I fattori di crescita: potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici nelle malattie renali Ⅱ

Fattori di crescita dei fibroblasti

Fattori di crescita dei fibroblasti(FGF) sono proteine ​​pleiotropiche coinvolte in un'ampia gamma di funzioni biologiche e patologicheregolazione della differenziazione cellulare,proliferazione, migrazione, Esopravvivenza. Sono stati identificati ventidue ligandi FGF e cinque recettori FGF (FGFR), inclusi FGFR1-4 e FGFRL1. FGF/FGFR svolge un ruolo significativo insviluppo del renee nelpatogenesi delle malattie renali[47]. Negli ultimi anni, FGF21 e FGF23 endocrini hannoha attirato ampia attenzione nel campo delle malattie renali. Livelli elevati di FGF21 circolante sono stati segnalati nella dislipidemia, nella resistenza all’insulina, nella sindrome metabolica, nel T2D, nella steatosi epatica non alcolica, nell’aterosclerosi e nella malattia coronarica [48], tutti questi sono i principali fattori di rischio per la progressione della malattia renale cronica. È importante sottolineare che gli aumentati livelli sierici di FGF21 vengono rilevati in pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio 2 e la concentrazione sierica di FGF21 aumenta gradualmente con la progressione della malattia.insufficienza renale cronicadallo stadio iniziale a quello finale [47, 48]. Una serie di studi hanno concluso che i livelli sierici di FGF21 sono associati negativamente alla funzione renale [49]. È stato riportato che FGF21 sopprime direttamente l’accumulo di lipidi renali; e protegge dalla fibrosi renale, dall’infiammazione e dallo stress ossidativo [48], suggerendo che FGF21 è un potenziale biomarcatore o agente terapeutico per la malattia renale cronica. L’analogo di FGF21, LY2405319, è stato sviluppato e testato attraverso uno studio clinico di fase 1 per ridurre il peso corporeo e l’insulina a digiuno e migliorare la dislipidemia nei pazienti con T2D e obesità [50].

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FGF23 è secreto dal tessuto osseo e si lega a un complesso di -Klotho e FGFR1c, FGFR3c o FGFR4 e regola l'omeostasi sistemica del fosfato e il metabolismo della vitamina D. Il carico alimentare di fosfato, l'ipercalcemia, l'ormone paratiroideo e la 1,25-diidrossivita min D stimolano la produzione di FGF23 dal tessuto osseo. Nel frattempo, FGF23 induce l'escrezione urinaria di fosfato e inibisce la sintesi di 1,25-diidrossi vitamina D nel rene e riduce la biosintesi dell'ormone paratiroideo nella ghiandola paratiroidea. I recenti studi su FGF23 hanno ampliato la comprensione della fisiopatologia dei disordini metabolici minerali nella CKD. Nei pazienti e negli animali con insufficienza renale cronica, i livelli plasmatici di FGF23 aumentano precocemente prima di altre alterazioni nel metabolismo minerale, indicando che l'eccesso di FGF23 è fondamentale per il mantenimento di un normale fosfato circolante nell'insufficienza renale cronica e la causa principale della successiva carenza di 1,25-diidrossi vitamina D e iperparatiroidismo secondario. La ridotta espressione di Klotho nel tessuto renale osservata nelle fasi iniziali della malattia renale cronica è stata considerata un possibile fattore primario a monte che guida l'eccesso di FGF23 poiché si osserva FGF23 plasmatico estremamente elevato nel deficit primario di Klotho. Tuttavia, questa ipotesi è ancora controversa e la compromissione del clivaggio di FGF23 rappresenta un meccanismo alternativo [51]. Inoltre, gli elevati livelli circolanti di FGF23 possono essere utilizzati come biomarcatore per la diagnosi e/o la prognosi della malattia renale cronica [47, 52, 53] e sono associati ad aumento della mortalità, eventi cerebrovascolari, fibrillazione atriale, ipertrofia ventricolare sinistra e insufficienza cardiaca nella malattia renale cronica [51]. Gli elevati livelli circolanti di FGF23 sono dannosi per l’eritropoiesi, il sistema cardiovascolare e il sistema immunitario, il che può portare a una progressione avversa della malattia renale cronica. L’espressione renale di FGF23 aumenta anche nelle malattie renali, il che può favorire la risposta infiammatoria e il processo di fibrosi nel rene [54]. Sono state sviluppate diverse strategie terapeutiche mirate all'FGF23, come l'anticorpo FGF23. Tuttavia, il blocco di FGF23 da parte degli anticorpi esacerba l’iperfosfatemia e la calcificazione vascolare che possono causare un aumento del rischio di mortalità nei pazienti con insufficienza renale cronica [47]. Inoltre, sono stati condotti diversi studi clinici per valutare gli effetti di strategie mirate al fosfato alimentare, come i chelanti del fosfato, sulla riduzione di FGF23 nella CKD [51]. Nell’AKI, FGF23 è significativamente aumentato nella circolazione e nelle urine di pazienti e modelli animali indotti da insulti multipli [3, 47]. Pertanto, FGF23 può fungere da marcatore prognostico precoce per AKI incidente e un candidato marcatore prognostico per esiti avversi in pazienti con AKI accertato [47]. Resta da esplorare se FGF23 svolga un ruolo funzionale nel mediare l’AKI.

Fattore di crescita degli epatociti

Il fattore di crescita degli epatociti (HGF) è originariamente isolato come mitogeno che puòstimolare la proliferazione degli epatociti[3]. Studi successivi hanno scoperto che l’HGF può legarsi al recettore c-met espresso nelle cellule epiteliali e agire su una varietà di cellule in modo autocrino o paracrino [55]. Il ruolo dell'asse HGF-c-met è strettamente correlato allo sviluppo embrionale, all'angiogenesi, alla riparazione dei tessuti e al cancro. Nel rene, l’HGF viene secreto principalmente dalle cellule epiteliali, dalle cellule mesangiali, dalle cellule endoteliali, dai macrofagi e dai recettori c-met situati sui fibroblasti e sui TEC [3, 12]. Nei pazienti con AKI e che necessitavano di terapie sostitutive renali nelle unità di terapia intensiva (ICU), la diminuzione dei livelli di lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili urinari (NGAL) e di HGF urinario nei primi 14 giorni è associata ad un aumento della probabilità di recupero renale. 56]. Studi preclinici hanno dimostrato il ruolo renoprotettivo dell’HGF in una varietà di modelli animali di AKI e CKD, esercitando effetti antinfiammatori e rigenerativi e prevenendo l’apoptosi delle cellule tubulari, la transizione epiteliale-mesenchimale e la fibrosi [12]. Inoltre, il knockout condizionale del tubulo renale c-met aggrava sostanzialmente il danno renale nel modello murino di AKI, indicando un ruolo protettivo della segnalazione c-met tubulo-specifica [3]. Pertanto, HGF e c-met diventano bersagli ideali per il trattamento delle malattie renali. ANG-3777, prodotta da Angion Biomedica Corporation, è una piccola molecola con attività simile all'HGF [57]. In uno studio di fase 2 condotto su pazienti sottoposti a trapianto renale che mostravano segni di ritardo della funzionalità del trapianto, esiste un segnale di efficacia per un miglioramento della funzionalità renale nei soggetti trattati con ANG-3777, con un buon profilo di sicurezza [58]. Pertanto, è stato progettato uno studio di fase 3 con ANG-3777 in pazienti sottoposti a trapianto renale con funzione del trapianto ritardata [59]. Inoltre, è in corso anche uno studio multicentrico di fase 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'ANG-3777 nella prevenzione dell'AKI in seguito a procedure di chirurgia cardiaca che comportano bypass cardiopolmonare (Fig. 2) [60].

Fattori di crescita endoteliale vascolare

La famiglia del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) comprende diversi membri: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (VEGF virale), VEGF-F (VEGF veleno di serpente), fattore di crescita placentare (VEGF) PGF) e il fattore di crescita endoteliale vascolare derivato dalle ghiandole endocrine (EG VEGF). VEGF-A è un membro ben studiato della famiglia VEGF poiché lega il recettore VEGF (VEGFR)-1 e VEG FR-2 e regola l'angiogenesi. Nel glomerulo, il VEGF-A secreto dai podociti maturi si lega ai VEGFR sulla cellula endoteliale glomerulare (GEnC) e stimola ulteriormente la proliferazione, la migrazione e la sopravvivenza del GEnC. Nel rene umano, VEGF-A è espresso anche nei tubuli renali, e VEGFR-1 e VEGFR-2 sono espressi su GEnC e sulle cellule endoteliali peri-tubulari [61]. È interessante notare che più isoforme di VEGF-A che vanno da 121 a 206 aminoacidi possono essere generate attraverso lo splicing alternativo dell'esone e VEGF-A165 è quello predominante. Successivamente, una nuova famiglia di isoforme VEGF-A che deriva da un sito di giunzione alternativo in 3' nell'esone terminale 8 viene denominata VEGF-Axxxb [62]. Esistono forti prove che suggeriscono che sia l’espressione del VEGF-A che lo splicing siano regolatori critici della funzione renale [61, 62].

È stato dimostrato che sia la deplezione di VEGF-A podocita-specifica che la sovraespressione di VEGF-A nei topi determinanoinsufficienza renale cronica[63]. Gli inibitori del VEGF-A e gli inibitori del VEGFR-2 sono comunemente usati nella terapia antiangiogenica del cancro, ma questi agenti spesso causano effetti collaterali che portano al danno renale [64]. È stato riscontrato che una ridotta espressione renale di VEGF-A è correlata alla GFR dei pazienti con insufficienza renale cronica [65, 66]. Nel frattempo, livelli elevati di VEGF-A circolante e urinario si riscontrano in pazienti con glomerulonefrite a mezzaluna (CrGN) e DKD [67, 68]. D'altra parte, i pazienti nelle fasi iniziali della DKD con funzionalità renale relativamente normale esprimono un livello più elevato dell'isoforma VEGF-A165b rispetto al VEGF-A165. Tuttavia, durante le fasi successive della DKD, quando il GFR stimato è diminuito, l’aumentata espressione di VEGF-A165b risulta ridotta [69]. La sovraespressione podocita-specifica di VEGF-A165b nel rene salva la disfunzione endoteliale nella malattia renale, suggerendo che la modulazione dello splicing del VEGF A è una potenziale via terapeutica [61]. Infatti, molti fattori di crescita e recettori dei fattori di crescita presentano anche varianti di giunzione e sono implicati nelle malattie renali [62].

Anche altri VEGF sono coinvolti nelle malattie renali. Livelli sierici più elevati di VEGF-C sono stati identificati come un potenziale nuovo biomarcatore dello stato del volume nei pazienti con insufficienza renale cronica [70], e livelli sierici più elevati di VEGF-B e VEGF-D sono correlati con la disfunzione renale nei pazienti con DKD [71, 72] . VEGF-C e VEGF-D sono coinvolti anche nella linfangiogenesi nella fibrosi renale e il blocco della segnalazione di VEGF-C e VEGF-D diminuisce la linfangiogenesi indotta dall’ostruzione [73]. Questi studi offrono un potenziale nuovo approccio terapeutico alle malattie renali prendendo di mira VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D. Ad esempio, il PGF è un ligando del VEGFR-1, spesso utilizzato come biomarcatore di eventi cardiovascolari. PGF, GDF15 e FGF23 plasmatici sono significativamente associati al declino stimato del GFR annuo nella coorte di replicazione dell’Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (UL SAM) e questi fattori di crescita possono essere utilizzati per prevedere l’incidenza della CKD [74]. Più recentemente, la PGF è stata identificata come uno dei biomarcatori plasmatici circolanti con le migliori prestazioni per la progressione della malattia renale in uno studio prospettico di coorte su 549 individui con malattie renali confermate dalla biopsia utilizzando un test di proteomica [75]. Un altro studio condotto su 1.444 adulti sottoposti a chirurgia cardiaca dimostra che livelli più elevati di PGF postoperatorio sono indipendentemente associati a minori probabilità di AKI, lunga durata di AKI e mortalità [76].

Sistema IGF

Il sistema del fattore di crescita simile all'insulina (IGF) comprende IGF-1 e IGF-2, recettori di tipo I e di tipo II (IGF-RI e IGF-RII), proteine ​​leganti l'IGF ad alta affinità (IGFBP ), proteine ​​​​correlate a IGFBP a bassa affinità (IGBP-rP) e proteasi IGFBP. L'IGF-1 media molte azioni dell'ormone della crescita. Il sistema IGF è essenziale per il mantenimento della normale funzione renale e la disregolazione degli IGF è stata implicata in una serie di malattie renali [77, 78]. Tuttavia, la funzione dell’IGF nelle malattie renali è ancora controversa. L’attività dell’IGF è aumentata nella DKD precoce, mentre la diminuzione dell’attività dell’IGF contribuisce alla morbilità correlata alla CKD, indicando che il sistema IGF deve essere finemente bilanciato per risultati renali ottimali [78]. Nella malattia renale cronica, le prove ottenute da modelli di roditori e dall'uomo hanno dimostrato che l'asse ormone della crescita/IGF-1/IGFB Ps è coinvolto nella patogenesi della DKD e che l'IGF-1 svolge un ruolo importante nelle prime fasi dello sviluppo di DKD [79, 80]. Nell'AKI, i ridotti livelli sierici di IGF-1 sono correlati all'aumento della mortalità e dello stato nutrizionale dei pazienti con AKI. Pertanto, l'IGF sierico-1 è un candidato adatto come biomarcatore precoce e sensibile per la mortalità da AKI in terapia intensiva [3]. Sebbene l'IGF-1 abbia dimostrato di avere un potenziale terapeutico nei modelli di AKI nei roditori, questo non è il caso dell'AKI umano [3]. Negli ultimi anni è stata prestata molta attenzione al ruolo delle IGFBP nelle malattie renali [81]. Tra questi, IGFBP-7 è altamente espresso intubuli renalied è utilizzato principalmente come marcatore predittivo e prognostico precoce per l’AKI [81]. Il composto urinario dell'inibitore tissutale delle metalloproteinasi-2 (TIMP- 2) e dell'IGFBP-7 è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense come primo biomarcatore per la valutazione del rischio di AKI nei pazienti in terapia intensiva nel 2014 [81].

IGFBP-rP2, chiamato anche fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF) o CCN2, è ampiamente espresso nel rene. Il CTGF è ben studiato perché è un mediatore diretto della fibrosi indotta da TGF- -. Al momento non è stato identificato alcun recettore specifico per il CTGF. Il CTGF può esercitare i suoi effetti legando varie molecole, inclusi fattori di crescita, proteine ​​della matrice come fibronectina e proteoglicani, e molecole della superficie cellulare come le integrine e alcuni recettori [7]. Nel rene, il CTGF è sovraregolato nei pazienti con DKD, nefropatia cronica da allotrapianto, nefrosclerosi ipertensiva e CrGN [7]. Il livello plasmatico e urinario di CTGF è elevato in una varietà di CKD e agisce come un predittore indipendente per la malattia renale allo stadio terminale [82]. Nonostante FG-3019, un anticorpo anti-CTGF è stato ben tollerato e ha portato a una riduzione della microalbuminuria in due studi di fase 1 nella DKD (Fig. 2); i successivi studi clinici in soggetti con FSGS e DKD vengono interrotti prematuramente [5].

Fattori di crescita derivati ​​dalle piastrine

Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) è coinvolto in modo critico nella progressione delle malattie renali, in particolare quelle caratterizzate dalla proliferazione delle cellule mesangiali e dalla fibrosi interstiziale [4]. Attualmente, tra quattro isoforme di PDGF e due subunità del recettore del PDGF (PDGFR), cinque diversi dimeri di PDGF (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD e PDGF-AB) e tre dimeri di PDGFR (PDGFR-, Si formano rispettivamente PDGFR- e PDGFR-). Nel rene, il PDGF è prodotto da diversi tipi di cellule, inclusi podociti e TEC. I PDGF si legano ai PDGFR dimerizzati espressi sulle cellule mesenchimali del rene e promuovono la proliferazione e/o il reclutamento di fibroblasti, cellule mesangiali, periciti e cellule muscolari lisce [4, 7]. Una maggiore espressione dei componenti del sistema PDGF è stata osservata nel rene di un’ampia varietà di malattie renali, come la glomerulopatia proliferativa mesangiale, la nefropatia da IgA, CrGN, la nefrite da lupus, la nefropatia membranosa e la glomerulopatia da trapianto [4, 7, 83]. Il PDGF-D circolante è elevato nei pazienti con nefropatia da IgA e anche l’escrezione urinaria di PDGF-A e PDGF-AB/PDGF-B è aumentata nei pazienti con diabete di tipo 1 non complicato [7].

Molti studi preclinici hanno dimostrato che l’antagonismo della segnalazione PDGF/PDGFR può migliorare le malattie renali di diverse eziologie. Nel modello di ratto con frite glomerulare anti-Thy1, il trattamento con la molecola chimerica PDGFR/Fc, l’oligonucleotide aptamero antagonista contro PDGF-B o l’anticorpo neutralizzante PDGF-D può ridurre efficacemente la proliferazione mesangiale e prevenire il successivo sviluppo di fibrosi renale [4, 7 , 84]. Il deficit di PDGF-D determina una riduzione della fibrosi interstiziale renale nei modelli UUO e IRI unilaterale [4]. Sia le IgG anti-PDGF-C che il deficit di PDGF-C riducono efficacemente la fibrosi renale nel modello UUO [7]. Inoltre, gli inibitori della chinasi PDGFR, come imatinib e AG1295, riducono la fibrosi renale in modelli di nefrite autoimmune, DKD, ipertensione e nefropatia cronica da allotrapianto [4]. Il deficit di PDGFR migliora la morfologia glomerulare e interstiziale nella DKD sperimentale [85]. Questi studi suggeriscono che il sistema PDGF può rappresentare bersagli terapeutici per le malattie renali. Tuttavia, questa strategia manca ancora dell’implementazione di studi clinici.

Progranulina

Essendo un fattore di crescita autocrino, la progranulina (PGRN) ha molteplici funzioni fisiologiche ed è ampiamente coinvolta nella patogenesi di molti tipi di malattie come i disturbi autoimmuni, l'aterosclerosi e il cancro. PGRN è anche un'importante molecola antinfiammatoria poiché prende di mira principalmente la segnalazione proinfiammatoria del TNF. I nostri studi hanno rilevato che il livello di PGRN è significativamente ridotto nel rene in un modello murino di IRI renale [86]. La carenza di PGRN nei topi aggrava significativamente il danno renale come evidenziato da una maggiore creatinina sierica, un danno morfologico più grave e risposte infiammatorie [86]. È importante sottolineare che il PGRN umano ricombinante ha un potenziale terapeutico per il trattamento dell'AKI [86]. Prove crescenti hanno dimostrato che i recettori simili al dominio di oligomerizzazione nucleotidica (NOD) (NLR) sono altamente coinvolti nella patogenesi delle malattie renali [87]. I nostri studi indicano inoltre che PGRN, almeno in parte, regola negativamente le risposte infiammatorie mediate da NOD2, un membro degli NLR [86]. Negli studi seguenti, abbiamo scoperto che l’espressione di PGRN nel rene è diminuita nei topi diabetici e nei pazienti con DKD comprovata dalla biopsia [88]. La carenza di PGRN provoca un danno esacerbato ai podociti, mentre la somministrazione di PGRN umano ricombinante migliora efficacemente le lesioni renali nei topi diabetici [88]. Meccanicamente, PGRN mantiene l'omeostasi mitocondriale tramite la biogenesi mitocondriale e la mitofagia mediata dalla segnalazione Sirt1-PGC-1 / FoxO1 e induce l'autofagia tramite la via CaMKK-AMPK, proteggendo così i podociti in condizioni diabetiche [88, 89]. La diminuzione della PGRN renale è stata confermata anche nei topi con insufficienza renale cronica [90]. È interessante notare che il PGRN circolante è aumentato nei modelli umani e animali di AKI e CKD, indicando che l’aumento del PGRN circolante può essere un meccanismo compensatorio per limitare la disfunzione renale [90].

Fattore di crescita di derivazione mieloide

Il fattore di crescita di derivazione mieloide (MYDGF), è stato originariamente identificato come una proteina paracrina secreta da monociti e macrofagi derivati ​​dal midollo osseo [91]. Gli studi hanno dimostrato che MYDGF svolge un ruolo protettivo nel sistema cardiovascolare. MYDGF media la riparazione del cuore dopo un infarto miocardico [91, 92], promuove la proliferazione dei cardiomiociti e migliora la rigenerazione cardiaca nei topi dopo un danno cardiaco [93], inibisce il danno endoteliale e l’aterosclerosi nei topi knock-out per l’apolipoproteina E [94] e protegge dal sovraccarico pressorio -insufficienza cardiaca indotta [95]. Studi recenti hanno scoperto che MYDGF è coinvolto anche nella patogenesi delle malattie renali. I livelli plasmatici di MYDGF sono ridotti nei topi e nei pazienti diabetici [96]. MYDGF non solo migliora il metabolismo del glucosio/lipidi nei topi diabetici, ma allevia anche il danno dei podociti DKD [96, 97]. Mediante la generazione di topi chimerici del midollo, è stato affrontato il ruolo del MYDGF derivato dal midollo osseo nel mantenimento del metabolismo del glucosio e della funzione renale in condizioni diabetiche [97]. Recentemente, il nostro studio ha scoperto che MYDGF è espresso anche nelle cellule del parenchima renale ed è significativamente ridotto nei podociti di topi con FSGS e DKD [98]. I livelli di MYDGF nei glomeruli sono correlati negativamente con il rapporto albumina-creatinina urinaria nei topi con malattie glomerulari [98]. Funzionalmente, MYDGF protegge i podociti dalla catastrofe mitotica riducendo l'accumulo di podociti nella fase S [98]. Ancora più importante, una riduzione significativa di MYDGF è stata riscontrata nei glomeruli di pazienti con malattia glomerulare e il livello di MYDGF è correlato con GFR, creatinina sierica e perdita di podociti, indicando che MYDGF può essere un bersaglio terapeutico attraente per la malattia glomerulare [98] .

Conclusioni

Per decenni, il valore dei fattori di crescita come biomarcatori e bersagli terapeutici delle malattie renali ha attirato molta attenzione. Molti fattori di crescita hanno mostrato il loro potenziale come biomarcatori per la diagnosi clinica delle malattie renali (Tabella 1). Tuttavia, sono necessarie indagini successive con ampie coorti e lunghi follow-up per definire con maggiore precisione il valore di applicazione di un determinato fattore di crescita in stadi specifici di alcune malattie renali. D'altro canto, un'ulteriore valutazione di combinazioni più ampie di biomarcatori contenenti fattori di crescita appropriati contribuirà alla diagnosi precisa delle malattie renali. Per quanto riguarda gli obiettivi terapeutici per le malattie renali (Tabella 2), l’approccio mirato ai fattori di crescita non si è ancora tradotto in una strategia terapeutica efficace e sicura nell’uomo, il che potrebbe essere dovuto all’eterogeneità delle malattie renali e alla pluripotenza dei fattori di crescita. In futuro, le terapie delle malattie renali tenderanno a essere individualizzate, il che richiede l’impiego di diverse combinazioni di agenti per diversi scenari clinici. Pertanto, dovrebbero essere fatti molti tentativi per ottimizzare gli agenti terapeutici per ottenere effetti altamente specifici, durevoli e benefici ed evitare i loro effetti collaterali. Parallelamente, la terapia cellulare e le terapie basate sugli acidi nucleici rappresentano approcci interessanti per facilitare la traduzione clinica della terapia mirata ai fattori di crescita delle malattie renali, che può fornire una nuova strategia per il trattamento delle malattie renali.

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