Testosterone, vascolarizzazione uretrale e malattia da stenosi uretrale: una revisione

Astratto

La stenosi uretrale è una delle più antiche patologie urologiche descritte e l'uretroplastica è associata ad alti tassi di successo. Si pensa che molte stenosi uretrali derivino da lesioni iatrogene o radioterapia che possono creare insulti ischemici all'uretra. Nei paesi sviluppati, la maggior parte delle stenosi uretrali sono idiopatiche; pertanto, molto è ancora sconosciuto sull'eziologia e sulla patogenesi di questa malattia. È noto che il testosterone media la vasculogenesi attraverso le vie del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e del fattore inducibile dall'ipossia-1 (HIF-1) in vari organi.

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Recentemente, il testosterone ha dimostrato di mediare la vasculogenesi uretrale. Nel contesto della carenza di testosterone, l'integrazione di androgeni può migliorare la vascolarizzazione uretrale. Inoltre, sembra esserci un'alta incidenza di carenza di testosterone negli uomini con stenosi uretrale. Nonostante molti progressi nella nostra comprensione dell'associazione del testosterone con l'uretra negli ultimi anni, rimane molto da imparare sul meccanismo del testosterone sull'eziologia della stenosi uretrale e se la carenza di testosterone e l'integrazione influiscano sui risultati della ricostruzione uretrale.

1. Introduzione

La malattia da stenosi uretrale è stata descritta già nel VI secolo a.C. nell'antica India e all'epoca veniva trattata con dilatazione da un catetere a lamella [1]. Sebbene sia una delle patologie più antiche descritte in urologia e medicina, l'eziologia rimane poco conosciuta in un numero significativo di pazienti. Le eziologie più comuni per le stenosi uretrali anteriori sono la malattia iatrogena, infettiva, traumatica e da lichen sclerosi (LS) (precedentemente nota come balanite xerotica obliterante). Nei paesi sviluppati, un'eziologia idiopatica o sconosciuta rappresenta il 34% -41% delle stenosi uretrali anteriori [2-5].

Alcune stenosi idiopatiche possono essere il risultato di un trauma perineale non riconosciuto; tuttavia, molto rimane poco compreso sull'eziologia di molte stenosi. Le stenosi iatrogene sono in genere il risultato di strumentazione/cateterismo transuretrale, chirurgia dell'ipospadia o trattamento del cancro alla prostata. Questi insulti tipicamente provocano una lesione ischemica all'uretra che porta alla formazione di stenosi. L'angiogenesi media la guarigione della ferita a seguito di un insulto ischemico. Diversi modelli hanno dimostrato il ruolo degli androgeni nella regolazione dell'angiogenesi indotta da ischemia [6,7]. È stato dimostrato che gli androgeni modulano l'angiogenesi attraverso le vie del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e del fattore inducibile dall'ipossia-1 (HIF-1) [7].

Nei modelli animali, il deficit di testosterone (TD) compromette l'espressione delle citochine e l'homing delle cellule staminali che inducono la neovascolarizzazione all'interno del tessuto cardiaco a seguito di danno ischemico da infarto del miocardio [8]. Inoltre, è stato suggerito che la sostituzione del testosterone potrebbe ripristinare la neovascolarizzazione nei topi TD [8]. Gli ormoni sessuali sono stati a lungo considerati nella patogenesi e nel trattamento dei disturbi uretrali, vale a dire l'ipospadia. È stato dimostrato che l'esposizione agli estrogeni provoca l'arresto dello sviluppo uretrale.

In alternativa, l'esposizione al testosterone nei topi maschi in utero ha prodotto un tessuto di spongiosi peri-uretrale più robusto [9]. La stimolazione degli androgeni prima della chirurgia dell'ipospadia è stata utilizzata per la prima volta nel 1971 [10]. Il testosterone preoperatorio ha diversi vantaggi teorici tra cui l'aumento delle dimensioni del pene e delle ghiandole, nonché un aumento della vascolarizzazione prepuziale [11-15]. Teoricamente, una migliore qualità e vascolarizzazione dei tessuti si tradurrebbe in una migliore guarigione delle ferite e in migliori risultati.

I risultati della stimolazione ormonale sugli esiti dell'ipospadia sono contrastanti [16,17] e l'uso del testosterone preoperatorio rimane controverso. Man mano che la comprensione del ruolo del testosterone nello sviluppo uretrale e nell'angiogenesi è cresciuta, ha stimolato un interesse oltre l'ipospadia e verso altre patologie uretrali, inclusa la stenosi uretrale.

Gli obiettivi di questa revisione sono discutere i ruoli di (1) testosterone nella vascolarizzazione uretrale, (2) TD e malattia da stenosi uretrale, (3) integrazione di testosterone sulla vascolarizzazione uretrale e (4) direzioni future di testosterone e malattia da stenosi.

2. Testosterone ed erosione uretrale AUS

Negli ultimi anni c'è stato un crescente interesse per il testosterone e le patologie uretrali dell'adulto. La prima serie che ha stimolato questo interesse ha valutato il testosterone e l'erosione uretrale in seguito al posizionamento dello sfintere urinario artificiale (AUS) [18]. Gli autori avevano notato un aumento delle erosioni AUS negli uomini con TD. In questo articolo, Hofer et al. [18] hanno valutato i livelli sierici di testosterone in 53 pazienti consecutivi che si sono presentati per il follow-up dopo il posizionamento di AUS.

Hanno definito TD come<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Hanno identificato 161 uomini sottoposti a AUS e avevano un livello di testosterone sierico perioperatorio. Bassi livelli sierici di testosterone erano più comuni nei pazienti con erosione uretrale. Gli uomini con TD avevano maggiori probabilità di avere erosione uretrale (OR 2.519, p=0.021). Ancora una volta, nella loro analisi multivariata, il TD era l'unico fattore associato all'erosione uretrale [19].

La precedente radioterapia pelvica, la chirurgia AUS e la precedente ricostruzione uretrale sono noti fattori di rischio per l'erosione uretrale AUS [20-22] e tutti hanno un impatto sulla vascolarizzazione periuretrale. La radioterapia crea un'endarterite obliterante e una precedente dissezione uretrale pone l'uretra a rischio di devascolarizzazione parziale e atrofia [18]. La compromissione della vascolarizzazione uretrale sembra conferire il rischio di atrofia ed erosione della sottocuffia uretrale.

Poiché è noto che il testosterone media l'angiogenesi, questo lavoro ha stimolato ulteriori indagini sull'impatto del testosterone sulla vascolarizzazione uretrale [18].

3. Testosterone e vascolarizzazione uretrale

Seguendo i risultati di Hofer et al. [18] nel 2016, lo stesso gruppo ha esplorato la vascolarizzazione mediata dagli androgeni negli uomini con livelli normali e bassi di testosterone sierico. Hanno confrontato l'espressione del recettore degli androgeni (AR), il suo bersaglio a valle del recettore dell'angiopoietina-1 (TIE-2) e la vascolarizzazione complessiva o il conteggio dei vasi nel tessuto della stenosi uretrale degli uomini sottoposti a uretroplastica. La coorte era composta da 11 uomini che avevano un livello sierico di testosterone entro 2 anni dall'uretroplastica.

Hanno trovato un'espressione diminuita di AR (campo ad alta potenza [HPF] dell'1,11% rispetto a 1,62, p=0.016), TIE-2 (HPF dell'1,84% rispetto a 3,08, p=0.006) e conta complessiva dei vasi (44,47 vasi/HPF vs 98,33, p=0,004) negli uomini con testosterone sierico inferiore a 280 ng/dL. Hanno anche notato una correlazione non significativa tra la conta dei vasi e il testosterone sierico [23].

Questo studio consisteva in una coorte molto selezionata di pazienti. Durante il periodo di studio, circa 1200 pazienti sono stati sottoposti a uretroplastica presso questa istituzione, ma solo 11 hanno soddisfatto i criteri di inclusione di avere un livello di testosterone sierico perioperatorio che certamente introduce un certo grado di bias di selezione. Nonostante i limiti di questo articolo, gli autori suggeriscono un modello meccanicistico di testosterone sierico basso sulla ridotta vasculogenesi uretrale e del corpo spugnoso regolata attraverso i recettori AR e TIE-2 [23].

La vasculogenesi mediata da AR è complessa e ci sono probabilmente ulteriori fattori coinvolti in questo processo all'interno del tessuto uretrale e periuretrale come VEGF o HIF1; tuttavia, nessun documento fino ad oggi ha esplorato il ruolo di questo meccanismo. Levi et al. [24] hanno esplorato marcatori patologici nel tessuto stenosi uretrale di pazienti affetti da LS e non-LS.

L'obiettivo degli autori era valutare la fisiopatologia delle stenosi LS analizzando l'espressione proteica correlata a infiammazione, interruzione del ciclo cellulare, stress ossidativo, stato del recettore ormonale e infezione. Certo, l'obiettivo di questo articolo non era quello di esplorare gli effetti specifici degli androgeni sulle stenosi uretrali. Hanno esaminato il tessuto di 81 stenosi uretrali e hanno riscontrato una perdita di AR nel 43% di tutte le stenosi.

Non c'era differenza tra stenosi LS e non LS. È interessante notare che hanno anche scoperto che quasi i due terzi delle stenosi esprimevano alti livelli di VEGF [24]. Questa serie non ha valutato i livelli sierici di testosterone e pertanto non è possibile trarre conclusioni sull'impatto del testosterone sierico su AR e VEGF da questa serie. Tuttavia, i risultati sono interessanti e si aggiungono al lavoro di Hofer et al. [23] che dimostrano alterazioni nell'espressione dell'AR nella malattia da stenosi uretrale.

4. Carenza di testosterone e malattia da stenosi uretrale

Spencer et al. [25] hanno eseguito una revisione retrospettiva dei pazienti sottoposti a uretroplastica da parte di due chirurghi presso due istituti. La valutazione preoperatoria del testosterone faceva parte della pratica standard di entrambi i chirurghi. Hanno escluso i pazienti con una storia di radiazioni pelviche, prostatectomia o lesione uretrale da frattura pelvica.

Complessivamente 157/202 hanno soddisfatto i criteri di inclusione di cui 115 avevano testosterone preoperatorio. Questi autori hanno scoperto che il 56,5% degli uomini sottoposti a uretroplastica aveva TD come definito dal testosterone sierico<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >18 anni sono stati inclusi come gruppo di confronto.

Il gruppo NHANES ha 2575 uomini per l'analisi di cui il 28 per cento aveva testosterone sierico<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Nonostante gli ovvi limiti dell'utilizzo di un database nazionale come gruppo di confronto e il bias di selezione associato al disegno retrospettivo, questo studio suggerisce che gli uomini con malattia da stenosi uretrale hanno una maggiore incidenza di bassi livelli sierici di testosterone. Inoltre, questo lavoro si chiede se il TD abbia un ruolo nella patogenesi delle stenosi uretrali che portano a una malattia più grave poiché il TD era associato alla lunghezza della stenosi. Bonilla et al. [26] ha recentemente pubblicato un abstract di uno studio caso-controllo trasversale di uomini che si sono presentati a un'istituzione che valutava il TD negli uomini con malattia da stenosi uretrale. Hanno confrontato i livelli sierici di testosterone negli uomini che si presentavano per la valutazione della stenosi uretrale con gli uomini che si presentavano per disturbi non correlati alla minzione.

Avevano 120 uomini con stenosi uretrale e 41 controlli. Non ci sono state differenze demografiche o comorbilità tra i gruppi. I livelli sierici medi di testosterone erano significativamente più bassi (391 ng/dL vs 495 ng/dL, p<0,01) negli uomini con stenosi uretrale, sebbene la media fosse superiore a 300 ng/dL in entrambi i gruppi.

Gli uomini con malattia da stenosi uretrale avevano anche livelli più elevati di ormone follicolo-stimolante (10.7 mIU/mL vs 5.01 mIU/mL, p < 0.01) e ormone luteinizzante (6.2 mIU/ mL vs 4,2 mIU/mL, p < 0,01). Il testosterone sierico era<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Integrazione di testosterone e vascolarizzazione uretrale

Con l'aumentare delle prove a sostegno di un legame tra bassi livelli di testosterone sierico e vascolarizzazione uretrale, gli sforzi si sono spostati per determinare se la vascolarizzazione uretrale potesse essere migliorata con l'integrazione ormonale. Yura e colleghi [27] hanno prima valutato questo in un modello di ratto. Hanno diviso 24 ratti Sprague Dawley in quattro gruppi: controllo non castrato, castrati, castrati con integrazione di testosterone e castrati con integrazione di estrogeni. Hanno confrontato l'espressione AR, TIE-2 e CD31 tra i gruppi. CD31 è un marcatore sensibile per il tessuto vascolare. Il CD31 era diminuito nei ratti castrati rispetto ai controlli.

AR e TIE-2 non sono stati rilevati nel gruppo castrato. In seguito all'integrazione con testosterone, il conteggio complessivo dei vasi, l'espressione di AR e TIE-2 è aumentato in modo significativo. Il testosterone ha ripristinato l'espressione di CD31 e AR a livelli più alti rispetto al gruppo di controllo non castrato [27]. L'integrazione di estrogeni ha migliorato l'espressione di CD31 ma non di AR o TIE-2 [27]. Questi risultati dimostrano che l'integrazione di testosterone ripristina la vascolarizzazione periuretrale in un modello animale.

Lo stesso gruppo ha poi valutato l'impatto della supplementazione ormonale sul tessuto uretrale dopo l'uretroplastica in un modello di ratto [28]. Hanno assegnato 48 ratti agli stessi gruppi (controllo non castrato, castrato, castrato con integrazione di testosterone e castrato con integrazione di estrogeni). In ogni gruppo la metà dei ratti ha subito un'uretroplastica in stile Heineke Mikulicz. L'espressione di CD31 è stata utilizzata per valutare la vascolarizzazione dei tessuti ed è stata aumentata dopo l'intervento nel gruppo di controllo, nonché nei bracci con testosterone ed estrogeni rispetto al braccio castrato. L'espressione di AR è stata leggermente ridotta in coloro che hanno ricevuto un intervento chirurgico rispetto a nessun intervento chirurgico nel braccio con integrazione di testosterone (5,21% vs 4,24%, p=0.042).

L'espressione TIE{{0}} è stata aumentata in entrambi i controlli (0.43% vs 0.85% , p=0.0{{ 11}}1) e coorte di integrazione di testosterone (0,2{0 percento vs 0,70 percento, p < 0,001) dopo l'uretroplastica. Hanno quindi scoperto che il CD31 postoperatorio era correlato con l'espressione TIE-2 (r = 0.454, p <0,001) e AR (r=0}.561, p <0,001) che suggerisce una relazione meccanicistica [ 28]. L'affascinante lavoro di questo gruppo dimostra che non solo l'integrazione di testosterone migliora la vascolarizzazione uretrale, ma è anche vero in un ambiente perioperatorio.

Suggeriscono anche che l'angiogenesi postoperatoria sia un processo guidato dagli androgeni. I ratti sottoposti a intervento chirurgico non presentavano stenosi uretrale e non è chiaro in che modo la patologia uretrale possa influire su questi risultati. Il lavoro precedente ha dimostrato che il tessuto della stenosi uretrale ha una ridotta vascolarizzazione [23]; pertanto, è ragionevole ritenere che l'angiogenesi postoperatoria sarebbe ancora migliorata con l'integrazione di androgeni. Inoltre, il gruppo di confronto non era solo TD, ma castrato ed è possibile che questi risultati non possano essere estrapolati a soggetti con grado inferiore di TD.

6. Direzioni future

Negli ultimi 5-6 anni, si è appreso molto sull'impatto del testosterone sulla vascolarizzazione uretrale e sulla stenosi (Tabella 1, Rif [18,19,23-28]). Tuttavia, c'è ancora molto lavoro da fare poiché questa area emergente si traduce nella pratica clinica. In primo luogo, il ruolo del testosterone nell'eziologia della stenosi uretrale rimane poco chiaro.

Esiste una patogenesi diretta in cui un basso livello di testosterone sierico crea un ambiente ischemico che porta a stenosi uretrali negli uomini? In caso affermativo, quale parte delle stenosi uretrali idiopatiche è secondaria a TD? Il TD e la scarsa vascolarizzazione uretrale impediscono la guarigione della ferita a seguito di un insulto da trauma iatrogeno o straddle? Se questo è vero, allora l'integrazione di testosterone è protettiva contro la stenosi uretrale? In secondo luogo, è importante capire se il TD influisce sugli esiti chirurgici. È plausibile che la recidiva della stenosi uretrale dopo l'intervento chirurgico possa essere ridotta migliorando la vascolarizzazione uretrale e successivamente la guarigione della ferita.

Inoltre, gli effetti collaterali sessuali dopo l'uretroplastica hanno guadagnato un'attenzione significativa in letteratura e si pensa che siano il risultato di insulti vascolari durante l'intervento chirurgico. Il ruolo dell'uretroplastica anastomotica transecting vs non transecting è un argomento molto dibattuto in urologia ricostruttiva. Questo dibattito si concentra sui vantaggi di preservare l'afflusso di sangue anterogrado al corpo spugnoso.

Un recente studio controllato randomizzato che ha confrontato l'escissione e l'anastomosi primaria (EPA) e l'uretroplastica con innesto di mucosa buccale ha rilevato un tasso più elevato di riempimento ridotto del glande nel gruppo EPA [29]. Man mano che apprendiamo di più sull'impatto del testosterone sui risultati dell'uretroplastica, sarà interessante vedere se il testosterone non solo cambia i risultati, ma si avvicina anche alla ricostruzione uretrale.

7. Conclusioni

La vascolarizzazione all'interno dell'uretra e del corpo spugnoso è mediata dalle vie degli androgeni. Inoltre, sembra che un gran numero di uomini con malattia da stenosi uretrale abbia TD. L'integrazione con testosterone sembra migliorare la vascolarizzazione uretrale nei modelli animali. Man mano che quest'area di studio continua ad emergere, speriamo di saperne di più sulle eziologie della stenosi uretrale e sull'impatto del testosterone sui risultati chirurgici.

Riferimenti

[1] Attwater HL. La storia della stenosi uretrale. Giornale britannico di urologia. 1943; 15: 39-51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et al. Caratteristiche delle stenosi uretrali idiopatiche: un legame con il trauma perineale remoto? Urologia. 2017;110: 228–233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Aviles R, Garcia CR. Stenosi dell'uretra anteriore: eziologia e caratteristiche. Urologia. 2005;65: 1055–1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Eziologia della malattia da stenosi uretrale nel 21° secolo. Giornale di urologia. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC, et al. Stenosi uretrale maschile: linea guida dell'American Uro Logical Association. Giornale di urologia. 2017; 197: 182–190.

[6] Death AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, et al. Il diidrotestosterone promuove l'espressione della molecola di adesione delle cellule vascolari -1 nelle cellule endoteliali umane maschili attraverso una via dipendente dal fattore nucleare kappaB. Endocrinologia. 2004; 145: 1889–1897.

[7] Sieveking DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC, et al. Un ruolo sesso-specifico per gli androgeni nell'angiogenesi. Giornale di medicina sperimentale. 2010;207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sun J, Xie R, et al. La terapia sostitutiva con testosterone promuove l'angiogenesi dopo infarto miocardico acuto migliorando l'espressione delle citochine HIF-1a, SDF-1a e VEGF. Giornale europeo di farmacologia. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. L'effetto degli estrogeni e del testosterone sulla cucitura uretrale del tubercolo genitale del topo maschio in via di sviluppo. BJU internazionale. 2003;92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Flocks R. L'applicazione locale della crema di testosterone al fallo prepuberale. Giornale di urologia. 1971; 105: 905–906.

[11] Husmann DA. Ipospadia microcefalica: l'uso di gonadotropina corionica umana e testosterone prima della riparazione chirurgica. Il giornale di urologia. 1999; 162: 1440–1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. L'efficacia del gel transdermico diidrotestosterone prima della chirurgia dell'ipospadia primaria: uno studio prospettico, controllato, randomizzato. Il giornale di urologia. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. Confronto tra testosterone topico e parenterale nei bambini con ipospadia microcefalica. Internazionale di Chirurgia Pediatrica. 2009; 25: 57-59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. Studio strutturale del prepuzio nell'ipospadia: il trattamento topico con testosterone produce alterazioni nella vascolarizzazione del prepuzio? Il giornale di urologia. 2011;185: 2474–2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. Livelli del recettore degli androgeni e attività della 5 alfa-reduttasi nella pelle prepuziale e nel tessuto cordale di ragazzi con ipospadia isolata. Il giornale di urologia. 1988; 140: 1243–1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. Uretroplastica re-operatoria dopo riparazione fallita dell'ipospadia: in che modo l'intervento chirurgico precedente influisce sul rischio di ulteriori complicanze. Giornale di urologia pediatrica. 2017;13: 289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. Testosterone prima della riparazione dell'ipospadia: tassi di complicanze postoperatorie e risultati estetici a lungo termine, lunghezza del pene e altezza del corpo. Giornale di urologia pediatrica. 2018;14: 31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH, et al. Basso livello sierico di testosterone predispone all'erosione artificiale della cuffia dello sfintere urinario. Urologia. 2016;97: 245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, West ML, Dropkin BM, et al. La maggior parte degli uomini con erosione artificiale della cuffia dello sfintere urinario ha bassi livelli sierici di testosterone. Neurourologia e Urodinamica. 2021;40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. Risultati dello sfintere urinario artificiale nella "fragile uretra". Urologia. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. Risultati a seguito di revisioni e impianto secondario dello sfintere urinario artificiale. Giornale di urologia. 2005; 173: 1242-1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. Impianto di sfintere urinario artificiale nel paziente irradiato: sicurezza, efficacia e soddisfazione. BJU internazionale. 2002; 89: 364–368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM, et al. Diminuzione della vascolarizzazione periuretrale tramite un processo mediato dal recettore degli androgeni: studio pilota nel tessuto stenosi uretrale. Urologia. 2017; 105: 175–180.

[24] Levy A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T, et al. Approfondimenti sulla fisiopatologia della malattia da stenosi uretrale dovuta al lichen sclerosus: confronto tra marcatori patologici nelle stenosi indotte dal lichen sclerosus rispetto alla stenosi indotta dal lichen sclerosus. Il giornale di urologia. 2019;201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, et al. L'ipoandrogenismo è prevalente nei maschi con malattia da stenosi uretrale ed è associato a stenosi più lunghe. Urologia. 2018;114: 218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. Il testosterone sierico basso è significativamente più frequente nei pazienti con diagnosi di stenosi uretrale anteriore. Uno studio caso-controllo. Giornale di urologia. 2021;206: E23–E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Inversione dell'ipovascolarizzazione uretrale attraverso l'integrazione di testosterone ed estrogeni. Urologia. 2020; 146: 242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. La replezione di testosterone ed estrogeni in un ambiente ipogonadico migliora l'angiogenesi post-operatoria. Urologia. 2021;152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen GU, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B, et al. Transettare o non transettare: risultati dello studio scandinavo sull'uretroplastica, uno studio multicentrico randomizzato sull'uretroplastica bulbare che confronta l'escissione e l'anastomosi primaria rispetto all'innesto di mucosa buccale. Urologia europea. 2022. (in corso di stampa)