L'ultimo consenso sull'iperossaluria primaria pubblica 48 raccomandazioni per la diagnosi e la gestione

L'iperossaluria primaria (PH) è una malattia genetica caratterizzata da un'eccessiva produzione di ossalato endogeno, che promuove calcoli renali, nefrocalcinosi e infine insufficienza renale. Oltre all'impatto sui reni, livelli elevati di acido ossalico possono influenzare il sistema sistemico del paziente, mettendo così in pericolo la vita del paziente. A causa della rarità della IP, la diagnosi di IP è spesso ritardata o mancata. Tuttavia, negli ultimi anni, ci sono stati molti nuovi sviluppi nella diagnosi e nel trattamento dell'IP, ma non ci sono linee guida o consenso per coprirli.

 

 

 

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Il 5 gennaio 2023, Nature review of Nephrology ha pubblicato un consenso clinico sulla IP dall'Europa, inclusi test genetici, diagnosi, trattamento farmacologico/conservativo, dialisi, trapianto, urologia, pazienti infantili e terapia di interferenza dell'RNA (RNAi). Ci sono 48 articoli in totale. Questo articolo li organizza e li riassume per i lettori.

Nota: la classificazione suggerita in questo documento è il livello di evidenza e raccomandazione. Secondo l'affidabilità delle prove cliniche, è diviso in A, B, C, D e X dall'alto verso il basso; il livello di raccomandazione è suddiviso in raccomandazione forte, raccomandazione moderata e raccomandazione generale secondo l'opinione del gruppo di esperti.

1. Esame genetico
1. Per ogni paziente con sintomi sospetti/clinici e/o risultati dei test di laboratorio compatibili con IP, devono essere eseguiti test genetici (A, fortemente raccomandato);

2. Per i parenti di pazienti affetti da PH, dovrebbero essere eseguiti test genetici (A, fortemente raccomandato).

2. Diagnosi

1. Valutare l'escrezione di ossalato e creatinina mediante raccolta delle urine delle 24 ore (A, fortemente raccomandato);
2. Se è necessario valutare il rapporto di escrezione di ossalato/creatinina, un singolo test delle urine può sostituire la raccolta delle urine di 24- ore (C, raccomandazione moderata);
3. La diagnosi di IP richiede almeno due risultati positivi al test delle urine (B, fortemente raccomandato);
4. I campioni di urina di 24- ore devono essere conservati in un ambiente a 4 gradi (B, moderatamente consigliato);
5. Utilizzare il rapporto ossalato urinario/creatinina correlato all'età per valutare le condizioni del paziente (B, forte raccomandazione);
6. Si possono controllare i cristalli di ossalato urinario (soprattutto il volume), che è utile per la diagnosi di IP (D, raccomandazione generale);
7. I livelli dei metaboliti urinari (come acido glicolico, acido I-glicerico, ecc.) devono essere controllati nei pazienti con IP (B, raccomandazione moderata);
8. Si raccomanda di confermare la diagnosi del tipo PH1 mediante test genetici. Inoltre, nelle urine dei pazienti con il tipo PH1 si possono trovare livelli elevati di acido glicolico. Vale la pena notare che un livello normale di acido glicolico urinario non significa che il tipo PH1 possa essere escluso (A, Altamente raccomandato);
9. Si raccomanda di confermare la diagnosi del tipo PH2 mediante test genetici. Inoltre, nell'iperossaluria si può riscontrare un aumento del livello di acido I-glicerico urinario (A, fortemente raccomandato);
10. Si raccomanda di confermare la diagnosi del tipo PH3 mediante test genetici. Inoltre, l'4-idrossi-2-ossoglutarato (HOG) e il 2,4-diidrossiglutarato (DHG) urinari possono essere trovati nell'iperossaluria. Alto (A, fortemente consigliato);
11. Per i pazienti con malattia renale cronica (CKD) maggiore o uguale allo stadio 4, dovrebbero essere controllati solo i livelli di ossalato (A, fortemente raccomandato);
12. Interpretare i livelli di ossalato plasmatico sulla base dei valori di riferimento, tenendo conto degli effetti dell'insufficienza renale (A, forte raccomandazione).

3. Trattamento farmacologico/conservativo

1. Tutti i pazienti sospettati di IP dovrebbero iniziare immediatamente il trattamento conservativo (B, fortemente raccomandato);
2. Tutti i pazienti sospettati di IP dovrebbero bere molta acqua, adulti: 3,5~4L/d; bambini: 2~3L/superficie corporea (㎡)/giorno (A~B, fortemente raccomandato);

3. I biomarcatori del sistema urinario devono essere monitorati e lo stato di idratazione deve essere valutato. La frequenza del monitoraggio dipende dalla gravità della malattia (B, raccomandazione moderata);
4. Per i pazienti con funzionalità renale preservata, il citrato di potassio può essere assunto per via orale alla dose di 0.1-0.15 g/kg (C, moderatamente raccomandata);
5. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata, ma evitare cibi ad alto contenuto di acido ossalico (D, raccomandazione generale);
6. Tutti i pazienti affetti da PH1 devono essere trattati con piridossina (vitamina B6) e la dose titolata deve essere determinata in base all'escrezione di urato (A, fortemente raccomandato).

4. Trattamento di dialisi

1. Se i pazienti con PH1 hanno livelli elevati di ossalato plasmatico o comorbilità ma non insufficienza renale, deve essere presa in considerazione la terapia renale sostitutiva (X, raccomandazione moderata);
2. Se la terapia per ridurre gli ossalati non risponde, può essere presa in considerazione una terapia di emodialisi intensiva e la sua prescrizione deve essere titolata in base alle condizioni cliniche del paziente, al livello di ossalato plasmatico e al livello di tolleranza del paziente e della famiglia (X, fortemente raccomandato) ;
3. Il flusso sanguigno massimo dell'emodialisi deve essere di 150-200 cm³/min/superficie corporea (㎡) e deve essere utilizzato un emodializzatore ad alto flusso (C, moderatamente raccomandato);
4. Sviluppare un piano di dialisi individualizzato basato sui livelli di ossalato urinario e plasmatico, con l'obiettivo di mantenere il valore di ossalato del paziente entro il range dei pazienti con insufficienza renale non IP (X, fortemente raccomandato).

5. Trapianto

1. Quando i pazienti con IP ricevono un trapianto di fegato e rene, il fegato nativo deve essere completamente resecato (A, fortemente raccomandato);
2. Il piano di chirurgia epatica e renale dovrebbe essere deciso in base alla situazione clinica e al suggerimento del chirurgo (B, raccomandazione moderata);
3. Per i pazienti con tipo PH1 avanzato (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR<30ml/min/1.73㎡]), who do not respond to pyridoxine therapy, and who cannot obtain RNAi therapy, combined liver and kidney transplantation should be accepted (X, strongly recommended);
4. Per i pazienti con tipo PH2 avanzato (eGFR<30 ml/min/1.73㎡), simple liver transplantation can be performed (C, moderate recommendation);
5. Per i pazienti con tipo PH1 e CKD stadio 5D che rispondono al trattamento con piridossina, può essere preso in considerazione il semplice trapianto di rene (B, fortemente raccomandato);

6. Dopo il trapianto di fegato, monitorare i livelli di ossalato urinario e plasmatico ogni 6 mesi fino a quando i risultati dei 3 test sono normali (C, raccomandazione moderata);
7. Per i pazienti con PH con trapianto di rene che ricevono terapia con piridossina o RNAi, monitorare i livelli di ossalato plasmatico e urinario almeno una volta ogni 6 mesi fino al ripristino dei livelli normali, e successivamente almeno una volta all'anno (C, raccomandazione generale).

6. Urologia

1. Gli interventi urologici correlati alla IP dovrebbero seguire le linee guida europee di urologia (EAU) (X, fortemente raccomandate);
2. Utilizzare la nefrolitotomia percutanea e la litotripsia da impatto ureterale esterno per rimuovere i calcoli di ossalato (C, raccomandazione moderata);
3. Gli esami di imaging dovrebbero seguire le linee guida EAU (X, raccomandazione moderata);
4. I pazienti con PH dovrebbero ricevere un follow-up di imaging per tutta la vita (B, fortemente raccomandato);
5. I pazienti con PH dovrebbero ricevere controlli di imaging ogni anno (D, raccomandazione generale).

7. Pazienti infantili

1. I pazienti neonati sono definiti come pazienti con IP che progrediscono allo stadio 5D della malattia renale cronica prima di 1 anno (X, fortemente raccomandato);
2. Accettare l'esame radiografico solo quando compaiono sintomi scheletrici (C, raccomandazione moderata);
3. La visita oculistica deve essere eseguita al momento della diagnosi e del regolare follow-up (B, fortemente raccomandato);
4. L'ecocardiografia dovrebbe essere eseguita una volta all'anno (C, raccomandazione moderata).

8. Terapia RNAi

1. Per i pazienti PH1, i benefici della terapia con RNAi devono sempre essere valutati rispetto ai potenziali rischi a lungo termine (X, fortemente raccomandato);
2. La terapia RNAi può essere utilizzata per i pazienti che soddisfano contemporaneamente le seguenti quattro condizioni:
① pazienti PH1 geneticamente confermati (indipendentemente dall'età); ② mancata risposta alla piridossina o mutazioni genetiche associate alla mancata risposta alla piridossina; ③ livello di escrezione di ossalato urinario superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma; ④ pazienti che presentano caratteristiche cliniche di PH1, caratterizzate da calcoli attivi e nefrocalcinosi e/o insufficienza renale (B, forte raccomandazione)

3. I pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni devono ricevere il trattamento RNAi:
①Pazienti di qualsiasi età che sono stati diagnosticati come PH1 mediante esame genetico, non rispondono al trattamento con piridossina a causa della mutazione genetica e presentano eGFR<30ml/min/1.73㎡;

② Per i pazienti con livelli elevati di ossalato plasmatico e acido glicolico nei pazienti con CKD stadio 5D che si sospetta siano PH1, la terapia con RNAi può essere iniziata prima e si possono attendere i risultati dei test genetici (B, fortemente raccomandato).

4. La terapia RNAi può essere utilizzata per i pazienti che soddisfano contemporaneamente le seguenti tre condizioni:

①Pazienti di qualsiasi età che soddisfano i criteri del tipo PH1 confermato dall'esame genetico; ②Trattamento con piridossina, c'è una risposta parziale, ma il livello di ossalato nelle urine è ancora 1,5 volte il limite superiore del valore medio; ③Pazienti clinicamente manifestati come tipo PH1, con calcoli attivi e/o nefrocalcinosi e/o insufficienza renale (B, forza moderata della raccomandazione).

5. La terapia RNAi può essere utilizzata per i pazienti che soddisfano contemporaneamente le seguenti quattro condizioni:

①PH1 confermato; ②Nessuna risposta al trattamento con piridossina o mutazioni correlate; ③L'escrezione urinaria di ossalato è 1,5 volte il valore di riferimento superiore; ④I pazienti non presentano caratteristiche cliniche persistenti (C, raccomandazione generale).

6. Se la terapia con RNAi non è disponibile, possono essere provati altri farmaci in fase di studio (D, raccomandazione generale);

7. Se il paziente risponde al trattamento con piridossina e ha una normale escrezione di ossalato, il trattamento con RNAi non è adatto (C, raccomandazione moderata);

8. Per i pazienti con PH che ricevono RNAi o altre nuove terapie, dovrebbe essere eseguita una rivalutazione annuale (X, fortemente raccomandato).