Il ruolo neuroprotettivo della polidatina: meccanismi neurofarmacologici, bersagli molecolari, potenziali terapeutici e prospettiva clinica

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Astratto

Le malattie neurodegenerative (NDD) sono una delle principali cause di morte e disabilità negli esseri umani. Da una prospettiva meccanicistica, la complessità dei meccanismi fisiopatologici contribuisce alle NDD. Pertanto, è urgente fornire nuovi agenti multi-bersaglio per la modulazione simultanea di percorsi disregolati contro NDD. Inoltre, la loro mancanza di efficacia e gli effetti collaterali associati hanno contribuito alla mancanza di terapie convenzionali come agenti terapeutici adeguati. Rapporti prevalenti hanno introdotto metaboliti secondari vegetali come promettenti agenti multi-bersaglio nella lotta contro le NDD. La polidatina è un composto fenolico naturale, che impiega potenziali meccanismi per combattere gli NDD. È considerato fitochimico di buon auspicio nella modulazione dei mediatori di segnalazione dello stress neuroinfiammatorio / apoptotico / autofagico / ossidativo come il fattore nucleare-κB (NF-κB), il fattore 2 correlato a NF-E2 (Nrf2) / elementi di risposta antiossidante (ARE), metalloproteinasi della matrice ( MMPs), interleuchine (ILs), fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/protein chinasi B (Akt) e la chinasi extracellulare regolata (ERK)/protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK). Di conseguenza, la polidatina potenzialmente contrastaIl morbo di Alzheimer, disfunzioni cognitive/della memoria,morbo di Parkinson, lesioni al cervello/midollo spinale, ictus ischemico e varie disfunzioni neuronali. Il presente studio fornisce tutti i meccanismi neuroprotettivi della polidatina in vari NDD. Inoltre, vengono forniti nuovi sistemi di somministrazione della polidatina per aumentarne la sicurezza, la solubilità, la biodisponibilità e l'efficacia, nonché per sviluppare una concentrazione terapeutica di lunga durata di polidatina nel sistema nervoso centrale, con minori effetti collaterali.

Parole chiave:polidatina; neurodegenerazione; neuroprotezione; bersagli terapeutici; farmacologia; nuovo sistema di consegna

Sajad Fakhri 1, Mohammad Mehdi Gravandi 2, Sadaf Abdian 2, Esra Küpeli Akkol 3 , Mohammad Hosein Farzaei 1,* e Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Centro di ricerca sulle scienze farmaceutiche, Istituto di salute, Università di scienze mediche di Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Iran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Student Research Committee, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6714415153, Iran

3 Dipartimento di Farmacognosia, Facoltà di Farmacia, Università Gazi, 06330 Ankara, Turchia

4 Dipartimento di Chimica Organica, Facoltà di Farmacia, Università di Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Spagna

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Cile

1. Introduzione

Malattie neurodegenerative(NDDs) sono tra i fattori più comuni di disabilità e morte nell'uomo, che si riferiscono alla diminuzione graduale, simmetrica e specifica dell'attività sensoriale, motoria e mentale con conseguente morte dei neuroni [1,2]. La morte nervosa spiega vari segni di disregolazioni neurologiche, sia croniche che acute, costituite da morbo di Parkinson (PD), morbo di Alzheimer (AD), lesioni del sistema nervoso centrale (cervello/midollo spinale) e ictus [3]. Inoltre, l'autismo, il dolore neuropatico, l'invecchiamento e la depressione sono altri NDD che derivano dalla morte delle cellule nervose [4,5]. Da un punto di vista meccanicistico, vari fattori causano problemi neurologici, come lo stress ossidativo [6], l'infiammazione [7] e l'apoptosi [5,8]. Le suddette vie patologiche svolgono un ruolo dannoso nei meccanismi di morte delle cellule neuronali.

L'attività della microglia, le citochine infiammatorie, le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la relativa interruzione mitocondriale delle vie ossidative hanno mostrato risultati negativi sul processo di degenerazione dei nervi che alla fine porta alla morte cellulare [9,10]. Nonostante i progressi nell'assistenza sanitaria clinica, gli agenti neuroprotettivi sono ancora clinicamente sfidati nella distruzione dei nervi e nelle NDD. Pertanto, vi è la necessità emergente di sviluppare nuove terapie multi-target che aiutino ulteriormente ad attenuare le vie di segnalazione disregolate nelle NDD [11-13]. Diversi composti naturali isolati da piante commestibili e medicinali che presentano proprietà antinfiammatorie sono stati studiati per potenziali applicazioni come candidati farmaceutici [14]. I prodotti naturali sono ricche fonti di composti polifenolici, costituiti da stilbenoidi, che sono un grande gruppo di sostanze del resveratrolo come monomeri, dimeri e oligomeri. Gli stilbenoidi sono composti presenti in natura in una varietà di famiglie di piante, come Vitacee, Gnetaceae, Cyperaceae e Rocarpaceae. Di conseguenza, l'uva da vino, Vitis vinifera L., è considerata la principale fonte nutritiva di questi composti [15].

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La polidatina è uno stilbenoide che penetra passivamente nelle cellule. Si lancia anche nelle cellule attraverso un meccanismo attivo da parte di un vettore di glucosio. La frazione di glucosio della polidatina provoca un tasso di resistenza all'ossidazione enzimatica più elevato rispetto al resveratrolo e ha una solubilità in acqua molto migliore [16,17]. È stato dimostrato che la polidatina sopprime lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'apoptosi come vie principali per la rigenerazione delle cellule nervose. L'attività biologica della polidatina e di alcuni derivati ​​comporta la prevenzione o l'interferenza con diversi meccanismi neurodegenerativi [18]. In uno studio precedente, i meccanismi protettivi della polidatina sono stati evidenziati nell'ischemia cerebrale [19]. Recentemente, anche i disturbi correlati alla demenza sono presi di mira dalla polidatina [20]. Inoltre, la farmacologia generale e le proprietà farmacocinetiche della polidatina sono state sviluppate da Du et al. [21]. Finora, nessun articolo di revisione ha discusso l'intera serie di meccanismi neuroprotettivi della polidatina. Questa recensione si concentra sugli obiettivi farmacologici, sui meccanismi molecolari, sui potenziali terapeutici e sulle prospettive cliniche della polidatina nelle NDD. Vengono forniti i meccanismi farmacologici di azione della polidatina nel trattamento o nella prevenzione delle NDD.

2. Polidatina: struttura chimica, fonti e proprietà farmacocinetiche

Diversi studi riguardanti la caratterizzazione chimica degli stilbenoidi sono stati motivati ​​dalle loro numerose promettenti funzioni biologiche, in particolare quelle della polidatina. La polidatina (3,40,5-triidrossistilbene-3- -D-glucoside) è un resveratrolo glucoside naturale noto come resveratrolo{5}}mono-D-glucoside, un prodotto attivo del Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc radici (Figura 1). Tuttavia, si trova anche nell'uva, nei vini rossi, nei coni di luppolo, nelle arachidi, nei prodotti a base di cacao/cioccolato e in molti altri pasti [21]. In natura si trovano due tipi isomerici (cis e trans) di polidatina. La cis-polidatina viene spesso rilevata a livelli inferiori. Inoltre, sono meno biologicamente attivi delle trasformate [22]. Le fonti più comuni di polidatina sono il succo d'uva e i vini rossi/bianchi. La cis-polidatina è l'isoforma predominante nei vini gassati e nei rosati, mentre l'isomero trans è abbondante in bacche, arachidi, uva e pistacchi [23].

Le principali fonti di isomeri della polidatina sono i rizomi e le radici di Fallopia japonica (Houtt.) Ronse Decraene (Polygonaceae), è stato a lungo utilizzato nella medicina tradizionale cinese e giapponese come agente antitumorale, diuretico, analgesico, antipiretico ed espettorante nella gestione di aterosclerosi [24]. Tuttavia, questo prodotto è presente in vari altri generi come Rumex, Picea, Rosa, Quercus e Malus. La polidatina ha ricevuto una considerazione simile al resveratrolo perché le concentrazioni di glucoside sono generalmente superiori a quelle di aglicone nel vino rosso e in altri prodotti dell'uva. L'esatto rapporto tra le forme glicosilate e gli agliconi nel vino si basa su vari aspetti come il metodo di fermentazione e le condizioni ecologiche nei vigneti [25].

Gli studi di farmacocinetica sono spesso necessari per l'uso clinico efficace e sicuro dei farmaci. L'assorbimento, la distribuzione e il metabolismo della polidatina sono legati alla sua bioattività. La polidatina potrebbe avere una maggiore biodisponibilità e una migliore funzione antiossidante rispetto al resveratrolo. Inoltre, l'assorbimento intestinale della polidatina è maggiore del resveratrolo prodotto dai gruppi glucosio [26]. La polidatina entra nella cellula attraverso un meccanismo di trasporto attivo del glucosio e una diffusione passiva, mentre il resveratrolo penetra solo passivamente nelle membrane cellulari [27]. Il trasporto attivo della polidatina passa principalmente attraverso un trasportatore sodio-dipendente del glucosio 1 (SGLT1), presente principalmente nell'intestino e nello stomaco [16]. Poiché il contenuto cellulare di polidatina non è molto basso, indica un trasferimento attivo di polidatina da parte di SGLT1 [21,27].

La polidatina utilizza due possibili vie per essere deglicosilata dal trans-resveratrolo. La via principale è la scissione della glucosidasi citosolica- - che segue l'SGLT1 mediata dal passaggio attraverso la membrana del bordo del pennello. Il secondo meccanismo, che si verifica sul lato luminale dell'epitelio, è la deglicosilazione da parte dell'enzima lattasi-florizina idrolasi legato alla membrana. Questo meccanismo è seguito dalla diffusione passiva dell'aglicone rilasciato e dalla glucuronoconiugazione aggiuntiva [17]. Sebbene il resveratrolo sia più accumulato e lasci più residui nelle cellule rispetto alla polidatina, l'emivita della polidatina è di circa quattro ore con un livello più alto di Cmax di resveratrolo alla stessa dose [27]. Tuttavia, è necessario studiare metodi più analitici per la determinazione del glicoside trans-stilbene durante gli studi di farmacocinetica [28]. Di conseguenza, la polidatina come resveratrolo glicosilato potrebbe essere un potenziale agente terapeutico con minori limitazioni farmacocinetiche rispetto al resveratrolo.

3. Polidatina contro NDD

La polidatina ha dimostrato diversi effetti biologici/farmacologici, come anti-infiammatori [29], anti-apoptotici [30] e antiossidanti [31], contro gli NDD [32]. Per combattere lo stress ossidativo, la polidatina ha aumentato la capacità antiossidante attraverso i mediatori antiossidanti associati, il fattore nucleare eritroide 2- correlato al fattore 2 (Nrf2) e la sirtuina 1 (Sirt1) e gli elementi di risposta antiossidante (ARE) [18]. La polidatina sopprime lo stress ossidativo attraverso i mediatori interconnessi di fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)/proteina chinasi B (Akt) [33]. Blocca anche lo stress ossidativo e riduce l'apoptosi microgliale attraverso la via Nrf2/eme ossigenasi (HO-1) [34]. Dal punto di vista infiammatorio, sopprimendo il fattore nucleare kappa B (NF-κB), la polidatina può fermare la produzione di proteine/mRNA della molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1). È stato anche dimostrato che la polidatina riduce le citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF- e IL-6) sottoregolando il recettore toll-like-2 (TLR-2 ) e la via NF-κB p65 [35]. Poiché i mitocondri sono la principale fonte di ROS nelle cellule, quando i mitocondri intracellulari sono danneggiati, il trasferimento di elettroni è anormale e la produzione di ROS aumenta, il che alla fine accelera l'inizio dell'apoptosi [36].

Diversi studi hanno dimostrato l'influenza benefica della polidatina sui mitocondri da una nuova prospettiva. Si ritiene che la polidatina sopprima il rilascio del citocromo c correlato ai mitocondri, inoltre sopprime la caspasi-9 e la caspasi-3 [37]. Si ritiene che la polidatina riduca il rilascio di ROS e migliori l'attività mitocondriale modulando la via Sirt3/superossido dismutasi 2 (SOD2). SOD2 è un enzima antiossidante mitocondriale la cui attività è mediata da Sirt3 [38]. Nel complesso, modulando diversi mediatori nei percorsi di stress infiammatorio/apoptotico/autofagico/ossidativo, la polidatina potrebbe essere un candidato promettente nella lotta alle NDD.

3.1. Polidatina contro AD e Disfunzione Cognitiva/Memoria

Essendo la forma più comune di NDD, l'AD è caratterizzata da un graduale declino della memoria e da un deterioramento mentale in tutti gli aspetti della capacità di una persona{0}} di svolgere le attività quotidiane, con cause sconosciute [39]. Gli studi hanno dimostrato che l'accumulo di vecchie placche extracellulari, costituite principalmente dal beta-peptide amiloide (A ) e da noduli di fibre intracellulari composti da proteine ​​​​iperfosforilate, svolge un ruolo essenziale nella neuropatologia dell'AD [40-42]. Inoltre, dietro la patogenesi dell'AD ci sono diverse vie infiammatorie, apoptotiche e ossidative. A causa di numerosi meccanismi fisiopatologici per l'AD, un trattamento efficace non è stato ancora sviluppato. I prodotti naturali hanno mostrato effetti terapeutici benefici sull'AD [43]. Tra le entità naturali, la somministrazione orale di polidatina potrebbe ridurre drasticamente la produzione di malondialdeide (MDA) e aumentare l'attività degli antiossidanti SOD e catalasi (CAT) per proteggere i disturbi dell'apprendimento e della memoria in vivo. Inoltre, ha ridotto il danno causato da una carenza di ossigeno-glucosio nei neuroni in coltura [44]. Tong et al. ha studiato l'effetto protettivo della polidatina nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, la maggior parte dei quali presentava disturbi cognitivi dovuti all'uso di farmaci chemioterapici.

Nel loro studio, la polidatina, a una dose giornaliera di 50 mg/kg, ha ridotto il deterioramento cognitivo indotto dalla doxorubicina e ripristinato la struttura dell'ippocampo dell'ippocampo. Inoltre, la polidatina ha ridotto lo stress indotto dalla doxorubicina regolando Nrf2, attivando la via NF-κB e riducendo l'apoptosi [45,46]. In un altro studio, la polidatina è stata segnalata per difendersi dall'apprendimento e dall'insufficienza della memoria nei ratti neonatali con danno cerebrale ipossico-ischemico (HIBI) causato dalla legatura unilaterale dell'arteria carotide. Inoltre, la polidatina ha ridotto il deficit di memoria e ha aumentato l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello dell'ippocampo (BDNF) nei ratti con HIBI [47]. Inoltre, in uno studio sulla funzione cognitiva dei ratti esposti all'etanolo cronico, la polidatina ha aumentato la sopravvivenza cellulare diminuendo il livello di espressione della chinasi 5 ciclina-dipendente (cdk5) e ha invertito i difetti funzionali nei topi trattati con etanolo valutati dal test dell'acqua di Morris. 48]. In un altro studio recente, la polidatina ha mostrato ruoli protettivi contro i disturbi correlati alla demenza attenuando diversi percorsi disregolati, tra cui la soppressione della neuroapoptosi, lo stress ossidativo, il recettore N-metil D-aspartato sottotipo 2B (NR2B), le placche senili, i grovigli neurofibrillari e le disfunzioni colinergiche [20].

Rivière et al. [49,50]. Come altro meccanismo anti-AD della polidatina, un aumento in vitro di 3 e 7 recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) potrebbe aiutare a combattere le NDD [51]. Durante uno studio in vivo, la modulazione di NR2B da parte della polidatina nella corteccia prefrontale dei ratti ha ridotto i disturbi dell'apprendimento e della memoria [52]. Pertanto, la polidatina potrebbe essere un candidato utile nella prevenzione dell'AD e del deterioramento cognitivo/della memoria in vari casi. Tale effetto viene esercitato attraverso la modulazione di diversi meccanismi disregolati, inclusi punteggi di deficit neurologico, stress ossidativo (p. es., Nrf2, SOD, CAT), infiammazione (p. es., NF-κB), nonché A, BDNF e nAChR.

3.2. Polidatina contro PD

La MP è una condizione associata all'invecchiamento e la seconda ragione più significativa per le NDD [53]. La malattia di Parkinson è nota per la perdita neuronale dopaminergica del mesencefalo e per l'accumulo di -sinucleine chiamate corpi di Lewy. Inoltre, i danni alle vie non dopaminergiche causano malfunzionamenti non motori e motori [54]. A causa della loro scarsa efficacia e degli effetti collaterali negativi, le terapie tradizionali per il PD sono difficili da implementare ed è ora necessario lo sviluppo di nuovi agenti innovativi e sicuri. Lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione svolgono un ruolo significativo nella patogenesi del PD [55]. Pertanto, prevenire i mediatori disregolati di questi percorsi ha un ruolo considerevole nel proibire la diffusione del PD. Da un punto di vista fisiopatologico, la degradazione dei neuroni dopaminergici della substantia nigra è causata dalla sensibilità ereditaria e dalla risposta a stimoli ambientali dannosi [56]. Bai et al. ha riferito che la polidatina potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nella lotta al PD. Inoltre, la polidatina ha ridotto significativamente l'apoptosi e la disfunzione mitocondriale durante il deficit di rotenone/parkin indotto in una linea cellulare neuronale dopaminergica umana, SH-SY5Y. Nel loro studio, la polidatina ha soppresso la morte cellulare indotta dal rotenone, il potenziale di membrana mitocondriale (MMP), la produzione di Sirt 1, DJ1 e ROS. Il loro studio ha scoperto che quando il gene 5 correlato all'autofagia (Atg5) è biologicamente inibito, gli effetti benefici della polidatina sono in parte inibiti, implicando una neuroprotezione mediata da Atg5-[57]. Lo stress ossidativo indotto dal knockdown di parkin, il deficit di autofagia da malfunzionamento mitocondriale e l'espansione della fusione mitocondriale sono stati tutti alleviati dalla polidatina [58]. La terapia con polidatina può anche invertire le anomalie nella morfologia mitocondriale e il malfunzionamento motorio in un modello di Drosophila di PD causato da insufficienza di Parkin [57]. Nella patogenicità del PD, la neuroinfiammazione iperattiva la microglia e provoca la distruzione dei neuroni dopaminergici. Di conseguenza, la riduzione dell'attività microgliale potrebbe aiutare nella gestione del PD [59].

La polidatina attraversa la barriera ematoencefalica per proteggere il deterioramento motorio della substantia nigra e preserva i neuroni dopaminergici e la funzione motoria sopprimendo i mediatori pro-infiammatori e la microglia [60,61]. Huang et al. ha indicato che la polidatina ha causato un aumento di Nrf2, p-Akt e p-glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3) ​​Ser9, cellule microgliali BV-2 attivate e NF-κB soppresso e proinfiammatorio mediatori nella substantia nigra di PD ratto indotta da lipopolisaccaride (LPS). La polidatina ha anche inibito la neurodegenerazione dopaminergica causata dall'attivazione della microglia attraverso la modulazione della via di segnalazione Akt/GSK-3/Nrf2/NF-κB [62]. Vale la pena notare le discrepanze nelle citochine anti/pro-infiammatorie in seguito all'attivazione della microglia. Rivela la complessità della regolazione della microglia cerebrale, inclusa la critica M1 (microglia infiammatoria) e M2 (microglia antinfiammatoria).

Le attivazioni della microglia, in particolare il tipo M1, sono state considerate un orchestratore critico nell'innescare risposte infiammatorie durante NDD. Tuttavia, la produzione/rilascio di citochine infiammatorie è stata evidenziata come una caratteristica comune associata alla risposta microgliale, che è strettamente correlata all'omeostasi proteica squilibrata nelle NDD [63]. Quindi, la modulazione dell'attivazione della microglia potrebbe essere una strategia promettente per la polidatina nella lotta contro le NDD. Il disturbo della glicolisi e la diminuzione della produzione di ATP sono altri fattori coinvolti nella disfunzione dei neuroni dopaminergici e nello sviluppo del PD [64]. Zhang et al. hanno mostrato che la polidatina potrebbe migliorare la glicolisi, il metabolismo del glucosio, la produzione di ATP e la disfunzione motoria nei topi con 1-metil-4-fenil-1,2,3,{8}}tetraidropiridina (MPTP) -degenerazione neuronale dopaminergica precoce indotta. Nel loro studio, la polidatina ha impedito la perdita di neuroni dopaminergici nello striato e nella substantia nigra, sopprimendo così l'apoptosi neurale (Bax e caspasi scissa-3) e migliorando la funzione motoria nei topi [65].

La soppressione del complesso I della catena di trasporto degli elettroni e l'aumento dello stress ossidativo sono tra i primi fattori scatenanti nella patogenesi della PD [66]. In uno studio in vitro, la riduzione della perossidazione lipidica, l'inibizione dell'apoptosi e l'attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) sono stati introdotti come meccanismi neuroprotettivi primari della polidatina sui neuroni dopaminergici [67]. Uno studio di Ahmed et al. hanno mostrato che la polidatina (3 mg/kg, per via intraperitoneale) possedeva un effetto neuroprotettivo nell'attenuare la degenerazione dei neuroni dopaminergici nelle regioni nigrostriatali del cervello. Hanno anche indicato che la polidatina ha migliorato il comportamento neuromotorio in un modello di ratto di PD indotto da rotenone. Pertanto, nel loro rapporto viene presentato l'effetto protettivo della polidatina contro la degenerazione striatale [68]. In un rapporto simile, la polidatina ha prevenuto in modo significativo le disregolazioni indotte dal rotenone di MDA, manganese SOD, glutatione e tioredossina nello striato. Inoltre, la polidatina ha inibito la neurodegenerazione indotta dal rotenone dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra [61]. La polidatina, come equilibratore, può quindi essere una strategia di trattamento nel PD riducendo lo stress ossidativo, nonché controllando i meccanismi autofagici e la fusione mitocondriale.

Ratti Sprague-Dawley che hanno ricevuto 30 mg/kg di polidatina per via intraperitoneale dopo che il trauma cranico è diminuito in ROS e ha bloccato l'espressione MDA indotta dal trauma cranico aumentando i livelli di SOD nelle cortecce danneggiate. Nel loro studio, la polidatina ha impedito il collasso della MMP e il precedente poro di transizione mitocondriale dall'apertura del trauma cranico e ha ridotto la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico dopo il trauma cranico [69]. Coerentemente, la polidatina ha ridotto significativamente l'attivazione della proteina dispiegata correlata allo stress del reticolo endoplasmatico, contenente la fosforilazione bloccata della chinasi regolata p-extracellulare (ERK), l'XBP impiombato ridotto-1 e la produzione del fattore di trascrizione 6 (ATF6) attivante scissa, oltre ad aumentare l'espressione delle proteine ​​glucosio-regolate (GRP78). Inoltre, la polidatina ha regolato la via di segnalazione p38MAPK e la via apoptotica mitocondriale (p. es., caspase-3/9) e ha migliorato i punteggi neurologici e la durata della sopravvivenza nei ratti con trauma cranico [69].

In un altro rapporto, la polidatina ha protetto contro la SCI sopprimendo lo stress ossidativo e l'apoptosi passando attraverso la segnalazione Nrf2/HO-1 in vitro e in vivo [34]. La polidatina ha anche aumentato la vitalità neuronale e ha protetto contro il danno mitocondriale indotto dalla privazione/riossigenazione dell'ossigeno e l'apoptosi in modo dose-dipendente. Inoltre, la polidatina ha modulato l'attività dei mitocondri neuronali, inclusi MMP, livelli di calcio intracellulare, apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP), generazione di ROS e livelli di adenosina trifosfato. Da una prospettiva meccanicistica, la polidatina ha soppresso Keap1 e sovraregolato Nrf2/HO-1 e NAD(P)H chinone deidrogenasi 1 (NQO-1) nei motoneuroni del midollo spinale trattati con privazione di ossigeno-glucosio/riossigenazione . Inoltre, la polidatina ha invertito il danno mitocondriale e neuronale indotto dall'ischemia/riperfusione del midollo spinale in un modello murino, parzialmente soppresso dall'inibitore Nrf2. Ciò rappresenta che gli effetti neuroprotettivi della polidatina passano attraverso la via Nrf2/ARE [73].

L'impegno di Nrf2 sulla differenziazione neuronale in studi sia in vivo che in vitro è fornito anche da Zhan et al. [74]. Il coinvolgimento di Nrf2/ARE negli effetti protettivi della polidatina è presentato anche in altri rapporti [75]. In questa linea, l'effetto inibitorio della polidatina sulla ferroptosi è stato mostrato sia in vitro che nei topi con trauma cranico. Tali risposte sono state applicate prevenendo l'accumulo di Fe2 plus libero, aumentando l'MDA e diminuendo la glutatione perossidasi (GPx) [76]. Le cause più comuni di lesione traumatica del midollo spinale (SCI) sono collisioni automobilistiche/automobilistiche, abusi e cadute [77]. Non inaspettatamente, studi epidemiologici hanno scoperto che la LM esisteva principalmente nei giovani maschi e provocava difetti cognitivi per tutta la vita che riducono significativamente la loro qualità di vita [78]. La LM è caratterizzata da vari sintomi, tra cui paralisi degli arti, perdita di sensibilità agli arti inferiori e uracrazia o protesi. Un numero crescente di ricerche suggerisce che l'aggregazione di citochine infiammatorie attraverso il midollo spinale compromesso è tra i principali aspetti di rischio per i sintomi patologici della LM [10,11].

I risultati hanno indicato che diverse citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF), l'interleuchina-1 (IL-1), IL-6 e il fattore di necrosi tumorale- , sono intensificate costantemente dopo SCI indotto da compressione [9]. Per modulare questi meccanismi, la polidatina è stata iniettata in ratti Sprague-Dawley maschi adulti in una singola dose intraperitoneale. In questa linea, la polidatina ha ridotto significativamente l'edema del midollo spinale e i cambiamenti morfologici in vivo. Ha anche ridotto l'ossido nitrico (NO) nei tessuti del midollo spinale dei ratti SCI, che era coerente con il modello di produzione inducibile di ossido nitrico sintasi (iNOS).

Di conseguenza, LPS ha aumentato i livelli di proteine ​​e mRNA di iNOS nelle cellule BV2 e la polidatina ha invertito questi cambiamenti [78]. Di conseguenza, la polidatina ha ridotto l'aumento indotto da LPS di NO e la risposta alla microglia infiammatoria. La polidatina ha anche ridotto significativamente IL-6, IL{4}} e TNF- dopo una singola iniezione e ha inibito lo sviluppo di citochine infiammatorie nei tessuti del midollo spinale in seguito a LM. Inoltre, la polidatina ha bloccato l'attivazione di NF-κB indotta da LPS nella microglia BV2 e ha inibito l'attività degli inflammasomi NLRP3 [78]. Questo stilbene ha attenuato il danno polmonare acuto indotto da trauma cranico sopprimendo la formazione mediata da S100B di trappole extracellulari di neutrofili [79]. La polidatina ha anche ridotto significativamente l'MDA aumentando al contempo SOD, GPx, CAT e il livello di capacità antiossidante totale nel cervello e nel fegato. Inoltre, la polidatina ha ridotto i mediatori infiammatori del siero, come IL-6, IL-1 e TNF-. Ha anche modulato la caspasi indotta da D-galattosio-3 e l'aumento del rapporto Bcl-2/Bax nel fegato e nel cervello [30]. Complessivamente, il ruolo critico della polidatina nella modulazione di Nrf2/ARE, ERK/MAPK e delle vie apoptotiche/infiammatorie interconnesse potrebbe aprire la strada alla modulazione delle lesioni cerebrali/SCI.

3.4. Polidatina contro l'ictus: come complicazione accoppiata agli NDD

L'ictus è uno dei disturbi cerebrovascolari più gravi, che influisce sulla qualità della vita dei pazienti [80]. Ulteriori prove e meccanismi della polidatina proteggono dall'ischemia cerebrale. Sono state menzionate due diverse prove, vale a dire l'inibizione del punteggio del deficit neurologico e la limitazione del volume dell'infarto cerebrale nei ratti con occlusione dell'arteria cerebrale media dopo essere stati trattati con polidatina. Sono stati forniti diversi meccanismi per questi due effetti della polidatina [81]. L'ictus ischemico aumenta la neuroinfiammazione e i ROS. Shah et al. studiato l'attività neuroprotettiva della polidatina contro il danno cerebrale ischemico in un modello di ratto di occlusione dell'arteria cerebrale media cronica (MCAO). I loro risultati hanno indicato che la polidatina ha ridotto al minimo il volume dell'infarto e attenuato i difetti neurocomportamentali limitando l'attivazione di p38MAPK e c-Jun N-terminal chinasi, sopprimendo così la neuroinfiammazione e ROS.

Hanno anche dimostrato che la polidatina sovraregola gli antiossidanti endogeni Nrf2, HO-1 e la via della tioredossina e riduce l'infiammazione e i ROS nel tessuto corticale [82]. Come accennato in precedenza, l'infiammazione e lo stress ossidativo sono due fattori principali nella patogenesi ischemica cerebrale. In questa linea, l'attivazione di NF-κB gioca un ruolo critico nell'infiammazione. Inoltre, bassi livelli di oncogene associato a glioma Patched-1 (Ptch1), homolog1 (Gli1) e SOD1 porteranno a stress ossidativo. Ji et al. ha dimostrato che la polidatina potrebbe proteggere il cervello dei ratti con MCAO permanente. Tali effetti sono stati esercitati modulando l'infiammazione attraverso l'abbassamento di NF-κB e l'attenuazione dello stress ossidativo attraverso l'aumento dell'espressione di Ptch1, Gli1, SOD1, nonché il miglioramento della permeabilità della barriera ematoencefalica [83].

Inoltre, sono stati identificati gli effetti neuroprotettivi della polidatina sulla funzione neurologica e la via Nrf2 di ratti con emorragia cerebrale. Il loro studio ha dimostrato che la polidatina migliora la funzione neurologica e diminuisce lo stress ossidativo nei ratti controllando il percorso Nrf2/ARE e la produzione genica a valle [84]. La disfunzione mitocondriale e l'apoptosi sono coinvolte nel processo di ictus ischemico. Nello studio di Gao et al., è stato valutato l'effetto neuroprotettivo della polidatina. I loro risultati hanno dimostrato l'effetto anti-apoptotico della polidatina e il miglioramento della disfunzione mitocondriale dovuta al danno ischemico/riperfusionale in un modello MCAO di ratto. L'aumento di Bcl-2 e la diminuzione di citocromo c, Bax e caspasi-3/9 sono meccanismi protettivi associati a livello centrale [37].

Considerando il ruolo delle molecole di adesione cellulare (CAM) nello sviluppo di malattie cerebrovascolari indotte da ischemia/riperfusione in un modello MCAO di ratto, Cheng et al. scoperto che la polidatina può ridurre il volume dell'infarto cerebrale diminuendo i livelli di CAM rispetto al gruppo di controllo, nonché il coinvolgimento di E-selectina, L-selectina, integrine, ICAM-1 e adesione delle cellule vascolari molecola-1 (VCAM-1) [85]. Il trascritto 1 dell'adenocarcinoma polmonare associato a metastasi (MALAT1) è un RNA non codificante che ha un ruolo nella protezione della barriera ematoencefalica dopo un evento ischemico. Nello studio di Ruan et al., è stato dimostrato che la polidatina potrebbe sovraregolare l'espressione di MALAT1. La polidatina ha avviato una cascata MALAT1/CREB/PGC-1/PPAR che alla fine ha portato alla protezione dell'endotelio cerebrovascolare e dell'integrità della barriera ematoencefalica dall'ischemia [81]. Inoltre, Chen et al. scoperto che alte dosi di polidatina potrebbero ridurre edema, infiammazione e apoptosi dopo un evento ischemico nel tessuto cerebrale di modelli di ratto con MCAO regolando l'espressione di p53 e Notch1. Anche i punteggi per la funzione neurologica e i punteggi comportamentali sono stati migliorati in tali modelli [86]. Durante uno studio in vitro, gli effetti protettivi della polidatina sono stati anche mostrati nell'influenzare la regolazione dell'attività promotoria della neuroglobina (Ngb) e l'espressione dell'mRNA [87].

La polidatina potrebbe anche regolare l'espressione genica di Ngb attraverso l'attenuazione di CREB, HIF-1, p56 e la proteina 1 della risposta alla crescita precoce (Egr1). Inoltre, una riduzione di NO associata alla polidatina era anche correlata alla sovraregolazione di Ngb [88,89]. Da un altro punto di vista, la polidatina ha inibito significativamente l'edema cerebrale nei ratti con emorragia cerebrale sopprimendo gli aminoacidi eccitatori [90]. Oltre all'ictus, la polidatina ha mostrato molti altri effetti neuroprotettivi. Ad esempio, nello studio di Guan et al., la polidatina ha potenzialmente mostrato effetti ansiolitici e soppresso la neuroinfiammazione in un modello murino di dolore cronico riducendo le citochine pro-infiammatorie, tra cui TNF- e IL-1 nell'amigdala [91].

Diversi meccanismi sono impiegati dalla polidatina per combattere l'ictus e l'ansia, inclusi Nrf2/HO-1/ARE, Bax/caspases, Egr1/Ngb, CREB e PGC-1. Inoltre, l'attività antiossidante, un miglioramento della salute mitocondriale, lo scavenging dei radicali liberi, le attività anti-apoptotiche/antinfiammatorie, la sovraregolazione della via BDNF/Shh/Ngb e la sottoregolazione delle CAM sono altri meccanismi protettivi della polidatina [19] ,92]. L'intera serie di caratteristiche neurofarmacologiche della polidatina contro AD, PD, TBI/SCI e ictus è presentata nella Tabella 1. Nel complesso, impiegando diversi meccanismi e la modulazione di vari percorsi disregolati, la polidatina potrebbe essere un promettente fitochimico neuroprotettivo contro PD, AD , TBI/SCI e ictus (Figura 2).

4. Nuovi sistemi di somministrazione di polidatina: nanoformulazioni e mirate

Terapia La nanomedicina è l'uso medicinale della nanotecnologia che impiega nanomateriali e nanoparticelle biocompatibili e a bassa tossicità per controllare la farmacocinetica dei farmaci, la velocità di somministrazione e la biodisponibilità [96]. Inoltre, la polidatina può proteggere da lesioni cerebrali, problemi renali, insufficienza cardiaca e migliorare il metabolismo del glucosio e dei lipidi [97,98]. Tuttavia, le attività terapeutiche della polidatina sono limitate a causa della debole solubilità in acqua, dello squilibrio chimico nel mezzo acquoso alcalino e del sostanziale metabolismo di primo passaggio. Per affrontare queste limitazioni, le nanostrutture riciclabili hanno suscitato ampia attenzione a causa del loro potenziale nella somministrazione di farmaci e nella rimozione efficace dal corpo [11].

In questo modo, le nanoparticelle caricate con chitosano somministrate quotidianamente mediante intubazione gastrica per circa un mese hanno migliorato l'effetto della polidatina nei ratti albini Wistar maschi [99]. Nel diabete mellito (DM), la polidatina è stata utilizzata a causa dei suoi vari meccanismi terapeutici costituiti dal controllo della produzione di radicali liberi e dell'attività mitocondriale, nonché dalla regolazione dell'infiammazione e dello stress ossidativo [97,98]. Gli effetti anti-iperglicemici e antiossidanti della polidatina hanno comportato una sostanziale riduzione dell'emoglobina A1C nei ratti diabetici trattati e il trattamento ha comportato un aumento significativo dei livelli di glicogeno epatico, che può essere secondario al miglioramento dei livelli di insulina e all'intervento [98]. A parte la sua bassa solubilità in acqua, la ridotta efficacia e il rischio per la sicurezza della polidatina devono essere affrontati prima di essere utilizzata negli studi clinici.

In questo modo, le nanoparticelle sensibili al microambiente hanno mostrato notevoli promesse nell'aumentare la biodisponibilità delle sostanze lipofile [100]. L'esaurimento della fibrosi epatica nei topi a cui è stata somministrata una micella caricata con polidatina (PD-MC) è stata verificata misurando l'idrossiprolina e i parametri fibrotici, tra cui il collagene di tipo 1 (Col1), l'inibitore tissutale delle metalloproteinasi 1 (TIMP-1), trasformando la crescita fattore-beta (TGF-) e PD-MC, che non solo hanno inibito la morte cellulare apoptotica degli epatociti, ma hanno anche mostrato proprietà antinfiammatorie. L'attività antinfiammatoria di PD-MC era legata alla sua capacità di sopprimere la via di segnalazione ROS e TLR4/NF-B p65. I topi trattati con PD-MC presentavano uno stress ossidativo epatico notevolmente inferiore a causa dei livelli più bassi di 4-idrossinonenale (4-HNE) [101].

La polidatina ha un chiaro impatto sul sistema cardiaco, agendo come anticoagulante, antinfiammatorio, antiaterosclerotico, anti-ipercolesterolemico e anti-ischemico. Riduce l'accumulo di piastrine, aumenta la microcircolazione, rafforza l'endotelio e il sistema nervoso e allevia la tosse e l'asma, che possono essere trovati per gestire lo shock [21]. Tuttavia, la limitata biodisponibilità orale (emivita 8–14 min) e la bassa solubilità (la massima solubilità è stimata in 30 g/mL in acqua a 25 ◦C) della polidatina ne hanno limitato la somministrazione [21,102]. Di conseguenza, i liposomi hanno mostrato una maggiore solubilizzazione e stabilizzazione fornendo anche buone concentrazioni di farmaci per farmaci idrosolubili e liposolubili. Il sistema di liposomi carichi di polidatina (10 mg/kg) è stato bilanciato nei ratti Sprague-Dawley. Le caratteristiche di lunga durata del sistema liposomiale caricato con polidatina possono migliorare l'assorbimento della polidatina nel sistema digerente, ma non ci sono modificazioni istopatologiche d'organo dopo il trattamento con il liposoma caricato con polidatina [102].

Nel cancro, le tradizionali opzioni di trattamento, come chirurgia, chemioterapia, radioattività, immunoterapia e trattamenti ormonali, sono inadeguate per controllare la progressione del cancro [103]. In questo modo, la polidatina possiede varie proprietà come antiproliferativa, antiossidante, antinfiammatoria e immunomodulante. Per migliorare l'efficacia antitumorale della polidatina e di altre nuove terapie, la produzione di nanoparticelle ha ricevuto molta attenzione [104]. Quindi, la somministrazione orale di nanoparticelle di poli (acido lattico-co-glicolico) [PLGA] caricate con polidatina (polidatina-PLGA-NPS) nei criceti siriani ha portato a quantità inferiori di sottoprodotti lipidici perossidativi. La terapia con polidatina-PLGA-NP ha ridotto i sintomi istologici del tumore da estremi a lievi e ha bloccato lo sviluppo del carcinoma a cellule squamose. Inoltre, la somministrazione di polidatina-PLGA-NP ha portato a una sostanziale riduzione del volume e dell'occorrenza del tumore. Le polidatina-PLGA-NPs hanno aumentato significativamente i tassi di antiossidanti enzimatici come SOD, CAT e GPx, riducendo al contempo il tasso di attività del citocromo (Cyt) p450, Cyt b5, glutatione S-transferasi, gamma-glutamil transferasi e glutatione reduttasi, che sono tra gli enzimi metabolizzanti delle fasi I e II. Il trattamento con polidatina-PLGA-NPS ha causato l'apoptosi tramite la sovraespressione della caspasi-3 e la prevenzione del mutante p53 indotto dal dimetilbenzil antracene e della produzione di ciclina-D1 in modo dose-dipendente [105].

Come un altro disturbo, si ritiene attualmente che la sindrome dell'intestino irritabile derivi da una disfunzione nell'asse cervello-intestino, comprese le vie centrali e periferiche interessate e, in particolare, che coinvolga i recettori dei cannabinoidi e influisca sull'attività della maggior parte delle cellule. Per modulare questi meccanismi disregolati, è stato esaminato l'effetto di una forma co-micronizzata di palmitoiletanolamide/polidatina in 157 pazienti con sindrome dell'intestino irritabile [106]. Complessivamente, oltre alla sua elevata efficacia e alle caratteristiche farmacocinetiche più appropriate della polidatina, l'utilizzo di nuovi sistemi di rilascio per questo metabolita secondario potrebbe aumentare l'efficacia associata e ridurre alcuni dei restanti limiti dei fitochimici, aumentando la solubilità/biodisponibilità e diminuendo i rischi per la sicurezza. La figura 3 mostra i nuovi sistemi di somministrazione della polidatina.

5. Conclusioni

La polidatina è un metabolita secondario stilbenoide multi-bersaglio estratto da fonti vegetali. Poiché la polidatina è una forma glicosilata di resveratrolo, diverse attività biologiche e benefici per la salute sono collegati alla somministrazione di polidatina, inclusi fattori cardioprotettivi, epatoprotettivi e neuroprotettivi. Gli studi prevalenti si concentrano sul potenziale neuroprotettivo della polidatina utilizzando diversi meccanismi, tra cui Nrf2/Keap1/ARE, PI3K/Akt, ERK/MAPK, TLR/NF-κB/TNF- /IL e Bax/Bcl-2/ caspasi (Figura 4). In questa linea, la polidatina modula in modo critico i mediatori infiammatori, apoptotici e ossidativi per combattere AD, PD, ictus, lesioni del SNC e varie risposte neuroprotettive.

D'altra parte, gli svantaggi farmacocinetici della polidatina, inclusa la loro scarsa biodisponibilità, bassa solubilità/selettività, bassa concentrazione plasmatica, rapido metabolismo e degradazione chimica, limitano gli usi terapeutici associati. Rivela l'importanza di nuovi sistemi di somministrazione di farmaci per ridurre le restrizioni nella modulazione della senescenza delle cellule tumorali. Vale anche la pena notare che fornire un nuovo sistema di somministrazione potrebbe potenzialmente aiutare la polidatina a passare attraverso la barriera emato-encefalica e sviluppare una concentrazione terapeutica di lunga durata di farmaci nel SNC pur possedendo meno effetti collaterali [107-109]. Nel presente studio, i bersagli farmacologici, i meccanismi molecolari e i potenziali terapeutici della polidatina sono evidenziati attraverso l'attenuazione delle vie infiammatorie/apoptotiche/ossidative per affrontare molteplici vie disregolate nelle NDD. Viene anche presa in considerazione la necessità di fornire nuovi sistemi di somministrazione della polidatina, comprese nanoformulazioni e terapie mirate. Sono necessari ulteriori studi preclinici per chiarire i precisi meccanismi neuroprotettivi della polidatina seguiti da studi clinici ben controllati.

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