L'effetto della metformina sugli esiti microvascolari nei pazienti con diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi

Astratto

1. Obiettivi

Esaminare l'efficacia della metformina rispetto al placebo o ad altri farmaci ipoglicemizzanti sugli esiti microvascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM).

2. Metodi

MEDLINE, EMBASE, Web of Science e Scopus sono stati esaminati dall'inizio del database fino a marzo 2020. Sono stati inclusi studi clinici randomizzati su pazienti con diabete di tipo 2 trattati con metformina rispetto a un altro trattamento ipoglicemizzante attivo o placebo in cui è stato valutato un esito microvascolare. Il rischio di bias è stato valutato utilizzando lo strumento Cochrane Risk of Bias. Le complicanze microvascolari includevano esiti correlati ai reni, retinopatia e neuropatia periferica. È stata eseguita una meta-analisi a effetto casuale della varianza ponderata inversa per stimare l'effetto dei farmaci sulla malattia microvascolare.

3. Risultati

Sono stati inclusi diciannove RCT (n {{0}},181). La metformina ha aumentato la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di una differenza media (MD) di 1,08 (IC 95% da 0,84 a 1,33 ml/min/1,73 m2) dopo 24 settimane. Non è stato riscontrato alcun effetto sul rapporto albumina-creatinina urinaria, sulla creatinina sierica e sulla malattia renale allo stadio terminale; Gli esiti importanti per il paziente riguardanti la malattia renale, gli esiti retinici, la neuropatia periferica o la qualità della vita non sono stati valutati da nessuno degli studi inclusi e non è stato possibile analizzarli.

4. Conclusioni

Non ci sono prove dell'effetto benefico clinicamente significativo della terapia con metformina rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti o al placebo sulle complicanze microvascolari esaminate.

Parole chiave

diabete di tipo 2; Risultati importanti per il paziente; Microvascolare; Metformina; Revisione sistematica.

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introduzione

Storicamente, le linee guida di pratica clinica hanno raccomandato la metformina come terapia ipoglicemizzante di prima linea, rendendola il farmaco più frequentemente prescritto per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) [1-5]. L'evidenza di queste raccomandazioni emerge principalmente dagli studi Prospective Kidney Disease (UKPDS) 33 e 34 del Regno Unito [6,7] e da revisioni sistematiche [8], che hanno dimostrato l'efficacia della metformina nel ridurre i parametri di controllo del glucosio (es. emoglobina A1c e/o glicemia a digiuno) ed esiti macrovascolari importanti per il paziente, inclusa la mortalità per tutte le cause. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che le classi di farmaci inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2) e del recettore del peptide simile al glucagone-1 (GLP-1) hanno un significativo effetto microvascolare (in particolare, renale) ) e benefici macrovascolari [9,10,19,11-18], rendendoli agenti preferiti per la gestione del diabete nel contesto delle malattie renali e cardiovascolari.

Le complicanze microvascolari colpiscono il 12-18% [20,21] delle persone con diabete di tipo 2 e sono importanti cause di morbilità, ridotta qualità della vita e alto costo della vita tra questi pazienti [20,21]. Esistono scarse prove sull'effetto della metformina sulle complicanze microvascolari poiché sono disponibili pochi studi con risultati discrepanti e la maggior parte di questi considera la malattia microvascolare come endpoint secondario e non si basa su risultati importanti per il paziente [22-27]

Per colmare questa importante lacuna di conoscenza e stabilire l'impatto della terapia con metformina sugli esiti della malattia microvascolare tra gli adulti con diabete di tipo 2, abbiamo eseguito una revisione sistematica e una meta-analisi di studi che hanno esaminato endpoint microvascolari surrogati e importanti per il paziente.

Supplemento cistanche

Metodi

1. Progettazione dello studio

Questa revisione è stata condotta secondo i Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) [28]. Il protocollo di revisione è stato registrato presso Prospero (Centre for Reviews and Dissemination, University of York) come CRD42019120365.

2. Fonti di dati e ricerche

La strategia di ricerca è stata eseguita da un bibliotecario esperto (NA-V) con il contributo del ricercatore principale (RR-G). È stata condotta una ricerca completa in MEDLINE, EMBASE, Web of Science e Scopus per trovare studi idonei. Tutti i database sono stati cercati dall'inizio al 30 maggio 2020. Sono stati cercati gli elenchi di riferimento degli studi primari e delle revisioni narrative e sono stati consultati esperti del settore per ottenere eventuali riferimenti aggiuntivi che potrebbero integrare la nostra strategia di ricerca iniziale.

3. Selezione degli studi

Abbiamo incluso studi clinici randomizzati (RCT) che hanno arruolato adulti (dai 18 anni in su) con T2DM, con un campione di almeno 100 partecipanti (per includere studi di grandi dimensioni che potrebbero fornire risultati più precisi) che hanno ricevuto qualsiasi dose di metformina rispetto a un altro trattamento attivo ipoglicemizzante o placebo, in cui è stato valutato un esito microvascolare. Sono stati esclusi gli studi che hanno arruolato partecipanti < 18 anni o con una diagnosi diversa dal T2DM. Non c'erano restrizioni linguistiche. Due revisori che lavorano in modo indipendente e in duplice copia hanno esaminato tutti gli abstract e gli studi full-text per l'idoneità utilizzando il software Distiller Systematic Review (Evidence Partners). È stata eseguita una revisione pilota prima di ogni fase, l'accordo aggiustato per il caso è stato quantificato utilizzando le statistiche kappa e i piloti sono stati eseguiti in ciascuna fase fino al raggiungimento di un kappa di almeno 0,7. Dopo il recupero di studi potenzialmente ammissibili, le pubblicazioni full-text sono state valutate nella seconda fase di screening. I revisori hanno documentato i motivi delle esclusioni. I disaccordi sono stati risolti per consenso.

4. Estrazione dei dati e valutazione della qualità

I dati degli studi inclusi sono stati estratti in modo indipendente e in duplicato da due revisori. I disaccordi sono stati risolti per consenso e, se necessario, è stato consultato un esperto. È stato utilizzato un modulo di estrazione dati standardizzato. I dati estratti includevano diversi partecipanti, durata della somministrazione del farmaco, farmaci al basale, gruppi di confronto, durata del follow-up e dosaggio. Gli esiti microvascolari sono stati valutati sia per gli esiti surrogati che per quelli importanti per il paziente.

Gli esiti surrogati correlati ai reni erano il rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR), la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e la creatinina sierica. Gli esiti importanti per il paziente correlati ai reni erano morte correlata ai reni, eventi avversi (inclusi creatinina ematica elevata, riduzione della velocità di filtrazione glomerulare e insufficienza renale) e malattia renale avanzata definita come la necessità di una terapia sostitutiva renale continua o trapianto di rene, o malattia renale cronica stadio 3 o superiore.

Gli esiti surrogati correlati alla retinopatia erano l'insorgenza di neovascolarizzazione retinica, estrazione della cataratta, eventi riportati come retinopatia generale, fotocoagulazione retinica e trattamento con agenti intravitreali. Gli esiti importanti per il paziente correlati alla retinopatia erano cecità correlata al diabete, emorragia del vitreo, distacco della retina, grave edema maculare e occlusione dell'arteria retinica.

Gli esiti surrogati neuropatici erano cambiamenti rispetto al basale nel riflesso tendineo e nei parametri elettrofisiologici. Gli esiti importanti per il paziente neuropatico erano l'ulcera del piede diabetico, la neuropatia periferica diabetica, il dolore, l'intorpidimento, la perdita sensoriale (tocco o vibrazione) e la qualità della vita correlata alla neuropatia.

I revisori che hanno lavorato in modo indipendente e in duplicato hanno valutato la qualità metodologica di ogni studio utilizzando lo strumento Cochrane risk-of-bias per studi randomizzati (RoB2) per identificare il rischio di bias che interessa ogni studio [30]. I disaccordi sono stati risolti per consenso.

Herba Cistanche

5. Dati mancanti e contatto dell'autore

Un autore è stato contattato via e-mail per determinare se poteva fornire i dati utilizzati per calcolare le medie geometriche presentate in Lachin et al. [29]. Tuttavia, l'autore non ha potuto fornire queste informazioni. Pertanto, le medie geometriche sono state trasformate in un'approssimazione delle medie algebriche secondo Higgins et al [30]. I dati riportati esclusivamente in forma di figura sono stati estratti utilizzando il software plot digitalizer versione 4.3 [31].

6. Sintesi e analisi dei dati

È stata condotta una sintesi narrativa degli studi inclusi, considerando le caratteristiche della popolazione e, quando erano disponibili più gruppi, è stato scelto il braccio più efficace in base all'esito primario degli studi. Quando erano disponibili dati sufficienti (più di uno studio che riportava l'esito), è stata eseguita una meta-analisi dell'effetto casuale per stimare l'effetto del farmaco sugli endpoint della malattia microvascolare. Per misurare l'eterogeneità, un p-value di < 0.10 per il test di eterogeneità tra prove e > 50 percento per la misura di incoerenza (I2 ) è stato considerato come alta eterogeneità [32]. L'analisi primaria ha utilizzato una meta-analisi dell'effetto casuale della varianza ponderata inversa per tenere conto dell'incertezza nella posizione della media dei diversi effetti tra gli studi. Quando gli eventi sono stati valutati, abbiamo utilizzato una meta-analisi di Mantel-Haenszel modificata con il metodo di Peto. Le meta-analisi sono state eseguite utilizzando R (versione 4.0) [33].

7. Analisi di sensibilità

Per valutare la robustezza dei risultati, sono state eseguite diverse analisi di sensibilità predeterminate. Quando sono state presentate meta-analisi della varianza ponderata inversa, gli studi che riportavano variazioni medie sono stati esclusi a causa della loro piccola deviazione standard. Quando possibile, sono state eseguite analisi di sensibilità escludendo gli studi ritenuti ad alto rischio di bias. Infine, abbiamo eseguito un'analisi limitata agli studi con il trattamento attivo di 48 settimane o più per valutare l'effetto a lungo termine.

Discussione

1. Principali risultati

Il nostro studio non ha dimostrato un effetto significativo della metformina su alcun endpoint di malattia microvascolare tra i pazienti con T2DM. Ciò include UACR, variazione della creatinina sierica, incidenza di insufficienza renale e arteriopatia periferica incidente/progressiva. I dati sugli esiti importanti per il paziente erano scarsi, limitando qualsiasi deduzione preziosa. Mentre la nostra analisi primaria suggeriva un eGFR più elevato con l'uso di metformina, un'analisi di sensibilità che escludeva gli studi che riportavano cambiamenti medi, non ha riscontrato tale effetto.

I nostri risultati erano coerenti con studi precedenti che riportavano che le prove sugli esiti microvascolari erano di bassa qualità e inconcludenti per altre classi di farmaci per il diabete [22]. Maruthur et al. hanno valutato 52 RCT e 13 studi osservazionali sul trattamento farmacologico (gliburide, pioglitazone, dapagliflozin o acarbosio) nel diabete di tipo 2 e hanno concluso che le prove erano insufficienti e di bassa qualità per valutare i loro effetti comparativi sugli esiti microvascolari [8,23]. Una rivalutazione contemporanea dell'efficacia comparativa della metformina era necessaria perché nessuna delle revisioni precedenti si concentrava esclusivamente sull'effetto della metformina; questi studi di solito confrontavano la metformina come aggiunta ad altre classi di farmaci.

Estratto di cistanche

2. Esiti renali

Abbiamo scoperto che la metformina aumenta l'eGFR. Tuttavia, quando abbiamo escluso gli studi di breve durata e ad alto rischio di bias, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa. Ciò può essere spiegato dal peso dello studio di Aronson [47]; in particolare, il fatto che riportasse i valori di variazione media invece delle medie, restringendo il suo intervallo di confidenza e conferendogli un peso più spurio nella meta-analisi.

L'assenza di consistenti effetti benefici della terapia con metformina sugli esiti correlati ai reni deve essere considerata nel contesto delle prove emergenti che dimostrano l'efficacia di altre classi di farmaci ipoglicemizzanti, in particolare inibitori SGLT-2 e recettore GLP-1 agonisti [54,59-63].

3. Retinopatia

Non vi è stato alcun impatto della terapia con metformina sugli endpoint di retinopatia esaminati. Pertanto, mentre le prove supportano il controllo glicemico intensivo come un modo per ridurre il rischio di incidenza e progressione della retinopatia [6,64,65], nessuno degli studi attualmente disponibili suggerisce una preferenza per una classe terapeutica piuttosto che un'altra. Mentre sitagliptin ha mostrato benefici rispetto al placebo sulla riduzione del flusso capillare retinico [54] e sull'incidenza della retinopatia diabetica e della malattia oculare diabetica [66], gli esiti retinici sono stati raramente riportati, quindi l'impatto delle diverse classi di farmaci sulla prevenzione o sul ritardo nella progressione della retinopatia diabetica nei pazienti con T2DM rimane sconosciuta. [27,61,62,67,68].

4. Neuropatia periferica

Non abbiamo riscontrato differenze statisticamente significative negli endpoint della neuropatia periferica. Tuttavia, la neuropatia periferica è stata definita in modo incoerente, con un solo studio che utilizzava una scala diagnostica formale. Di conseguenza, la neuropatia periferica deve essere costantemente definita e valutata in studi futuri [69].

Polvere di cistanche

Conclusione

Nei pazienti adulti con T2DM, non vi è alcuna evidenza dell'effetto benefico clinicamente significativo della terapia con metformina rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti o al placebo sulle complicanze microvascolari. È importante sottolineare che la maggior parte degli studi si è concentrata su esiti surrogati piuttosto che importanti per il paziente. Questi risultati possono aiutare pazienti e medici a impegnarsi in un processo decisionale condiviso sulle scelte preferite per la gestione farmacologica del T2DM.

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a Plataforma INVEST Medicina UANL-KER Unit Mayo Clinic (KER Unit Mexico), Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey 64460, Messico

b Divisione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale Universitario "Dr. José E. González", Universidad Autonoma de Nuevo León, Monterrey 64460, Messico

c Divisione di Endocrinologia e Metabolismo, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA

d Central Arkansas Veterans Healthcare System, Servizio medico, Little Rock, AR, USA

e Divisione di Medicina Interna di Comunità, Dipartimento di Medicina, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA

f Mayo Clinic Robert D. e Patricia E. Kern Center for the Science of Health Care Delivery, Rochester, MN, USA

g Unità di ricerca sulla conoscenza e la valutazione, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, USA

h Divisione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università della Florida, FL 32610, USA