Gli effetti della restrizione calorica sull'autofagia: ruolo nell'intervento sull'invecchiamento Parte 2

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3. Effetti protettivi dell'autofagia indotta da CR su diversi organi

I substrati dell'autofagia includono importanti macronutrienti come glicogeno e goccioline lipidiche [72,73]. In condizioni CR, è essenziale che le cellule utilizzino le loro riserve di nutrienti interne. I prodotti di degradazione derivati ​​dall'autofagia forniscono substrati per la biosintesi e la generazione di energia. La ridistribuzione dei nutrienti, in condizioni di fame o CR, è essenziale affinché le cellule si adattino al mutevole ambiente nutrizionale. In effetti, i tessuti metabolici mostrano i cambiamenti più drammatici nella regolazione dell'autofagia in condizioni affamate di nutrienti, suggerendo il suo ruolo importante nella regolazione del metabolismo.

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3.1.Litri

L'importanza e il concetto originale di autofagia sono stati descritti per la prima volta nel fegato, dove si trovano alti livelli di enzimi e organelli cellulari associati alla degradazione lisosomiale. L'autofagia epatica svolge un ruolo importante in condizioni fisiologiche e patologiche contribuendo al riciclo degli organelli e dei macronutrienti [74].flavonoidiProve recenti hanno mostrato che il ruolo dell'autofagia epatica in condizioni fisiologiche normali è quello di regolare i sistemi di degradazione dei nutrienti, come la glicogenolisi e la degradazione delle goccioline lipidiche [42,75]. Inoltre, la degradazione delle goccioline lipidiche negli epatociti (lipofagia) è particolarmente importante in condizioni patologiche come nella steatosi epatica non alcolica, nella steatoepatite e nel carcinoma epatocellulare[75-77].utilizza l'esperidinaLa risposta autofagica carente ha aggravato non solo l'accumulo di lipidi, ma anche altre caratteristiche patologiche della malattia epatica. Anche l'autofagia epatica è compromessa durante l'invecchiamento. Il livello di base dell'autofagia così come l'autofagia indotta dalle risposte allo stress sono alterati nel fegato invecchiato, rendendolo vulnerabile al danno epatico [72].

Cistanche può antietà

Gli effetti dell'autofagia epatica CRon sono stati valutati in diversi studi. Wohlgemuth et al. hanno valutato gli effetti della CR per tutta la vita nei ratti Fisher [62]. Hanno scoperto che la CR per tutta la vita non ha causato un cambiamento sostanziale nell'espressione delle proteine ​​​​autofagiche nel fegato. Tuttavia, altri studi che utilizzano diverse impostazioni CR hanno trovato risultati diversi. Donati et al. valutato l'effetto della CR dopo il digiuno a giorni alterni [63].frazione flavonoide purificata micronizzata 1000 mg utilizzaDurante lo studio del tasso di proteolisi autofagica nei fegati isolati, hanno scoperto che i tassi massimi di autofagia sono stati raggiunti nei gruppi CR rispetto ai controlli. Uno studio più recente di Luevano-Martinez et al. ha mostrato l'effetto della CR sull'induzione dell'autofagia nei mitocondri del fegato [64]. Hanno isolato i mitocondri dai fegati dei controlli e, dopo 4 mesi di programma CR, hanno riscontrato un aumento del rapporto LC3-II/LC{4}}I nei fegati CR, indicando una maggiore autofagia mitocondriale del fegato. Dero et al. hanno trovato risultati simili quando hanno valutato l'effetto dei livelli graduali di CR sull'autofagia utilizzando il trascrittoma epatico [65]. I topi sono stati sottoposti a un livello graduale di CR (dal 0 percento al 40 percento di CR) per 3 mesi, dopodiché è stato osservato un aumento significativo dei livelli di autofagia correlato all'aumento dei livelli di CR.perduta impero cistancheNel fegato, la risposta autofagica è generalmente aumentata dopo CR, indipendentemente dal metodo utilizzato per indurre CR.

Oltre alla CR, il digiuno ha anche indotto una robusta autofagia epatica. Sebbene il digiuno sia diverso da un modello coerente di CR, condividono alcune caratteristiche comuni. I ricercatori hanno identificato che una risposta autofagica indotta dal digiuno è un processo fondamentale durante la privazione di cibo ed è un'importante risposta protettiva nella regolazione del metabolismo [78,79].

3.2.Muscolo

Il muscolo scheletrico è il tessuto corporeo più abbondante (che comprende circa il 40% del peso corporeo) ed è un tessuto dinamico che si adatta costantemente alle richieste metaboliche. Per soddisfare l'elevata domanda metabolica, i sistemi proteolitici autofagici si impegnano nella regolazione metabolica [80]. Nel muscolo, l'autofagia regola la degradazione delle proteine ​​e fornisce aminoacidi per la produzione di energia [43,81]. Ciò è particolarmente importante in condizioni di deprivazione di nutrienti o di stress per mantenere un'adeguata produzione di energia. Studi recenti hanno dimostrato che l'autofagia basale è cruciale per il mantenimento della fisiologia muscolare e che l'autofagia disadattiva è implicata in varie malattie muscolari, tra cui la distrofia muscolare, la sarcopenia e la degenerazione della miofibrilla [31,66,{7}}].

Diversi studi hanno dimostrato la capacità della CR di indurre l'autofagia muscolare e i suoi effetti benefici. Wohlgemuth et al. hanno studiato gli effetti dell'invecchiamento e della lieve CR sull'autofagia del muscolo scheletrico e sulle proteine ​​​​correlate al lisosoma [66]. Hanno riscontrato un accumulo di LC3-I e LAMP-2, suggerendo un declino correlato all'età nella degradazione autofagica. I cambiamenti legati all'età sono stati inibiti dalla CR, concludendo che una CR lieve ha attenuato la compromissione dell'autofagia legata all'età nel muscolo scheletrico nei roditori. Ulteriori prove provengono da un recente studio di sperimentazione clinica. Yang et al. ha mostrato che la CR a lungo termine ha migliorato i processi complessivi di controllo della qualità nel muscolo scheletrico umano [67]. Hanno scoperto che diversi geni dell'autofagia, tra cui ULK1, ATG101, beclin-1 e LC3 erano significativamente sovraregolati in risposta a CR. Inoltre, hanno riscontrato una diminuzione dell'infiammazione muscolare, suggerendo un altro ruolo benefico della CR sulla biologia muscolare. Lo studio di Gutierrez-Casado et al. ha anche mostrato un effetto prominente della CR sull'autofagia nel muscolo [68]. La CR ha comportato una diminuzione dei livelli di p62, suggerendo un possibile aumento del flusso autofagico. Sebbene non sia stato dimostrato sperimentalmente, Lee et al. ha suggerito l'importanza del ruolo dell'autofagia sulla rigenerazione delle cellule staminali muscolari indotta da CR [85]. La CR non solo ha migliorato la capacità rigenerativa delle cellule staminali, ma ha anche migliorato la capacità di attecchimento delle cellule staminali muscolari [86]. L'autofagia indotta da CR può innescare il miglioramento dello stress ossidativo e aumentare l'attività mitocondriale nelle cellule staminali muscolari, contribuendo ai loro benefici effetti rigenerativi nei muscoli.

3.3. Il tessuto adiposo

Il tessuto adiposo è un altro importante tessuto metabolico che svolge un ruolo importante nell'immagazzinamento dei lipidi in condizioni di sufficiente energia. Una riduzione dell'adiposità è il segno distintivo della CR, che è una conseguenza che può derivare da cambiamenti ormonali [87]. Sebbene sia chiaro che l'autofagia induce la degradazione dei lipidi attraverso la lipofagia nel fegato, il ruolo dell'autofagia nella regolazione dei lipidi del tessuto adiposo è più complesso[88]. Singh et al. ha mostrato per la prima volta che l'autofagia del tessuto adiposo regola la massa e la differenziazione del tessuto adiposo [89]. Hanno scoperto che il knockdown di Atg7, un gene essenziale dell'autofagia, inibiva l'accumulo di lipidi e diminuiva il livello proteico di diversi fattori di differenziazione degli adipociti. Inoltre, hanno dimostrato che il topo knockout Atg7 specifico per gli adipociti aveva un fenotipo magro con una massa adiposa bianca ridotta e una maggiore sensibilità all'insulina. Tuttavia, più recentemente, Cai et al. hanno mostrato un effetto protettivo dell'autofagia nella funzione degli adipociti maturi[90]. Hanno dimostrato che le proteine ​​​​dell'autofagia sono necessarie per un'adeguata funzione mitocondriale e che l'ablazione post-sviluppo dell'autofagia ha causato la resistenza all'insulina.

La regolazione difettosa dell'autofagia del tessuto adiposo è stata rilevata nei topi e nell'obesità umana [69]. Nei modelli murini di obesità e negli esseri umani obesi, è stato riscontrato che i geni e le proteine ​​​​correlati all'autofagia sono significativamente sovraregolati [91,92]. Sebbene questi risultati siano stati interpretati come un aumento dell'autofagia, inizialmente Soussi et al. ha mostrato che il flusso autofagico era alterato nell'obesità [93]. Questo risultato era coerente con la conclusione derivata dal lavoro di Cai et al., dimostrando che l'autofagia può svolgere un ruolo protettivo dopo la maturazione.oteflavonoideSulla base di questi risultati, è chiaro che è necessario il mantenimento di un'adeguata attivazione dell'autofagia nel tessuto adiposo. Tuttavia, il ruolo della CR nella funzione del tessuto adiposo deve ancora essere chiarito. Nunez et al. hanno mostrato che la CR ha aumentato con successo l'autofagia nei topi magri, ma nei topi obesi non si è verificata l'induzione dell'autofagia, suggerendo che, analogamente ai precedenti rapporti, la risposta autofagica è difettosa durante l'obesità [69]. Ghosh et al. ha studiato gli effetti dell'invecchiamento e della CR sull'autofagia del tessuto adiposo e ha riscontrato una diminuzione dell'attività autofagica con l'invecchiamento, contribuendo allo stress aberrante di ER e all'infiammazione nel tessuto adiposo invecchiato [70]. Hanno anche dimostrato che l'attività dell'autofagia è stata potenziata nei topi CR con una concomitante diminuzione dello stress e dell'infiammazione ER. Presi insieme, CR ha effetti benefici sul tessuto adiposo, almeno in parte attraverso l'induzione della risposta autofagica.

3.4. Rene

I reni mostrano anche effetti benefici da CR, inclusa l'induzione dell'autofagia. Nel concetto canonico di metabolismo, il rene non è un partecipante attivo. Tuttavia, il rene può partecipare e svolgere un ruolo importante nel metabolismo di carboidrati, proteine ​​e lipidi [94,95]. Le cellule dei tubuli renali hanno un alto livello basale di consumo energetico e dipendono dall'ossidazione degli acidi grassi per generare adeguate quantità di ATP [96]. Inoltre, le cellule dei tubuli prossimali generano glucosio attraverso la gluconeogenesi, specialmente in condizioni carenti di nutrienti, e contribuiscono al livello totale di glucosio nel sangue [97]. Per questi motivi, un'autofagia adeguata è importante per il mantenimento della normale fisiologia renale regolando adeguati processi metabolici e qualità degli organelli. È stato riscontrato che i difetti dell'autofagia peggiorano le condizioni in diversi tipi di malattie renali [98,99]. È noto che la CR ha effetti benefici sul rene sia in condizioni fisiologiche che patologiche [100] Inoltre, la CR porta anche a disfunzioni renali associate all'età ritardata e a cambiamenti strutturali [50]. Tra i vari meccanismi suggeriti che spiegano gli effetti benefici della CR nei reni, l'aumento dell'attività autofagica è importante.

Kim et al. ha progettato un programma di CR della durata di 12-mese in 12-topi di un mese per valutare l'effetto dell'invecchiamento e della CR sull'autofagia [58]. Rispetto al gruppo di controllo, CR ha prodotto mitocondri sani con numerosi autofagosomi nel rene. Inoltre, è stato riscontrato un livello più basso di p62 nel rene dei topi CR. Il rapporto tra LC3conversion e LC3 puncta era più alto nei topi CR, indicando che l'autofagia mediata da CR aumentava l'integrità mitocondriale e li proteggeva dal danno renale associato all'età. Ning et al. ha mostrato un risultato simile utilizzando un modello di restrizione calorica a breve termine [71]. I gruppi CR hanno avuto una restrizione calorica del 40% per 8 settimane e hanno mostrato un aumento del flusso di autofagia, un'espressione genica correlata all'autofagia e un danno ossidativo ridotto. CR ha anche ridotto significativamente l'espressione di p62 e gli aggregati di poliubiquitina.

Chung et al. ha anche mostrato che la CR a breve termine riduce la fibrosi renale associata all'età [50]. Hanno scoperto che la ridotta espressione di PPARo durante l'invecchiamento alterava il metabolismo lipidico e induceva la fibrosi interstiziale nel rene. I topi knockout per PPARa hanno mostrato un esordio precoce di fibrosi renale associata all'età. Sebbene si siano concentrati solo sul metabolismo dei lipidi per il ruolo regolatorio di PPARo e non abbiano verificato i cambiamenti dell'autofagia nel loro modello, PPARo svolge un ruolo importante nell'espressione dei geni correlati all'autofagia; pertanto, è plausibile che l'autofagia possa aver svolto un ruolo nel mediare gli effetti anti-fibrosi della CR nel loro modello. Collettivamente, questi studi suggeriscono fortemente che la CR induce efficacemente l'autofagia nei topi anziani e diabetici e svolge un ruolo protettivo in questi contesti.

4. Vantaggi del digiuno intermeal nell'autofagia: la CR è l'unica soluzione?

Recentemente, un interessante studio di Martinez-Lopez et al. ha dimostrato un ruolo fondamentale per l'autofagia in condizioni nutrizionali diverse dalla CR [78]. Hanno introdotto un modello di alimentazione isocalorica due volte al giorno (ITAD) con la stessa quantità di consumo totale di cibo dei controlli ad libitum. Questi topi sono stati esposti al cibo a due brevi intervalli di tempo, all'inizio e alla fine del ciclo diurno. Il concetto di questo modello è diverso dalla restrizione calorica perché l'assunzione totale di cibo è la stessa dei controlli. ITAD porta ancora al digiuno intermeal, che induce vari cambiamenti fisiologici, incluso il processo di autofagia. L'alimentazione dell'ITAD ha influenzato il flusso autofagico in più organi tra cui fegato, tessuto adiposo, muscoli e neuroni. L'alimentazione con ITAD ha promosso molteplici benefici metabolici negli organi in cui l'autofagia è stata aumentata e ulteriori esperimenti hanno dimostrato un contributo specifico del tessuto dell'autofagia ai benefici metabolici dell'alimentazione con ITAD mediante l'uso di modelli di knockout dell'autofagia specifici del tessuto. Infine, in un modello di invecchiamento e obesità, si è concluso che consumare due pasti al giorno senza CR potrebbe prevenire la sindrome metabolica attraverso l'attivazione dell'autofagia. Questo studio potrebbe facilmente tradursi nell'uomo, poiché ITADis è stato applicato in modo più fattibile rispetto a CR. Se un regime simile fosse applicato negli esseri umani, potrebbe fornire alcuni effetti benefici come l'induzione dell'autofagia e, in definitiva, prevenire varie malattie metaboliche associate all'età.

Più recentemente, Stekovic et al. hanno mostrato un effetto importante del digiuno a giorni alterni (AD) sull'invecchiamento negli esseri umani non obesi[101]. Il digiuno con AD ha migliorato significativamente i marcatori fisiologici e molecolari; ha anche migliorato i marker cardiovascolari con una ridotta massa grassa e senza nessuno dei tipici effetti avversi. Questo studio ha anche sottolineato che il digiuno da AD può essere tollerato più facilmente di quello continuo e portare a simili effetti benefici. Sebbene non abbiano verificato se la risposta autofagica abbia avuto un ruolo, potrebbe essere interessante studiare ulteriormente gli effetti del digiuno di AD sull'induzione dell'autofagia.

5. CR Mimetico come induttore dell'autofagia

La CR potrebbe avere effetti benefici che prolungano la durata della vita umana; tuttavia, è difficile da implementare, anche nel caso di CR a breve termine. Pertanto, lo sviluppo di farmaci o composti che imitano l'effetto della CR è un interessante argomento di discussione tra biologi e gerontologi [102. Sulla base delle vie e delle proteine ​​modificate in condizioni CR, molti hanno iniziato a studiare i modulatori che imitano l'effetto CR. Attualmente, diversi farmaci e altri composti naturalmente presenti nella dieta (nutraceutici) hanno dimostrato di agire come un mimetico CR attraverso vari meccanismi. Gli obiettivi dei mimetici includono la via della glicolisi, la segnalazione del fattore di crescita insulino-simile, mTOR AMPK, sirtuine e altre vie associate alla CR. È interessante notare che molti famosi mimetici CR sono direttamente o indirettamente associati alla regolazione dell'autofagia. La discussione seguente si concentrerà sui noti mimetici CR che agiscono attraverso la regolazione dell'autofagia (Figura 2).

Figura 2. La restrizione calorica (CR) e i mimetici CR modulano il processo di autofagia. CR diminuisce la segnalazione di mTOR riducendo i livelli di insulina e IGF. CR aumenta il rapporto AMP/ATP e attiva AMPK. La diminuzione di mTOR e l'attivazione di AMPK inducono efficacemente l'inizio del processo di autofagia. Vari mimetici CR possono indurre il processo di autofagia. La rapamicina attiva l'autofagia inibendo mTOR e la metformina induce l'autofagia attivando AMPK. La spermidina migliora il processo generale di autofagia attraverso l'inibizione della deacetilasi EP300.

5.1. Rapamicina, un inibitore di mTOR

La rapamicina è stata inizialmente descritta come un farmaco immunosoppressore ed è un composto comunemente indicato per i mimetici CR. In studi successivi, è stato dimostrato che la rapamicina si lega direttamente tra FKBP12 e le subunità della chinasi mTOR di mTORC1, causando l'inibizione di mTOR e della sua via di segnalazione a valle [103]. L'attività inibitoria di mTOR della rapamicina ha attirato l'attenzione perché l'attività e l'espressione di mTOR sono significativamente aumentate nell'invecchiamento e nelle malattie legate all'età [104]. Inoltre, è stato dimostrato che la CR sottoregola la funzione di mTOR, portando a un aumento dell'autofagia con una ridotta sintesi proteica [105]. È stato documentato che la rapamicina ritarda o migliora le malattie legate all'età comprese le malattie metaboliche, le malattie cardiovascolari, il fenotipo dell'invecchiamento precoce della progeria della sindrome di Hutchinson-Gilford e le malattie neurodegenerative [104,106]. La rapamicina ha anche mostrato un effetto di estensione della durata della vita in vari modelli animali, inclusi lievito, mosca della frutta e nematode [107]. Inoltre, l'effetto di estensione della vita della rapamicina è stato anche verificato e replicato nei topi da diversi gruppi indipendenti [108,109].

Sebbene la rapamicina attivi l'autofagia attraverso l'inibizione di mTOR, mostra anche altri effetti benefici attraverso la regolazione di altre vie di segnalazione. mTORCl è attivato non solo dai livelli di nutrienti nella cellula ma anche dagli ormoni della crescita cellulare. mTORC1 interagisce con proteine ​​chiave nel processo anabolico come S6K, 4E-BP1 e SREBPlc e attiva la sintesi di proteine, lipidi, nucleotidi e organelli come i mitocondri [104]. Tuttavia, l'evidenza ha anche dimostrato alcuni effetti collaterali della rapamicina come un sistema immunitario soppresso, una maggiore incidenza di diabete e nefrotossicità [110]. La sicurezza e gli effetti collaterali della rapamicina nell'uso a lungo termine devono essere attentamente considerati.

5.2. Metformina, un attivatore di AMPK

La metformina è un altro mimetico CR interessante. È un agente ipoglicemizzante a base di guanidina utilizzato come farmaco per il trattamento del diabete di tipo-2 e ha la capacità di aumentare la sensibilità all'insulina attraverso l'attivazione di AMPK. Sebbene sia comunemente indicato come attivatore di AMPK, è improbabile che la metformina si leghi direttamente all'AMPK o al suo attivatore LKB1[111]. L'evidenza supporta che la metformina può aumentare l'attivazione di AMPK modulando la produzione di ATP nei mitocondri [112]. Poiché l'AMPK è sottoregolato in molti tipi di malattie metaboliche, la metformina ha mostrato un effetto particolarmente benefico in varie malattie metaboliche legate all'età [113]. Ulteriori studi hanno dimostrato un effetto di estensione della durata della vita della metformina. Durante lo screening dei mimetici CR, Dhahbi et al. scoperto per la prima volta che il trattamento con metformina mostrava un profilo trascrizionale simile a quello della CR nei topi [114]. Inoltre, è stato dimostrato che la metformina porta a una maggiore durata della vita nei modelli di nematodi e roditori [115,116]. È interessante notare che alcuni studi hanno dimostrato che gli effetti benefici della metformina erano meno pronunciati in condizioni di inibizione dell'autofagia, suggerendo l'importanza della segnalazione dell'autofagia indotta dalla metformina [117-120]. È ormai chiaro che la metformina mostra i suoi effetti benefici almeno in parte attraverso l'induzione dell'autofagia. Tuttavia, in alcuni modelli di invecchiamento, il beneficio di longevità della metformina non è stato osservato. È chiaro che la metformina ha diversi effetti benefici su varie malattie metaboliche. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini per verificare se la metformina può agire come un CR mimetico e presentare costantemente effetti antietà.

5.3. Spermidina

A differenza della rapamicina e della metformina, la spermidina è una poliammina naturale che stimola l'autofagia [121]. È stato dimostrato che è coinvolto in vari processi cellulari e regola l'omeostasi cellulare. L'integrazione esterna di spermidina estende la durata della vita di varie specie tra cui lievito, nematodi, moscerini della frutta e topi [121-123]. Ha anche mostrato effetti protettivi in ​​diverse malattie degenerative. È importante sottolineare che molte di queste proprietà antietà e benefiche della spermidina sono state abrogate quando si è verificata una compromissione genetica dell'autofagia [123-125]. Studi meccanicistici hanno rivelato che la spermidina induce l'autofagia attraverso l'inibizione di diverse acetiltransferasi. EP300, una delle acetiltransferasi regolate dalla spermidina, è un principale regolatore negativo dell'autofagia [126]. I dati epidemiologici hanno mostrato che i livelli di spermidina diminuiscono con l'età e che l'aumento dell'assorbimento di alimenti ricchi di spermidina diminuisce la mortalità complessiva associata a malattie cardiovascolari e cancro [127,128]. È interessante notare che un recente rapporto ha anche dimostrato un ruolo simile per l'aspirina e l'induzione dell'autofagia da parte dell'aspirina è stata dimostrata in diverse specie [129,130]. Collettivamente, questi risultati forniscono nuovi meccanismi molecolari per la regolazione dell'autofagia e la spermidina e l'aspirina potrebbero formare un nuovo tipo di mimetici CR con effetti anti-invecchiamento.

6. Osservazioni conclusive

In questa recensione, sono stati discussi gli effetti anti-invecchiamento dell'autofagia indotta da CR. Sebbene dipendano dalla specie e dall'età utilizzate nei modelli sperimentali e dalla durata e intensità dei regimi CR, tutte le prove supportano il ruolo della CR nell'attivazione dell'autofagia. L'autofagia indotta da CR svolge un ruolo fondamentale in condizioni fisiologiche mantenendo un'adeguata omeostasi nell'organismo. Inoltre, in vari organi e tessuti in condizioni patologiche compreso l'invecchiamento, l'autofagia indotta da CR ha svolto un ruolo protettivo. I meccanismi alla base dell'estensione della longevità in risposta alla CR non sono ancora completamente compresi, ma l'evidenza supporta che l'autofagia attivata potrebbe svolgere un ruolo importante. Con ulteriori progressi nella biologia meccanicistica, è interessante notare che i mimetici CR che inducono l'autofagia mostrano effetti simili a CR in diversi organismi. Sebbene siano necessari ulteriori studi per comprendere meglio i vantaggi dei mimetici CR, anche la sua sicurezza e gli effetti collaterali dovrebbero essere considerati attentamente. Infine, sarà necessario valutare se gli induttori dell'autofagia sono efficaci e possono essere applicati nel trattamento delle malattie umane.

Questo articolo è estratto da Nutrienti 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients