) del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR), come principale regolatore della biogenesi mitocondriale, e gli enzimi che regolano il PGC1 offrono un enorme potenziale a tale riguardo.
PGC1 è un membro della famiglia PGC1 di coattivatori trascrizionali, insieme a PGC1 e PGC1 -coattivatori correlati (PRC), che svolgono un ruolo regolatore nell'omeostasi metabolica "aumentando" l'attività dei recettori nucleari. PGC1 agisce specificamente come regolatore principale della biogenesi mitocondriale. La PGC1 è stata descritta per la prima volta nel 1998 quando un gruppo interessato all'obesità e alla regolazione delle proteine di disaccoppiamento del grasso bruno ha identificato questa proteina come un potente coattivatore trascrizionale per PPAR. proteine, che interrompono il gradiente protonico mitocondriale per generare calore. Subito dopo è stato descritto un ruolo molto più ampio di PGC1. Oltre a "sprecare" l'energia termica metabolica attraverso il disaccoppiamento, è stato dimostrato che PGC1 controlla un programma sfaccettato per mantenere l'equilibrio energetico totale aumentando l'espressione dei geni della fosforilazione ossidativa e aumentando la biogenesi mitocondriale attraverso la proliferazione del DNA mitocondriale sovraregolata e una maggiore espressione di fattori chiave di trascrizione mitocondriale, fattore respiratorio nucleare (NRF1/2) e fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM).2 Tutte le azioni combinate, PGC1 è emerso come un potente induttore della capacità respiratoria nonostante la perdita di energia dovuta al disaccoppiamento.
Regolazione ed effettori PGC1
Oltre all'esposizione al freddo, è stato dimostrato che molti altri stimoli inducono l'espressione di PGC1, tra cui l'esercizio tramite AMPK,3 la restrizione calorica, lo stress ossidativo tramite SIRT1,4 e l'ipossia tramite AMPK (Figura 1).5 Gli effetti a valle di PGC1 coinvolgono quasi tutti aspetto della funzione mitocondriale. In particolare, stimola la biogenesi mitocondriale attraverso una maggiore traduzione di TFAM e NRF1/2.6, 7 Ma PGC1 contribuisce anche alla difesa contro lo stress ossidativo attivando SIRT 3,4, 8 migliora la salute del pool mitocondriale attivando il recettore correlato agli estrogeni- ( ERR) e il fattore di trascrizione EB (TFEB) per ottimizzare la dinamica mitocondriale,9 stimola la biosintesi della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD plus),10, 11 e stimola l'ossidazione degli acidi grassi attraverso i PPAR e i recettori dei retinoidi X (RXR).12, 13 PGC1 può essere sottoregolato da molti fattori tradizionalmente implicati nelle cascate pro-infiammatorie e pro-fibrotiche come il fattore di necrosi tumorale (TNF), il fattore di crescita trasformante (TGF) e il recettore toll-like 4 (TLR4).14-16 PGC1 è sovraregolata da una varietà di fattori di trascrizione metabolicamente significativi tra cui il fattore nucleare 1 dell'epatocita homeobox- (HNF1), TFEB e piruvato chinasi M2 (PKM2).17-19 Una volta espressa, la proteina PGC1 può subire modifiche post-traduzionali che ne alterano l'attività. Le modificazioni post-traduzionali di PGC1 più conosciute e forse più significative sono la fosforilazione da parte della 5-proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) e la deacetilazione da parte di Sirtuin1 (SIRT1). Una discussione dettagliata sulla regolazione della PGC1 esula dall'ambito di questa recensione poiché questo articolo si concentrerà sugli effetti della PGC1 nel rene. Discuteremo brevemente di AMPK e sirtuine, soprattutto perché lavorano attraverso PGC1, ma discussioni più approfondite sulla regolazione di PGC1 sono state pubblicate in precedenza.20
AMPK
AMPK funge da monitor e protettore del fabbisogno energetico cellulare attraverso due funzioni critiche: inibizione del consumo energetico e stimolazione della produzione di energia. I percorsi anabolici che consumano energia per costruire e immagazzinare molecole più grandi sono ampiamente inibiti dall'AMPK. Ad esempio, l'HMG-CoA reduttasi catalizza la fase di limitazione della velocità nella sintesi del colesterolo ed è inibita dalla fosforilazione da parte dell'AMPK.21 Allo stesso modo, l'AMPK fosforila e inibisce le acetil-CoA carbossilasi ACC1 e ACC2, che avviano le prime fasi della sintesi dei lipidi.22 AMPK inibisce l'immagazzinamento del glicogeno inattivando la glicogeno sintasi GYS1 e GYS223 e la gluconeogenesi inattivando il CREB Regulated Transcription Coactivator 2 (CRTC2), un potente attivatore di molti geni gluconeogenici.24 L'AMPK funziona anche per conservare l'energia inibendo la crescita cellulare e la traduzione delle Negozi ATP. Il target dei mammiferi della rapamicina (mTOR) è una chinasi centrale che stimola la crescita cellulare. L'AMPK inibisce mTOR disattivando Raptor, una proteina che si complessa con mTOR per attivare la traduzione proteica e la crescita cellulare.25 L'AMPK inoltre fosforila e attiva la chinasi del fattore 2 di allungamento eucariotico (eEF2K), che inibisce l'allungamento proteico.26
Per rendere disponibile l'energia, l'AMPK promuove il catabolismo delle macromolecole, aumenta l'utilizzo del glucosio e mobilita le riserve di lipidi. Disattivando Raptor, AMPK rimuove un freno naturale all'autofagia, il processo mediante il quale i componenti cellulari vengono scomposti e riciclati. Con Raptor attivo, i complessi mTOR inibiscono l'autofagia mediante fosforilazione Unc-51 Come l'Autophagy Activating Kinase 1 (ULK1).25 L'AMPK attiva anche direttamente l'ULK1 per stimolare l'autofagia.27 Per aumentare l'ingresso e l'utilizzo del glucosio cellulare, l'AMPK stimola la localizzazione del glucosio nella membrana trasportatori GLUT1 e GLUT428 e stimola il flusso di glucosio attraverso la glicolisi attivando l'enzima limitante la velocità nella glicolisi, la fosfofruttochinasi-1.29 L'AMPK attiva anche le lipasi per rilasciare gli acidi grassi dalle riserve di trigliceridi30 e induce l'importazione di acidi grassi nei mitocondri inattivando il malonil- Produzione di CoA, attenuando così l'inibizione della carnitina palmitoiltransferasi I (CPT1), l'enzima limitante la velocità dell'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali (Figura 2).31
Infine, l'AMPK svolge un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi mitocondriale e nell'ottimizzazione della fosforilazione ossidativa, il processo di produzione di energia più efficiente della cellula. In particolare, l'AMPK stimola la biogenesi mitocondriale attraverso l'attivazione di PGC1. L'AMPK fosforila almeno due siti unici di PGC132 e attiva anche indirettamente PGC1 tramite l'attivazione di SIRT1 e TFEB.18,33 Come accennato in precedenza, l'AMPK rilascia l'inibizione di CPT1. Questo stimola il trasporto degli acidi grassi nei mitocondri dove subiscono un'ossidazione sequenziale per diventare substrati combustibili critici per il ciclo di Krebs e la catena di trasporto degli elettroni (ETC).31 L'AMPK modula anche la dinamica mitocondriale, il processo coordinato in cui i mitocondri subiscono cicli di fissione e fusione per mantenere dimensioni, forma e salute generale adeguate. In presenza di uno stress mitocondriale travolgente, il normale processo dinamico non può tenere il passo e i mitocondri vanno incontro a frammentazione.34 L'AMPK attiva il recettore primario per la proteina dynamin-like (DRP1), un componente fondamentale della fissione mitocondriale.35 Il percorso dell'autofagia ULK1 induce l'autofagia mitocondriale, chiamata mitofagia, a rimuovere i mitocondri danneggiati.36 In sintesi, l'AMPK agisce come un vero guardiano del dispendio energetico riducendo l'anabolismo, migliorando il catabolismo del carburante per generare energia e ottimizzando multidimensionalmente la forma fisica mitocondriale.
Nelle malattie renali, l'AMPK ha dimostrato di proteggere dalla fibrosi, dalla malattia renale diabetica (DKD) e dal danno renale acuto (AKI). L'espressione di AMPK ha mitigato la fibrosi renale progressiva da una dieta ricca di grassi, invecchiamento, nefropatia da acido folico e ostruzione ureterale nei topi. 37-40 L'attivazione dell'AMPK ha anche attenuato la nefropatia diabetica nei topi e ha ridotto l'espressione associata all'iperglicemia dei geni della fibrosi nei podociti.41,42 L'attivazione dell'AMPK ha ridotto il danno tubulare acuto nei ratti e nei topi esposti al cisplatino.43-45 Precondizionamento delle cellule del tubulo prossimale e dei topi con attivatori dell'AMPK ha ridotto la gravità della lesione renale ischemica.46 Attraverso le sue ampie azioni, l'attività dell'AMPK è generalmente associata a risultati migliori dopo diversi insulti renali sperimentali. Sebbene questa recensione si concentri sull'attivazione di PGC1, anche gli altri effetti guidati da AMPK giustificano ulteriori studi come potenziali percorsi per modulare la malattia renale.
Sirtuine
Le sirtuine sono una classe di deacetilasi consumatrici di NAD plus che presentano un'ampia gamma di funzioni cellulari. Due delle sirtuine più studiate, e le due più pertinenti a questa recensione, sono SIRT1 e SIRT3. SIRT1 risiede nel nucleo dove regola l'attività dei principali fattori di trascrizione. Inibendo NFκB tramite deacetilazione, SIRT1 diminuisce la segnalazione del TNF per esercitare un effetto antinfiammatorio.47 SIRT1 riduce anche la senescenza cellulare, la morte cellulare e la suscettibilità allo stress ossidativo deacetilando p5348 e fattori di trascrizione di tipo O (FoxO) sulla fronte.49 SIRT1 stimola espressione di eritropoietina in risposta all'ipossia regolando il fattore inducibile dall'ipossia-2 .50 Stimola anche la biogenesi mitocondriale deacetilando e attivando PGC1 .51 (Figura 2)SIRT3 risiede nella matrice mitocondriale dove deacetila i complessi integrali dell'ETC, inclusa l'adenosina trifosfato (ATP) sintasi, per aumentare la produzione di ATP.52,53 SIRT3 riduce anche lo stress ossidativo legandosi direttamente e alterando la funzione di molti enzimi mitocondriali coinvolti nella produzione o scavenging di specie reattive dell'ossigeno (ROS) tra cui -chetoglutarato deidrogenasi ( KGDH),54 flavoproteina deidrogenasi elettronica (ETFDH),55 e superossido dismutasi 2 (SOD2).8 -coenzima A deidrogenasi (LCAD), che migliora l'ossidazione degli acidi grassi.56 In forse un'utile semplificazione eccessiva, SIRT1 contrasta ampiamente lo stress attraverso azioni antinfiammatorie che aumentano anche PGC1espressione, mentre SIRT3 lavora specificamente per potenziare la funzione mitocondriale e la respirazione cellulare.
Studi approfonditi hanno chiarito un ruolo protettivo delle sirtuine nella malattia renale.57 L'espressione di SIRT1 e SIRT3 era ridotta nei reni anziani.58-60 La perdita di SIRT1 accelerava la glomerulosclerosi e l'albuminuria nei topi anziani,61 mentre la sovraregolazione era associata alla longevità.58- 62 SIRT1 ha attenuato la fibrosi renale nei topi con ostruzione ureterale63 e nefrectomia 5/664, 65 mentre SIRT3 ha mitigato la fibrosi associata all'ipertensione.66 Nell'AKI, le sirtuine sono sottoregolate da meccanismi sconosciuti. Il knockout di SIRT3 ha portato a lesioni più gravi in un modello murino di sepsi.67 Le attivazioni sperimentali di SIRT1 hanno protetto contro il danno da ischemia-riperfusione (IRI);68 la sovraespressione di SIRT3 ha protetto contro l'AKI associato alla sepsi;69 e sia la sovraespressione di SIRT1 che l'attivazione farmacologica di SIRT3 hanno protetto contro il danno indotto da cisplatino.70,71 Nei glomeruli umani, il diabete ha ridotto SIRT1, che ha peggiorato l'albuminuria e la progressione della malattia nei topi.72
Al di fuori di SIRT1 e SIRT3, altre sirtuine svolgono un ruolo nella malattia renale, anche se forse non in concerto diretto con PGC1. SIRT6 era sovraregolato in un modello di fibrosi murina e l'inibizione o il knockout genetico portavano a una fibrosi più grave73 e a una malattia renale correlata all'età più grave.74 Nei modelli cellulari, SIRT6 interagiva con -catenina per deacetilare gli istoni e prevenire l'espressione genica fibrogenica.73 SIRT7 e SIRT5 potrebbe non essere nefroprotettivo come altre sirtuine. Ad esempio, il knockout di SIRT7, un'altra istone deacetilasi, ha portato a una ridotta espressione di TNF e ha protetto contro l'AKI indotto da cisplatino.75 Il knockout di SIRT5, una lisina deacetilasi, ha mitigato il danno renale dopo IRI o trattamento con cisplatino compromettendo l'equilibrio tra mitocondriale e perossisomiale -ossidazione.76 Nei modelli cellulari, SIRT5 è apparso più protettivo poiché la sovraespressione ha alleviato il danno da cisplatino.77 Come con AMPK, l'ampio ruolo delle sirtuine nella ricerca di terapie renali è un'area di studio attiva.
PGC1 e malattie renali
Nel rene, PGC1 è altamente espresso nella corteccia renale e nella giunzione corticomidollare, regioni in cui la respirazione cellulare è più alta.78 PGC1 è stato ampiamente studiato come parte di uno sforzo più ampio per comprendere il ruolo della salute mitocondriale nelle malattie renali acquisite. I mitocondri di aspetto anormale sono stati associati a danno renale umano sin dai primi studi di microscopia elettronica degli anni '70.79 Studi più recenti hanno dimostrato che le cellule del tubulo renale che sopportano l'AKI sviluppano una disfunzione mitocondriale con un consumo di ossigeno meno efficiente,80 accumulo di acidi grassi,81 biosintesi alterate di NAD più ,82 diminuzione della biogenesi mitocondriale e uno spostamento delle dinamiche mitocondriali lontano dallo stato fuso. Ciascuno di questi cambiamenti diminuisce il pool sano di mitocondri necessari per la normale salute e funzione renale.83 Un numero crescente di letteratura ha dimostrato che PGC1 può svolgere un ruolo significativo nel mitigare non solo l'AKI ma anche la malattia renale glomerulare e la fibrosi renale.
PGC1 e danno renale acuto
All'interno del rene, le cellule tubulari renali sono più abbondanti nei mitocondri, le più ossidative e le più colpite dall'AKI. Tuttavia, la disfunzione mitocondriale associata all'AKI non è semplicemente un corollario della diminuzione del flusso sanguigno renale e dell'apporto di ossigeno; infatti i livelli di ossigeno nei tessuti non sembrano cambiare anche in un contesto di ridotto apporto di ossigeno.78 Il pool mitocondriale si "ammala" in risposta a stress ischemico, infiammatorio o tossico. L'identificazione dei meccanismi attraverso i quali i mitocondri sono colpiti dall'AKI può portare a strategie che ottimizzino la salute del pool mitocondriale renale per prevenire e combattere l'AKI.
Quasi ogni aspetto della funzione mitocondriale è compromesso nell'AKI indipendentemente dall'eziologia (Figura 3). Il rigonfiamento mitocondriale è una caratteristica precoce dell'ischemia renale umana, anche quando l'AKI non ne consegue;84 è un reperto comune in tutti i modelli sperimentali di AKI ed è considerato una prova strutturale di depolarizzazione e disfunzione mitocondriale.85, 86 Tossico, infiammatorio e le forme ischemiche di AKI provocano un accumulo corticale di trigliceridi, che possono diventare perossidati e aggravare ulteriormente il danno renale.87,88 Anche le dinamiche mitocondriali sono alterate dall'AKI, con conseguente riduzione della fusione, aumento della frammentazione, aumento del rilascio di citocromo C e ROS, e aumento dell'apoptosi.45,71,89 È stato dimostrato che gli interventi che allontanano le dinamiche mitocondriali dalla frammentazione, in generale mediante l'attivazione di SIRT1 o specificamente mediante la soppressione del mediatore di fissione DRP1, riducono la gravità dell'AKI.71,90 Anche la respirazione cellulare è notevolmente compromessa nell'AKI con ridotto consumo di ossigeno, ridotta espressione di componenti ETC inclusa l'ATP sintasi, depolarizzazione della membrana mitocondriale, diminuzione dei livelli di NAD plus mitocondriale e diminuzione della produzione di ATP.10, 78, 91, 92
L'evidenza dei modelli IRI e di sepsi ha mostrato che la compromissione della salute mitocondriale ha portato la produzione di energia a passare dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi nelle cellule epiteliali tubulari peggiorando il danno, sebbene i meccanismi di attivazione di tale spostamento non siano stati chiariti. la respirazione ossidativa alla fine si è ripresa, mentre quelli che non sono riusciti a ripristinare la fosforilazione ossidativa si sono atrofizzati e hanno contribuito allo sviluppo della fibrosi. la glicolisi tramite knockout specifico tubulare renale di PKM2 ha portato alla resistenza contro l'IRI.95 È stato dimostrato che altri interventi che proteggono il potenziale della membrana mitocondriale, preservano l'ATP sintasi e la produzione di ATP o integrano i livelli di NAD plus mitigano il danno renale. 10, 96, 97
È ampiamente riportato che PGC1, insieme ai suoi geni bersaglio a valle, è sottoregolato nell'AKI. direttamente proporzionale alla gravità del danno renale. Inoltre, i livelli di trascrizione di PGC1 e dei suoi bersagli sono rimbalzati con la risoluzione della lesione.78 I topi knockout per PGC1 erano più suscettibili all'AKI da sepsi, acido folico e cisplatino,11, 78, 99 mentre i topi con sovraespressione di PGC1 specifica del tubulo renale erano più resilienti contro l'IRI e AKI indotta da cisplatino.10,11 La modulazione dei regolatori a monte di PGC1 ha mostrato effetti simili: AICAR e resveratrolo, rispettivamente, piccole molecole attivatrici di AMPK e sirtuine, hanno ridotto la gravità dell'AKI con cisplatino e il danno ischemico renale44, 101-103 È interessante notare che la sovraespressione di PGC1 può diventare dannoso nell'AKI quando i suoi mediatori a valle sono inibiti, potenzialmente attraverso i radicali liberi ossidativi e altri effetti tossici di una popolazione aumentata di mitocondri danneggiati. Ad esempio, l'inibizione dei lisosomi con la clorochina e quindi l'inibizione dell'effetto positivo di PGC1 sull'induzione della mitofagia non solo ha eliminato l'effetto protettivo di PGC1, ma ha reso tossica la sovraespressione di PGC1 con peggioramento della nefrotossicità indotta da cisplatino e aumento dello stress ossidativo.11
C'è ancora molto da imparare sui meccanismi che collegano la soppressione di AKI e PGC1. È ben noto che le sirtuine possono essere sottoregolate nell'AKI;67 e anche che la biosintesi di NAD plus, un cofattore necessario per la funzione delle sirtuine, è ridotta nell'AKI.10,82 Esistono anche prove che le vie infiammatorie sono collegate a TLR4, IL{{ 5}}, NKκ e ERK1/2, che inibiscono tutti PGC1, sono sovraregolati nell'AKI; il blocco di queste vie infiammatorie geneticamente o con il targeting farmacologico può proteggere i livelli di PGC1 e alleviare il danno renale nei modelli animali.16, 98, 104 Chiarire ulteriormente la complessa interazione dei regolatori e degli effettori di PGC1 sarà fondamentale per lo sviluppo di terapie AKI mirate.
PGC1 e malattia glomerulare
Sebbene l'imaging di ibridazione in situ non mostri una forte localizzazione di PGC1 nel glomerulo,78 studi multipli hanno delineato un ruolo importante per questo coattivatore trascrizionale nel mantenimento della salute glomerulare. Tale ruolo è stato studiato meglio attraverso la lente di DKD.105 (Figura 4) Il campionamento metabolomico dei reni umani ha mostrato un pannello di metaboliti differenzialmente abbondanti che implicavano la soppressione dell'attività mitocondriale nei reni diabetici. Allo stesso modo, la corteccia renale dei pazienti con DKD ha mostrato una ridotta espressione di PGC1.106 Ciò è almeno in parte dovuto alla sottoregolazione dei regolatori chiave di PGC1 incluse le sirtuine72, 107 e FoxO1.108 Infatti, ci sono prove che la capacità del podocita di regolare la biogenesi mitocondriale è compromessa nel diabete. Il sequenziamento dell'RNA dei glomeruli ha rivelato che un lungo RNA non codificante (lncRNA) chiamato gene 1 con sovraregolazione della taurina (Tug1) è diminuito nei glomeruli diabetici. È stato quindi dimostrato che Tug1 si lega a monte del locus PPARGC1A per migliorare l'espressione di PGC1. Inoltre, Tug1 ha interagito con PGC1 per aumentare ulteriormente l'espressione di PGC1. La sovraespressione specifica dei podociti di Tug1 nei topi diabetici ha portato a un aumento dell'espressione di PGC1, a un miglioramento dell'istologia associata all'iperglicemia e a una diminuzione dell'albuminuria.109 Un ulteriore studio ha dimostrato che le aberrazioni diabetiche nella via glicolitica hanno influenzato PGC1 in modi clinicamente significativi. L'analisi proteomica dei glomeruli sezionati da esseri umani diabetici con e senza malattia renale ha mostrato che i pazienti diabetici senza malattia renale avevano una maggiore attività delle vie metaboliche. In particolare, PKM2, l'enzima finale della via glicolitica, è stato sovraregolato. È stato dimostrato che l'iperglicemia riduce la PKM2 mentre i topi knock-out PKM2 specifici dei podociti hanno sviluppato una nefropatia peggiore. Curiosamente, un attivatore PKM2 a piccola molecola ha portato ad un aumento dell'espressione di PGC1 e all'inversione delle anomalie metaboliche indotte dall'iperglicemia e della disfunzione mitocondriale.19
La sottoregolazione di PGC1 nell'iperglicemia ha portato a una dinamica mitocondriale alterata con aumento della frammentazione mitocondriale e compromissione della respirazione cellulare.110 L'aumento di PGC1 attraverso la sovraespressione o la stimolazione farmacologica di SIRT1 ha ridotto l'albuminuria nei topi diabetici e ha protetto i podociti dalla riduzione mediata dal glucosio dell'attività del complesso respiratorio, alterazioni nella potenziale di membrana mitocondriale e autofagia compromessa. 72, 107, 111, 112 Sovraespressione di bersagli PGC1 utilizzando l'agonista PPAR, rosiglitazone, reni di topo diabetico protetti e podociti in coltura contro il danno ossidativo e la glomerulosclerosi. Analogamente, la stimolazione con metformina o AICAR (entrambi attivano l'AMPK) o resveratrolo ha ridotto l'espressione renale del TGF 1 pro-fibrotico e dell'actina del muscolo liscio alfa (SMA). e podociti in coltura che l'espressione di PGC1 ha promosso l'espressione dei geni chiave dei podociti, nefrina e podocalixina, che mantengono l'integrità della barriera di filtrazione.107,113 In un modello murino di diabete di tipo 2, l'iperglicemia ha anche portato all'accumulo di lipidi nei reni diabetici114 con conseguente lipotossicità e lo stress ossidativo che è stato a lungo associato alla progressione della DKD.115 Topi diabetici trattati con fenofibrato, un agonista PPAR, hanno mostrato un aumento dell'espressione genica bersaglio di AMPK, PGC1 e PGC1; questi cambiamenti sono stati associati a ridotta albuminuria, accumulo renale di acidi grassi, espansione mesangiale e infiltrato infiammatorio.114 Al di fuori della DKD, il ruolo potenzialmente protettivo di PGC1 nella sindrome nefrosica è una nuova entusiasmante opportunità che sta solo iniziando a essere studiata. Nei ratti, il trattamento con pioglitazone in un modello FSGS ha protetto contro la glomerulosclerosi.116 E, come riportato negli studi sull'iperglicemia, l'attivazione della via PGC1 ha ridotto la proteinuria con una maggiore espressione di nefrina e sinaptopodina in un modello murino di sindrome nefrosica acuta.117 I dati più promettenti riguardanti PGC1 i geni bersaglio che migliorano la nefrosi provengono da studi sugli agonisti PPAR in pazienti con sindrome nefrosica. In uno studio di fase I con rosiglitazone, cinque pazienti su undici con glomerulosclerosi focale segmentale primaria (FSGS) hanno ritardato il deterioramento della funzione renale durante un periodo di follow-up di 16- mesi rispetto alle tendenze pre-trattamento.118 Più recentemente, stanno emergendo serie di casi di bambini con sindrome nefrosica resistente agli steroidi la cui malattia ha risposto alla terapia con pioglitazone.119 Tenendo presenti i dati sulla DKD e sulla sindrome nefrosica, è stato generato un modello murino di sovraespressione di PGC1 specifica dei podociti. Sorprendentemente, la sovraespressione di PGC1 ha portato ad albuminuria, azotemia e istologia coerenti con il collasso di FSGS che era sensibile alla dose genica. La sovraespressione di PGC1 ha anche cambiato la preferenza energetica del podocita dall'ossidazione del glucosio all'ossidazione degli acidi grassi.120 Non è chiaro perché la stimolazione indiretta di PGC1 attraverso l'attivazione di regolatori a monte o l'agonismo del bersaglio a valle di PGC1, PPAR, protegga la salute dei podociti mentre la sovraespressione transgenica diretta è dannosa . C'è ancora molto da imparare, ma ci sono segnali di speranza che almeno alcuni obiettivi nel percorso PGC1 siano promettenti per terapie mirate glomerulari.
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