Il potenziamento dell'immunità antitumorale mediante l'abolizione del tumore con particelle alfa, protoni o radiazioni di ioni di carbonio e la sua applicazione mediante combinazione con immunoadiuvanti o inibitori di cellule immunosoppressori e molecole di checkpoint Parte 1

Astratto:

La somministrazione della radioterapia (RT) per il cancro con l'intento di curare è stata ottimizzata e standardizzata negli ultimi 80 anni. Sia il lavoro preclinico che quello clinico hanno enfatizzato l'osservazione che le radiazioni distruggono il tumore ed espongono i suoi componenti alla risposta immunitaria in una modalità che facilita l'induzione dell'immunità antitumorale o rafforza tale risposta.

La radioterapia può danneggiare il DNA delle cellule tumorali, impedendo loro di continuare a crescere e diffondersi. Tuttavia, la radioterapia può danneggiare le cellule normali, aumentando il rischio di infezione. Ciò può portare a un sistema immunitario indebolito e aumentare il rischio di infezione. Pertanto, i pazienti devono prestare particolare attenzione al mantenimento di un sistema immunitario sano e al mantenimento di uno stile di vita sano durante e dopo la radioterapia.

Inoltre, gli studi hanno dimostrato che la radioterapia può avere alcuni effetti stimolanti e rinforzanti sul sistema immunitario. La radioterapia attiva il sistema immunitario in modo che le cellule immunitarie possano attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Questo effetto può essere dovuto alla radioterapia che attiva le cellule immunitarie e le stimola a rilasciare citochine, il che aumenta la capacità delle cellule immunitarie di attaccare le cellule tumorali. Pertanto, la radioterapia può essere utilizzata come parte dell'immunoterapia, in alcuni casi per aiutare il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Pertanto, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente la nostra immunità umana, perché Cistanche è ricca di una varietà di sostanze antiossidanti, come vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre l'ossidazione. Stress, migliora la resistenza del sistema immunitario.

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La radiazione di fotoni a fascio esterno è il trattamento di abolizione in situ più diffuso e il suo utilizzo ha esposto l '"effetto abscopale". La radioterapia con particelle (PRT), che è stata in varie fasi di ricerca e sviluppo per 70 anni, è oggi disponibile per il trattamento di pazienti sotto forma di particelle alfa, protoni o radioterapia con ioni di carbonio. La radioterapia con particelle cariche si basa sull'accelerazione di specie cariche, come i protoni o il carbonio-12, che depositano la loro energia nel tumore trattato e hanno un'efficacia biologica relativa maggiore rispetto alla radiazione fotonica.

In questa recensione, porteremo la prova che le particelle alfa, i protoni o le radiazioni di ioni di carbonio possono distruggere i tumori e attivare specifiche risposte immunitarie antitumorali. Le radiazioni possono anche influenzare direttamente la distribuzione e la funzione delle cellule immunitarie come le cellule T, le cellule T regolatorie e i fagociti mononucleati. L'abolizione del tumore mediante radiazioni può innescare una risposta immunitaria contro il tumore. Tuttavia, l'abolizione da sola raramente induce un'efficace immunità antitumorale con conseguente rigetto tumorale sistemico. L'immunoterapia può integrare l'abolizione per rafforzare l'immunità antitumorale per sradicare meglio le cellule tumorali locali e metastatiche residue. Vari metodi e agenti come immunoadiuvanti, inibitori delle cellule soppressori o inibitori del checkpoint sono stati utilizzati per manipolare la risposta immunitaria in combinazione con le radiazioni. Questa recensione si occupa delle manifestazioni della radioterapia mediata da particelle e della sua correlazione con l'immunoterapia del cancro.

Parole chiave:

radiazione alfa; radiazione protonica; ione carbonio; immunoterapia; immunoadiuvanti; inibitori del checkpoint; cellule immunosoppressori; recettori a pedaggio; abolizione del tumore; immunità antitumorale.

1. Introduzione

Il cancro è la seconda causa di morte a livello globale, colpendo 19 milioni di nuovi pazienti ogni anno. Circa un decesso su sei è dovuto al cancro ed è stato responsabile di circa 9,6 milioni di decessi nel 2018 [1].

I pazienti sono trattati principalmente con chirurgia, chemioterapia, terapia biologica (immunoterapia, inibitori dell'angiogenesi, inibitori della crescita del cancro) e radioterapia. La chirurgia e la radioterapia sono utilizzate principalmente per il debulking del tumore primario, mentre la chemioterapia e l'immunoterapia sono utilizzate sia per il controllo locale del tumore che per il trattamento antimetastatico.

I trattamenti antitumorali sistemici mirano principalmente a eliminare le metastasi a distanza, che sono responsabili della morte di almeno il 67% e fino al 90% dei malati di cancro, a seconda del tipo di tumore [2].

Il principale trattamento antimetastatico sistemico, la chemioterapia, non è specifico e colpisce principalmente le cellule in replicazione, mentre le cellule tumorali a riposo potrebbero non essere distrutte. Per controllare meglio il cancro metastatico, il sistema immunitario dell'ospite dovrebbe essere stimolato. Tuttavia, la stimolazione specifica di successo del sistema immunitario contro i tumori mediante immunizzazione attiva è stata raramente raggiunta, anche nei tumori antigenici. In alternativa, sono stati fatti tentativi per coinvolgere il sistema immunitario dell'ospite in situ per reagire contro gli antigeni associati al tumore trasformando il tumore nel suo vaccino, senza la necessità di isolare gli antigeni-0associati al tumore [3].

Questo approccio ha le sue radici in un fenomeno descritto per la prima volta come "effetto abscopal" [4,5]. È stato dimostrato che la distruzione aggressiva del tumore in situ (abolizione) potrebbe portare al rilascio di antigeni tumorali, che possono stimolare le risposte immunitarie antitumorali e distruggere le cellule maligne residue nei tumori primari e nelle metastasi a distanza [6].

2. Immunologia dei tumori e immunoterapia del cancro

L'immunoterapia del cancro è stata un obiettivo importante sin dal 1891, quando William Coley iniziò un trattamento sperimentale di malati di cancro con prodotti di derivazione batterica, introducendo di fatto il primo trattamento segnale di pericolo, sostenendo che l'effetto benefico è il risultato dell'attivazione dell'immunità antitumorale. 7]. Questo sforzo è cresciuto costantemente negli ultimi 130 anni e il numero di farmaci immuno-oncologici in esame nel 2020 è aumentato del 233% rispetto a quelli del 2017 [8].

Il ruolo della risposta immunitaria nello sviluppo e nel trattamento del tumore è una questione molto complicata. Ci sono molti elementi coinvolti, come la varietà dei tipi di tumore, la genetica dell'organismo, la complessità della risposta immunitaria, il metabolismo, l'età e il microbioma, solo per citarne alcuni. L'ampiezza di questo campo può essere compresa dal numero di pubblicazioni elencate fino ad oggi (la ricerca su Pubmed di "Immunologia tumorale" produrrà oltre 300,000 articoli con oltre 45,000 recensioni; "Immunoterapia" 95 ,000 articoli e 29,000 recensioni). Una recente revisione completa ha fornito un buon riassunto del campo [9].

3. Radioterapia con fasci di particelle cariche

Insieme alla chirurgia e alla chemioterapia, la radioterapia è uno dei metodi più importanti per il trattamento del cancro e circa il 50-70% dei malati di cancro riceverà radioterapia a scopo curativo o palliativo. L'erogazione della radioterapia (RT) per il cancro, risalente alla scoperta dei raggi X nel 1895, con l'intento di curare è stata ottimizzata e standardizzata negli ultimi 80 anni.

La radioterapia coinvolge fotoni (p. es., raggi gamma e raggi X) o particelle (p. es., protoni, neutroni, particelle alfa, ioni pesanti ed elettroni). Il trattamento radiante più diffuso è la radioterapia a fasci esterni (EBRT) che utilizza radiazioni gamma o raggi X. Le radiazioni sono utili per il trattamento di siti di malattia locali e regionali, o laddove l'escissione chirurgica del tumore non sia fattibile a causa delle dimensioni e della sede del tumore o delle condizioni mediche del paziente. L'efficacia della radiazione fotonica è limitata principalmente a causa dell'ipossia nel tumore.

Le radiazioni inducono diverse risposte di danno cellulare, tra cui la morte cellulare per apoptosi, la catastrofe mitotica, la necroptosi, la ferroptosi e la senescenza [10], alcune delle quali avviate dalle rotture del doppio filamento del DNA (DSB), che sono note per essere le più tossiche e minacciose di i vari tipi di rotture che possono verificarsi nel DNA [11].

3.1. Radioterapia con protoni e ioni di carbonio

La radioterapia con particelle (PRT) è un approccio alternativo che è stato praticato in varie fasi di ricerca e sviluppo per 70 anni. Oggi, il trattamento clinico è disponibile sotto forma di radioterapia con protoni o ioni di carbonio. La radioterapia con particelle cariche si basa sull'accelerazione di specie cariche, come i protoni o il carbonio-12, che depositano la loro energia nel tumore trattato.

La particolarità che rende pratica questa modalità è la dipendenza del tasso di perdita di energia dall'energia della particella. Quando la particella carica rallenta nella materia, la perdita di energia per unità di lunghezza aumenta bruscamente e si forma un grande picco di densità di energia (il picco di Bragg) alla fine della traiettoria [12]. La densità di energia depositata al picco di Bragg è tipicamente superiore di un fattore 3-5 rispetto a quella lungo il resto del percorso delle particelle cariche. Inoltre, l'elevata efficacia biologica relativa (RBE) delle particelle cariche rispetto ai fotoni o agli elettroni rende questa modalità intrinsecamente utile.

La copertura di un volume ben definito di massa tumorale si ottiene con una semplice manipolazione del fascio di particelle cariche. Il volume è essenzialmente suddiviso in voxel, che sono cubi tridimensionali con coordinate definite. Il controllo della posizione laterale nell'area di destinazione viene effettuato mediante la guida elettromagnetica del raggio. La profondità di penetrazione si ottiene variando l'energia del raggio in modo che il picco di Bragg si verifichi nel voxel desiderato. L'uso della schermatura passiva come mezzo per conformarsi meglio al volume trattato è ancora utilizzato in una certa misura.

Per ridurre al minimo l'effetto indesiderato sul tessuto sano, l'irradiazione viene eseguita da diverse direzioni, proprio come la consueta applicazione della fototerapia esterna; l'effetto tossico è distribuito su un ampio volume di tessuto sano, mentre la dose terapeutica è concentrata nel volume target. Come per la fototerapia esterna, è consuetudine suddividere la terapia in più frazioni, per consentire al tessuto sano irradiato di riprendersi dall'effetto inevitabile della radiazione. Il tessuto sano è meglio conservato con la radioterapia con particelle cariche che con la fototerapia.

Il candidato ideale per PRT è un tumore ben definito e compatto situato in modo tale da poter essere mantenuto immobile durante l'irradiazione e il suo ambiente non cambia tra le sessioni di trattamento. I tumori cerebrali sono stati tra i primi ad essere trattati proprio per questi motivi e hanno avuto ottimi risultati terapeutici [13]. Di conseguenza, il numero di impianti è cresciuto notevolmente nel corso degli anni, con circa 100 impianti di protoni e circa 10 impianti di carbonio in tutto il mondo.

PRT ha alcune sfide intrinseche che devono essere affrontate. Il trattamento di tumori non stazionari, come i tumori polmonari, richiede la capacità di modificare il controllo del raggio per seguire il movimento dell'organo corrispondente. Le variazioni nell'ambiente corporeo tra le frazioni richiedono un'elaborata ricalibrazione dell'energia del raggio per evitare uno spostamento indesiderato del picco di Bragg. Le reazioni lungo il percorso del raggio possono provocare radiazioni secondarie dannose, il cui effetto deve essere considerato. Infine, va notato che il numero di pazienti che possono essere curati da queste strutture relativamente costose è piuttosto limitato.

I fasci di ioni pesanti hanno un elevato trasferimento lineare di energia (LET), ovvero una maggiore quantità di energia per particella trasferita per unità di distanza. Questo aumento del numero di eventi di ionizzazione erogati in un intervallo di distanza più breve produce una maggiore probabilità di rotture del DNA a doppio filamento tra gli altri effetti all'interno di una cellula tumorale; questo è correlato al danno biologico fornito per unità di dose mediante confronto calcolato con una dose di fotoni equivalente ed è definito efficacia biologica relativa (RBE) [14].

Inoltre, le radiazioni densamente ionizzanti possono avere vantaggi biologici, a causa delle diverse vie di morte cellulare e del rilascio di citochine mediatori dell'infiammazione. La catastrofe mitotica (un percorso che precede la morte cellulare che si verifica nella mitosi o come conseguenza di una progressione mitotica aberrante) è la modalità principale di morte cellulare indotta da radiazioni nei tumori solidi. È stato dimostrato che le radiazioni ad alto trasferimento di energia lineare (LET) come le particelle alfa provocano riarrangiamenti cromosomici migliorati e morte riproduttiva [15], a causa sia della complessità che del numero assoluto di cluster di danni al DNA [16,17].

3.2. Radioterapia a base di particelle alfa

Le particelle alfa ad alto LET sono buone candidate per uccidere le cellule tumorali. Gli atomi che emettono particelle alfa vengono utilizzati nella terapia con particelle alfa ( ) mirate (TAT), sfruttando il percorso breve e altamente ionizzante delle emissioni di particelle alfa. Sono in uso emettitori comuni, tra cui 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At e 149Tb [18]. La TAT fa parte del più ampio campo della terapia radiofarmaceutica (RPT), che si è ampliato negli ultimi anni [19].

Tuttavia, la breve penetrazione delle particelle alfa nei tessuti (50-90 micron) ne limita l'uso per il trattamento dei tumori solidi.

Abbiamo sviluppato un trattamento efficace e sicuro per l'abolizione del tumore intratumorale per i tumori solidi, utilizzando atomi che emettono alfa emessi da una fonte di Ra-224 all'interno del tumore. Il trattamento è stato definito "radioterapia a diffusione di emettitori alfa (DaRT)". La tecnologia deriva dall'inserimento intratumorale di semi rivestiti di radio-224- (224Ra, emivita di 3,66 giorni), che rilasciano atomi che emettono alfa che si disperdono nel tumore e depositano particelle alfa altamente distruttive [20].

L'efficienza a breve distanza delle particelle alfa all'interno dei tessuti diventa un vantaggio grazie al rilascio locale di energia focalizzata sulle cellule cancerose, risparmiando i tessuti sani circostanti. La ricerca di base e traslazionale ha rivelato che la modalità DaRT ritardava lo sviluppo del tumore, prolungava la sopravvivenza e riduceva il carico metastatico nei topi portatori di vari tumori di origine murina e umana [21,22]. Ancora più importante, come monoterapia, DaRT ha dimostrato di indurre una risposta immunitaria antitumorale sistemica dopo l'abolizione del tumore. Recentemente, studi clinici su pazienti con carcinoma a cellule squamose (SCC) della testa, del collo e della pelle hanno prodotto una risposta completa di oltre il 70% dei tumori [23,24].

La radioterapia a diffusione di emettitori alfa (DaRT) è l'unico metodo noto per il trattamento di tumori solidi con radiazioni alfa altamente distruttive.

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