Mirare al poro di transizione della permeabilità mitocondriale per prevenire il danno cellulare associato all'età e la neurodegenerazione Parte 2

Il rilascio di ROS indotto dai ROS viene osservato durante l'invecchiamento e dopo un infortunio. L’infiammazione, un processo tipicamente associato alla lesione, induce l’acidificazione extracellulare [57]. Questa acidificazione può a sua volta portare ad un aumento della produzione di ROS all'interno della cellula [58].

L’infiammazione è una risposta naturale nel corpo umano, ma se si manifesta in modo eccessivo può diventare un pericolo per la salute. Studi recenti hanno dimostrato che l’infiammazione non influisce solo sulla salute del corpo, ma può anche danneggiare il cervello, influenzando negativamente la memoria e la capacità di pensare. Tuttavia, qui ci concentreremo sul lato positivo e discuteremo dell’infiammazione e dei modi per proteggere la memoria.

Innanzitutto, alcuni studi hanno dimostrato che alcuni stili di vita sani possono ridurre l’entità dell’infiammazione cronica. Ad esempio, mangiare cibi ricchi di antiossidanti ed elementi antinfiammatori, come pesce, noci, frutta e verdura, può ridurre l’infiammazione e aiutare a mantenere la salute del sistema nervoso. È anche utile evitare eccessi di grassi e zuccheri nella dieta, poiché questi alimenti possono aggravare la risposta infiammatoria.

In secondo luogo, per coloro che sono già affetti da determinate malattie, i farmaci che riducono l’infiammazione possono rappresentare un utile trattamento ausiliario. Ad esempio, è stato dimostrato che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) riducono il dolore e l'infiammazione e possono ridurre la neurodegenerazione associata al morbo di Alzheimer. Tuttavia, va notato che questi farmaci devono essere utilizzati sotto la guida di un medico.

Infine, anche l’attività fisica regolare è un modo importante per mantenere la salute del cervello. L’esercizio fisico può ridurre l’infiammazione nel corpo, promuovere la salute del sistema nervoso e migliorare la memoria e le capacità cognitive. Che tu stia praticando i tuoi sport preferiti, camminando, correndo, andando in bicicletta, ecc., è utile proteggere la memoria e la salute del cervello.

In generale, esiste una certa correlazione tra infiammazione e memoria, ma possiamo ridurre le risposte infiammatorie attraverso abitudini di vita sane, proteggere la salute del cervello e migliorare la memoria e la capacità di pensiero. Questo è anche un atteggiamento positivo e sano nei confronti della vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antietà, che possono aiutare a ridurre l'ossidazione e l'infiammazione nel cervello, proteggendo così la salute del sistema nervoso. sistema. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione della rete neurale. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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L’aumento della produzione di ROS nella cellula stimola il rilascio di mROS dalla matrice dei mitocondri [9], in particolare utilizzando l’mPTP [59]. Pertanto, l’infiammazione può alterare efficacemente la funzione del poro aumentando il PT.

Questi effetti non sono, tuttavia, limitati all'infiammazione. È noto anche che l'ischemia diminuisce il pH extracellulare [60], avviando a sua volta lo stesso percorso di stimolazione dei ROS descritto sopra in cui il rilascio di mROS stimola ulteriormente la produzione di ROS portando a un meccanismo di feedback positivo in cui la normale funzione dei pori viene interrotta [8].

Il pH intracellulare, come il pH extracellulare, gioca un ruolo nell’interazione tra infiammazione, ischemia e attivazione dell’mPTP. Kerr et al. [61] hanno utilizzato l'intrappolamento mitocondriale con 2-desossi-d-[3H]glucosio (2-DG) per dimostrare che il recupero dei cuori di ratto perfusi con Langendorff dall'ischemia è accompagnato da un'inversione del PT mitocondriale [61] .

Questa connessione dipende dal piruvato, che si ritiene inibisca il PTP diminuendo il pH intracellulare. Gli effetti benefici dell’inibizione dell’mPTP includevano il recupero della pressione ventricolare sinistra [61].

Considerando i risultati del loro studio, è chiaro che la funzione mPTP è alterata nel danno ischemico, in particolare utilizzando una maggiore permeabilità. Tuttavia, è questa stessa alterazione dell’aumento della permeabilità che stimola ulteriormente le lesioni, come evidenziato dagli effetti benefici osservati sull’inibizione del mPTP.

Gli effetti protettivi dell'inibizione dell'mPTP sono ulteriormente evidenziati dall'inibizione dello scambiatore Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). L'inibizione dell'NHE-1 nei cuori sottoposti a ischemia/riperfusione utilizzando lo stesso metodo di intrappolamento mitocondriale 2-DG descritto sopra è associata all'attenuazione dell'apertura dell'mPTP [62]. Gli effetti benefici dell'attenuazione mPTPa includono anche il recupero della pressione ventricolare sinistra[62].

Un'analisi attenta di questi studi mostra che un aumento del PT si osserva in caso di lesione, l'inibizione dell'mPTP può portare a una diminuzione del PT e una diminuzione del PT può migliorare la funzione cardiaca.

Figura 2: Tutti i seguenti fattori contribuiscono alla produzione di ROS: invecchiamento fisiologico, lesioni, ischemia, PD e AD. Lesioni, ischemia, PD e AD lo fanno utilizzando l'induzione dell'infiammazione. L'acidificazione extracellulare è un effetto patologico dell'infiammazione.

Una diminuzione del pH extracellulare porta ad un aumento della produzione di ROS all'interno della cellula che a sua volta innesca la DDR. L'invecchiamento provoca danni ossidativi al mtDNA o ai complessi di trasporto degli elettroni.

Ciò provoca una produzione difettosa di mROS. Dopo il rilascio di ROS indotto dai ROS, i ROS possono danneggiare il DNA nucleare, inducendo nuovamente la DDR. La DDR dà luogo a percorsi proapoptotici che inducono l'apertura di mPTP e un ulteriore rilascio di mROS.

Viene avviato un meccanismo di feedback positivo in cui le aperture mPTP consentono il rilascio di mROS che attiva la DDR. Simultaneamente al meccanismo proapoptotico ci sono le vie protettive dipendenti dal NAD+-.

SIRT3 in particolare agisce come un inibitore del rilascio di mROS. È importante notare che questi meccanismi sono opposti e, in seguito all'esaurimento del NAD+, le vie proapoptotiche determinano il rilascio di mROS poiché le vie protettive non sono in grado di svolgere la loro funzione.

La produzione di ROS all'interno della cella porta all'apertura di mPTP e al successivo rilascio di macOS. Si ritiene che il canale anionico della membrana esterna, VDAC, svolga un ruolo nel consentire il rilascio di ROS dallo spazio intramembranoso dei mitocondri [63].

Il ROS rilasciato dal VDAC include superossido e H2O2, poiché sono entrambi abbastanza piccoli (meno di 1500 kDa) da passare attraverso il canale [64]. Una volta rilasciati nel citosol, i ROS danneggiano il DNA nucleare [11] e innescano la risposta al danno del DNA (DDR). DDR induce sia la segnalazione proapoptotica nei percorsi postmitotici [12] che i percorsi protettivi [11] (Figura 2).

I segnali proapoptotici includono p53, che prende di mira la matrice mitocondriale, e p66Shc, che prende di mira lo spazio intermembrana. p66Shc induce l'apoptosi specificamente utilizzando la generazione di H2O2.

L'H2O2 reagisce con il citocromo ce induce l'ossidazione dell'mPTP portando al rigonfiamento mitocondriale e, infine, all'attivazione dell'mPTP [54–56]. Pertanto, l’aumento della produzione di ROS visto come un sottoprodotto dell’invecchiamento avvia l’apertura di mPTP, ma l’apertura di mPTP porta a un’ulteriore produzione di ROS (H2O2) tramite segnali proapoptotici.

Questo meccanismo di feedback positivo è un mezzo attraverso il quale la continua apertura del PTP porta alla distruzione del potenziale di membrana, al rigonfiamento e alla rottura della membrana mitocondriale esterna.

L'mPTP esacerba gli effetti dell'invecchiamento poiché la rottura della membrana mitocondriale esterna porta al rilascio di ROS, Ca2+ e altri metaboliti che possono, a loro volta, indurre danni ossidativi alle proteine, ai trasportatori e al DNA nucleare, interrompendo infine l'omeostasi cellulare. 9, 50].

La frequenza di apertura dell'mPTP è ulteriormente aumentata dal sovraccarico di Ca2+ nella matrice [49, 50, 65] La concentrazione di Ca2+ all'interno dei mitocondri è determinata dai livelli di Ca2+ citosolico e mediata dal Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

È noto che l'invecchiamento interrompe l'omeostasi del Ca2+ [68, 69] e interferisce con l'interazione tra ER e mitocondri[70]. Si ritiene che l'interruzione dell'omeostasi del Ca2+ sia un sottoprodotto del danno ossidativo ai trasportatori del Ca2+ che aumenta la perdita di Ca2+ nel citosol e successivamente aumenta il sovraccarico di Ca2+ del mitocondri [71, 72](Figura 3).

Poiché il danno ossidativo ai trasportatori del Ca2+ è un sottoprodotto dell'aumento dei livelli di ROS, la continua apertura dell'mPTP porterebbe a ulteriori danni iniziati inizialmente dall'invecchiamento cellulare. Oltre ai trasportatori Ca2+ danneggiati, il trasferimento diretto di calcio dal RE ai mitocondri aumenta il sovraccarico di Ca2+ all'interno della matrice [73].

Per contrastare il sovraccarico di calcio derivante dalle aperture mPTP, MICU1, una subunità di MCU, limita l'accumulo di calcio nella matrice poiché mantiene una soglia per l'assorbimento di calcio[66, 74].

Nelle cellule invecchiate, tuttavia, il calcio libero citosolico spesso supera la soglia MICU1 per l’assorbimento del calcio, mentre la soglia del calcio che controlla l’attivazione del mPTP è inferiore alla soglia normale [75].

Ciò indicherebbe che nelle cellule invecchiate si osservano più aperture mPTP indotte da Ca2+-.

Poiché il rilascio di ROS può portare a un danno ossidativo dei trasportatori di Ca2+ e di conseguenza a un sovraccarico di Ca2+, l'aumento della sensibilità al mPTP con l'età può essere visto come un sottoprodotto sia del sovraccarico di Ca2+ che del rilascio di ROS. Inoltre, l'apertura del mPTP può essere vista come un fattore chiave dei processi (danno ossidativo ai trasportatori di Ca2+, ecc.) iniziati per primi dall'invecchiamento.

Figura 3: I componenti dell'mPTP sono oggetto di grande controversia. Tuttavia, nonostante ciò, CyPD e il controverso F1F0 (F)-ATP sintetasi vengono mostrati come costituenti dei pori.

Si ritiene che il VDAC, sebbene non sia considerato parte dell'mPTP, sia il modo in cui mROS, Ca2+, ecc. vengono trasportati dallo spazio intermembrana al citosol. Il rilascio di mROS attraverso l'mPTP porta al danno del trasportatore del DNA e del Ca2+.

Il danno al DNA induce la risposta DDR o danno al DNA. La DDR successivamente induce sia segnali proapoptotici che percorsi protettivi. I segnali proapoptotici reclutano p53 e p66Shc che agiscono sull'mPTP (p53 interagisce specificamente con CypD e p66Shc prende di mira lo spazio intermembrana generando ROS) per indurre ulteriormente aperture di mPTP.

Il danno ossidativo ai trasportatori del Ca2+ può portare a un sovraccarico di calcio e al conseguente aumento delle aperture del mPTP. L'MCU in particolare può essere influenzato dal danno ossidativo, che porta a un'interruzione dei livelli di Ca2+ mitocondriale.

Percorsi protettivi come PARP1 aiutano nella riparazione del DNA e SIRT3 inibisce la produzione di mROS. Man mano che si verifica un ulteriore danno ossidativo al DNA, entrambi i percorsi protettivi continuano a utilizzare NAD+.

Può derivarne una deplezione di NAD+, che porta ad un’inattivazione dei percorsi protettivi. A loro volta, i segnali proapoptotici rimangono incontrastati e le aperture mPTP diventano più frequenti.

1.3. I percorsi protettivi che coinvolgono PARP1 e SIRT3 possono inibire l'apertura mPTP.

Sebbene l’invecchiamento possa aumentare la produzione di ROS, i ROS non sempre provocano effetti dannosi. Questo perché esistono percorsi protettivi per contrastare il danno ossidativo causato dai ROS.

Pertanto, a causa della duplice natura del ROS, che può avere effetti sia protettivi che dannosi, è necessario affrontare l'interazione tra entrambi per esaminare gli effetti complessivi dell'apertura dell'mPTP.

Prima di poter discutere l’interazione relativa all’invecchiamento, è necessario esaminare i percorsi protettivi stimolati dai mROS che esistono per mantenere l’omeostasi cellulare.

Uno dei percorsi più importanti inizia con la proteina intranucleare PARP1. Quando il DNA è danneggiato dallo stress ossidativo, PARP1 ripara il DNA in un modo che dipende dal NAD+ [76].

Lavorando insieme a PARP1 ci sono le sirtuine, che sono classificate in modo simile come deacetilasi NAD-dipendenti [77]. Si ritiene che SIRT3 svolga un ruolo particolarmente importante nell'inibizione della produzione di ROS e dell'attivazione di mPTP nelle cellule staminali [78].

Attraverso la riprogrammazione metabolica, si suggerisce che SIRT3 aumenti efficacemente il trasporto efficiente degli elettroni lontano dal catabolismo dei carboidrati, con conseguente riduzione della produzione di ROS [79, 80]. Pertanto, poiché la produzione di ROS è diminuita e l'attivazione di mPTP è inibita, i percorsi protettivi di cui sopra antagonizzano l'mPTP impedendogli di esacerbare i processi avviati dall'invecchiamento.

Tenendo presente questo, è chiaro che qualsiasi downregulation dei percorsi protettivi sopra descritti attraverso l'esaurimento di NAD+ porterebbe al dominio delle aperture mPTP e al successivo feedback positivo riguardo al rilascio e alla produzione di mROS.

Con il procedere dell'invecchiamento, l'esaurimento di NAD+, le aperture di mPTP e la produzione e il rilascio di mROS portano a danni al DNA. I percorsi protettivi sopra indicati, così come l'attivazione del fattore nucleare eritroide 2-fattore 2 correlato (Nrf2), vengono avviati per contrastare l'ossidazione danno; tuttavia, la continua attivazione di questi percorsi porta ad un esaurimento di NAD+.

Poiché sia ​​le vie protettive di PARP1 che quelle delle sirtuine dipendono dal NAD+, non sono più in grado di svolgere la loro funzione di inibitore dell'apertura di mPTP e del successivo rilascio e produzione di mROS [81, 82].

In definitiva, con il progredire dell’invecchiamento, il danno ossidativo al DNA nucleare provoca l’attivazione di percorsi protettivi che a loro volta portano all’esaurimento del NAD+. Senza NAD+, le vie protettive che coinvolgono PARP1 e SIRT3 non sono in grado di svolgere la loro funzione di inibitore dell'apertura dell'mPTP.

Di conseguenza, l’mPTP può effettivamente esacerbare i processi avviati dall’invecchiamento.

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