La patologia renale dell'obesità: correlazioni struttura-funzione
Mar 22, 2022
Nel 1974, Weisinger et al1 hanno riportato quattro casi che mostravano una forte proteinuria come complicanza dell'obesità massiccia. Da allora, sono stati descritti casi simili di pazienti obesi in modo massiccio con glomerulopatia proteinurica.2-8 Nel 2001, Kambham et al9 hanno riportato 71 pazienti obesi con proteinuria sulla base di uno screening sistematico su larga scalarenearchivio di biopsie e ha riferito che l'incidenza di pazienti obesi con caratteristiche clinicopatologiche simili era aumentata negli ultimi decenni ed è stato stabilito un concetto di malattia indipendente di glomerulopatia correlata all'obesità (ORG). Successivamente, casi ORG classificati in base a diversi criteri di obesità, in base a ciascuna razza, sono stati segnalati dalla Cina nel 200810 e dal Giappone, nel 2013.11 È stato stabilito che simili presentazioni clinicopatologiche secondarie all'obesità possono verificarsi indipendentemente dall'area o dalla razza.12,13 Data che l'obesità è diventata più diffusa negli ultimi anni, l'aumento dell'incidenza di cronicimalattie renali(CKD) può essere attribuito in modo significativo all'epidemia di obesità nella popolazione generale in tutto il mondo.14 Infatti, tra i vari fattori di fondo che possono essere associati allo sviluppo di CKD di nuova insorgenza nella popolazione generale, l'obesità è stata costantemente identificata come un fattore di rischio indipendente da altre covariabili, tra cui ipertensione o diabete, che spesso si manifestano come complicanze dell'obesità.15,16 Questo scenario si riflette nei cambiamenti annuali nella distribuzione delle diagnosi dei pazienti sottoposti arenebiopsia. Un rapporto di Kambham et al9 ha mostrato una maggiore incidenza di ORG trarenecasi di biopsia valutati presso la Columbia University negli Stati Uniti e il tasso di diagnosi di ORG nei campioni bioptici è aumentato dal {{0}},2 percento nel 1986 al 1990 al 2,0 percento nel 1996 al 2000. Un recente rapporto di Hu et al,17 che ha analizzato una serie di 34.630 nativirenecasi di biopsia presso l'Università di Zhengzhou in Cina, hanno mostrato che l'incidenza annuale di ORG è aumentata dal 0.{1}} percento nel 2009 all'1,65 percento nel 2018. Questa recensione riassume l'attuale comprensione delrenalepatologia dell'obesità, con particolare attenzione alle correlazioni strutturali e funzionali dell'obesità correlatarenecomplicazioni.
Parole chiave:Obesità, proteinuria, biopsia renale, GFR a singolo nefrone, iperfiltrazione glomerulare; rene; renale
La cistanche migliorerà la funzionalità renale/renale
CARATTERISTICHE CLINICHE ED RISULTATI RENALI
Obesità e ProteinuriaIn un'analisi di adulti non diabetici in 34 coorti internazionali (n=4,441.084), sia l'aumento dell'indice di massa corporea (BMI) che la presenza di albuminuria erano predittori di rischio indipendenti per la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (GFR stimato,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), i tassi di microalbuminuria e macroalbuminuria erano rispettivamente del 14% e del 4% negli adolescenti (n=230)21 e del 41% e del 4% negli adulti (n=95),22. Una serie di precedenti studi epidemiologici e clinicopatologici hanno indicato che la microalbuminuria o la proteinuria isolata di basso livello è l'importante fenotipo clinico iniziale nei pazienti obesi condanno renale.
Caratteristiche cliniche dell'ORGGli ORG si verificano spesso negli adulti giovani e di mezza età, con una predominanza maschile; tuttavia, può verificarsi in tutti i gruppi di età, compresi i bambini e gli anziani.17,23,24 Le frequenti comorbidità di fondo dei pazienti con ORG includono ipertensione e dislipidemia.6-11 In generale, l'iniziale obesità associatareneil fenotipo è caratterizzato da proteinuria isolata (senza ematuria) con o senza una diminuzione del GFR.6-11 Le caratteristiche clinicopatologiche nei pazienti con ORG che sono state riportate in studi precedenti sono elencate nella Tabella 1. L'ORG mostra tipicamente un esordio insidioso con vari gradi di proteinuria, che raramente accompagna un'apparente diminuzione della concentrazione di albumina sierica.6-11 Pertanto, la presenza di una sindrome nefrosica completa è insolita ei pazienti con ORG raramente mostrano sintomi evidenti, come edema sistemico. Questa caratteristica clinica è utile per distinguere questi pazienti da quelli con altre forme di glomerulopatia, in particolare la glomerulosclerosi focale segmentaria idiopatica (FSGS), in cui la sindrome nefritica completa con un'apparente diminuzione dell'albumina spesso accompagna la presenza di proteinuria ad esordio acuto, range nefritico, ed edema sistemico.9,12 Sebbene l'assenza di una diminuzione delle proteine sieriche, anche in presenza di un'escrezione proteica urinaria relativamente elevata, sia una caratteristica dell'ORG, il meccanismo alla base di ciò rimane in gran parte poco chiaro.
Definizione di obesità in ORGSebbene l'obesità sia generalmente definita come un valore di BMI di 30 kg/m2 o superiore, alcuni studi asiatici hanno utilizzato una soglia di valori di BMI di 28 kg/m2 o superiore nei pazienti cinesi10 o 25 kg/m2 o superiore nei pazienti giapponesi25,26 per la diagnosi di ORG. In uno studio della Columbia University, il BMI medio dei pazienti con ORG era 41,7 kg/m2; 46 per cento con obesità di classe 1 o 2 (BMI, maggiore o uguale a 30 a<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">
CISTANCHE MIGLIORERA' L'INFEZIONE RENALE/RENALE
Esiti renali e indicatori prognostici in ORGSolo pochi studi hanno esaminato gli esiti a lungo termine di pazienti con ORG comprovato da biopsia.8,9,11 Il decorso clinico tipico è proteinurico stabile o lentamente progressivorenemenomazione; tuttavia, l'esito a lungo termine include la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale (ESKD) nel 10-33% dei pazienti. L'età avanzata, la disfunzione renale e una maggiore proteinuria all'esordio, nonché una maggiore proteinuria mediata nel tempo durante la valutazione di follow-up, sono stati identificati come predittori di scarsarenerisultati in analisi multivariabili.8,9,11 Da notare, il BMI non era un predittore direneesiti tra i pazienti con diagnosi di ORG.9,11
ISTAPOLOGIA DELL'ORGCaratteristiche lordeIlrenepesi nelle autopsie di soggetti obesi, anche in assenza di apparentemalattie renali, è risultato essere significativamente maggiore rispetto ai soggetti di controllo di peso normale sia negli adulti che nei bambini, suggerendo che l'obesità stessa è associata all'allargamento dei reni.2,28-30 Sebbene il meccanismo alla base dell'aumento del peso renale nei soggetti obesi sia sconosciuto , può essere correlato all'ipertrofia compensatoria dei singoli nefroni, a causa dell'aumento delle funzioni tubulari e glomerulari in associazione con l'obesità. L'accumulo intracellulare o extracellulare di componenti lipidici può inoltre contribuire all'aumentorenepeso negli individui obesi. Uno studio recente ha mostrato che il grado di accumulo di trigliceridi nella corteccia renale umana era correlato all'IMC.31 Sebbene la deposizione di trigliceridi sia stata osservata sia nelle cellule glomerulari che in quelle tubulari, è stata trovata prevalentemente nelle cellule tubulari prossimali.31
Uno studio di misurazioni morfometriche utilizzando immagini di tomografia computerizzata tridimensionale ha mostrato che il volume delreneparenchima nei pazienti giapponesi con ORG allo stadio prima che mostrassero un'apparente diminuzione della GFR (CKD stadi G{0}}G2) era significativamente maggiore rispetto a quello dei soggetti di controllo non obesi e obesi.26 Il volume parenchimale medio nello stadio di CKD da G1 a G2 ORG , non obesotrapianto renaledonatori e obesitrapianto renalei donatori erano rispettivamente 173 § 48, 119 § 23 e 138 § 22 cm3, mentre il volume corticale medio era 123 § 34, 85 § 17 e 98 § 17 cm3. Questi risultati implicano che l'eccessivo ingrossamento del rene lo sia
coinvolti nelle fasi iniziali dell'ORG, che non equivale al cambiamento delle dimensioni corporee. Nello stesso studio, ilreneè stato riscontrato che il volume parenchimale e il volume corticale nei pazienti con ORG diminuiscono in accordo con l'avanzamento dello stadio di CKD.26 I volumi parenchimali medi nei pazienti con ORG con stadi di CKD G1, G2, G3a, G3b e G4-G5 erano 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 e 122 § 39 cm3, rispettivamente, mentre i volumi corticali medi erano 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 22 e 87 § 28 cm3 , probabilmente riflettendo il cambiamento atrofico dei reni risultante dalla progressiva perdita dei nefroni funzionanti e dalla sostituzione con cicatrici fibrotiche con l'avanzare dello stadio di CKD.
Lesioni vascolari Ci sono alcuni cambiamenti morfologicamente rilevabili nel piccolorenearterie tipiche dell'ORG. Questi includono la dilatazione delle arteriole glomerulari e dei capillari periferici attorno al polo vascolare dei glomeruli (Figg. 1A e 2B),9,12,13 probabilmente riflettendo l'elevata frequenza di compagni intravascolari e/o l'aumento della perfusione plasmatica locale e della pressione nei pazienti con ORG. Sebbene nei pazienti con ORG siano stati osservati reperti come l'ispessimento dell'intima arterioso e la ialinosi arteriolare, finora non sono state segnalate lesioni istopatologiche nelle arterie, nelle arteriole, nei capillari peritubulari o nelle vene dei reni che sono specifiche per i pazienti con ORG.
GlomerulomegaliaAl microscopio ottico, la caratteristica più importante dell'ORG sono i glomeruli estremamente ingranditi, chiamati glomerulomegalia (Figg. 1A e 2A).2,7,9,25,26,32 È ben noto che le dimensioni glomerulari dei soggetti obesi sono maggiori rispetto ai soggetti non obesi, anche in assenza di malattia renale apparente.33,34 Precedenti studi hanno costantemente dimostrato che le dimensioni glomerulari nei pazienti con ORG erano significativamente maggiori rispetto ai soggetti di controllo con o senzamalattie renali, compresi i pazienti con FSGS idiopatica o donatori di trapianto di rene non obesi e obesi. In accordo con il parenchimale renale e il volume corticale, la dimensione glomerulare è molto più grande rispetto all'obeso sanotrapianto di renedonatori, suggerendo che fattori predisponenti diversi dall'obesità sono correlati allo sviluppo della glomerulomegalia nell'ORG.26 È stato riportato che la dimensione glomerulare è da 1,35 a 2,15 volte più grande in diametro e da 1,58 a 2,63 volte più grande in volume rispetto ai soggetti di controllo ( Tabella 1).8,9,25,26,32,78 Ad oggi, non c'è consenso sulla definizione quantitativa di glomerulomegalia correlata alla gravità o agli esiti clinicopatologici in ORG. L'aumento delle dimensioni glomerulari riscontrati nei soggetti obesi può essere dovuto in parte ad un aumento del numero di capillari glomerulari. L'aumentata espressione di fattori che promuovono la crescita capillare, come il fattore di crescita dell'endotelio vascolare, nei tessuti glomerulari isolati da pazienti con ORG, supporta questa ipotesi.35
Glomerulosclerosi segmentale focaleUn'altra importante caratteristica istopatologica nei glomeruli dei pazienti con ORG è FSGS.6-10,25,26,32 In generale, la diagnosi di FSGS può essere fatta quando alcuni, ma non tutti, i glomeruli mostrano lesioni segmentali nei loro cespi glomerulari, in associazione con il collasso di aree del lume capillare glomerulare.36 Ora è generalmente accettato che l'FSGS sia un pattern di cicatrici glomerulari nel sito di podociti estremamente compromessi o distaccati. Lesioni sclerotiche possono verificarsi come risultato di un limitato ingrandimento o capacità di duplicazione dei podociti glomerulari e/o sostituzione delle cellule epiteliali parietali glomerulari. Alcune varianti delle lesioni FSGS possono verificarsi a seconda di fattori o lesioni clinicopatologiche di fondo (Fig. 2D ed E). Tra le varianti FSGS, la variante perilare, una forma nota di FSGS, viene tipicamente identificata nei pazienti con ORG. Questo può essere strettamente collegato alla glomerulomegalia, una caratteristica rappresentativa dell'iperfiltrazione/ipertensione glomerulare nell'ORG. Podociti ingranditi o vacuolati e cellule epiteliali parietali proliferanti che ricoprono lesioni sclerotiche sono identificati occasionalmente nel sito di lesioni FSGS in ORG. In uno studio della Columbia University, 57 (80%) su 71 pazienti hanno mostrato lesioni FSGS e la distribuzione delle lesioni segmentali è stata identificata come perilare in 11 casi (19%) e come mista perilare e periferica nei restanti 46 casi (81%) .9 In un rapporto che ha analizzato 48 pazienti ORG giapponesi, 20 (42%) pazienti avevano lesioni FSGS.26 Delle lesioni FSGS totali identificate in questi pazienti, 13 (42%) erano perilari e 18 (58%) sono state trovate in siti diverse dalle località perilari. I risultati in genere hanno identificato un'altra base eziologica della FSGS, comprese le cellule formate intracranialmente o endocapillare e la ialinosi, nelle lesioni FSGS possono essere identificate nei pazienti con ORG.
Immunofluorescenza e microscopia elettronicaRisultati La microscopia a immunofluorescenza in genere non mostra reperti specifici nell'ORG, mentre occasionalmente si può osservare una colorazione focale e segmentale o globale non specifica del ciuffo glomerulare con IgM e C3, che corrispondono alle aree della glomerulosclerosi.9 I risultati della microscopia elettronica nell'ORG includono meno -l'eliminazione del processo del piede prominente rispetto ai pazienti con FSGS idiopatica.9,12,13 L'annullamento del processo del piede del podocita è segmentale e di solito copre meno del 50% della superficie capillare glomerulare; tuttavia, può essere visto diffusamente nei glomeruli di ORG. In alcuni pazienti con ORG si possono osservare una lieve ipertrofia dei podociti, goccioline di riassorbimento delle proteine intracitoplasmatiche e un lieve ispessimento della membrana basale glomerulare. I vacuoli lipidici intracitoplasmatici focali possono essere identificati occasionalmente nelle cellule mesangiali e nelle cellule epiteliali tubulari; tuttavia, questi risultati non sono specifici di ORG.12,13
CISTANCHE MIGLIORA IL DOLORE RENALE/RENALE
Lesioni tubulo-interstiziali Lesioni tubulo-interstiziali specifiche per ORG non sono state finora identificate. Coerentemente con il marcato ingrossamento e le alterazioni ipertrofiche dei glomeruli, è probabile che i tubuli renali siano di dimensioni ingrandite. Uno studio su campioni bioptici di pazienti obesi proteinurici ha mostrato che l'area della sezione trasversale delle cellule epiteliali tubulari prossimali era del 33% più grande e il lume tubulare prossimale era del 54% più grande, rispetto ai pazienti non obesi proteinurici.37 Un'altra importante caratteristica istopatologica dell'ORG che indirettamente indica che l'ipertrofia tubulare è una bassa densità glomerulare.25,26,32 Poiché il rene è composto principalmente da strutture tubulari, è ipotizzabile che l'ipertrofia tubulare determini una relativa diminuzione della densità glomerulare nei campioni bioptici. Dato che il volume corticale renale è aumentato significativamente nei pazienti con ORG con funzionalità renale preservata, è quindi ipotizzabile che l'ipertrofia tubulare preceda l'insorgenza di glomerulosclerosi avanzata e l'ipertrofia compensatoria dei restanti nefroni.
Diagnosi differenziale L'ORG è definita come malattia renale proteinurica nei pazienti obesi e viene diagnosticata in base all'assenza di altre malattie renali note, sia clinicamente che istopatologicamente.9,12,13 Nei campioni bioptici renali è possibile rilevare glomerulomegalia con o senza lesioni FSGS; tuttavia, questi risultati non sono specifici dell'ORG. Pertanto, nella diagnosi di questa entità, è fondamentale escludere malattie strettamente legate all'obesità, come la nefrosclerosi ipertensiva o la glomerulosclerosi diabetica. La presenza di ipertensione non è un criterio di esclusione. I campioni bioptici di alcuni pazienti obesi ipertesi mostrano lesioni vascolari da moderate a gravi, che sono accompagnate dalla comparsa di glomeruli diffusamente collassati. Ai pazienti con tali caratteristiche istologiche viene diagnosticata la nefrosclerosi ipertensiva piuttosto che l'ORG. Nei pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2, spesso è difficile determinare se il diabete o l'obesità abbiano un ruolo predominante nello sviluppo della proteinuria. Nei casi tipici di ORG, non si osservano lesioni nodulari glomerulari o formazione di microaneurismi glomerulari, che spesso sono identificati nella nefropatia diabetica avanzata. L'aumento dello spessore della membrana basale glomerulare da solo non è un criterio di esclusione perché i pazienti obesi possono mostrare un aumento dello spessore della membrana basale glomerulare in assenza di diabete.38,39
FISIOLOGIA COINVOLTA NELLA DANNO RENALE ASSOCIATA ALL'OBESITÀ
Alterazioni emodinamiche intrarenali e iperfifiltrazione glomerulare di nefrone singoloPrecedenti studi di intervento su soggetti obesi hanno dimostrato che il volume totale del sangue, il plasma renale e il GFR totale aumentano con l'obesità.40-43 Inoltre, l'aumento della frazione di filtrazione (GFR/plasma renale) è un cambiamento caratteristico dell'obesità. 41,42 La funzione di filtrazione totale del rene è la somma della funzione di filtrazione nei singoli nefroni, denominata velocità di filtrazione glomerulare del singolo nefrone (SNGFR). È stato suggerito che questi valori SNGFR siano particolarmente preziosi per comprendere la fisiopatologia del progressivomalattie renali.43-47 Sulla base delle caratteristiche istopatologiche uniche della glomerulomegalia e della localizzazione perilare delle lesioni FSGS, è stato ipotizzato che l'iperfiltrazione glomerulare compensatoria e/o scompensativa sia molto probabilmente coinvolta nello sviluppo e nella progressione dell'ORG.11,12 Tuttavia , non sono state mostrate anomalie nell'SNGFR dei pazienti con ORG a causa delle difficoltà tecniche nella misurazione dell'SNGFR in ambito clinico. Studi recenti hanno sviluppato un metodo per stimare il numero totale glomerulare per rene in vitarenedonatori basati sulla combinazione di angiografia con tomografia computerizzata (TC) e stereologia basata su biopsia.48,49 Dividendo la GFR totale del nefrone per il numero totale di glomeruli non sclerotici (funzionanti) in entrambi i reni, è stato stimato il SNGFR e sono stati identificati diversi fattori che possibilmente influenzare l'SNGFR in soggetti sani, inclusa l'obesità.50 Recentemente, Sasaki et al.51,52 hanno ulteriormente modificato questo metodo e stabilito un modello di equazione di regressione per stimare il volume corticale renale misurando il volume del parenchima renale utilizzando immagini TC non migliorate negli esseri umani. La valutazione del volume corticale con questo metodo ha consentito la stima del numero glomerulare totale per rene nei pazienti conmalattie renaliche spesso non sono candidati idonei per analisi di immagini con mezzi di contrasto.
La nuova tecnologia della TC non potenziata e della stereologia basata sulla biopsia è stata applicata di recente per stimare il numero glomerulare totale e SNGFR nei pazienti con ORG. Okabayashi et al26 hanno stimato il numero totale di nefroni e l'SNGFR in pazienti con ORG con diagnosi di biopsia utilizzando una combinazione di TC non potenziata e stereologia basata su biopsia (Fig. 3). I valori SNGFR nei pazienti ORG con insufficienza renale allo stadio G1 e G2 erano del 64% e del 52% superiori rispetto ai controlli non obesi e obesi (ORG, 97 § 43; controllo non obesi, 59 § 21; controllo obeso, 64 § 21 nL/min, rispettivamente ), mentre il SNGFR
i valori dei controlli obesi e non obesi non differivano in misura statisticamente significativa. Questi risultati presentano evidenze cliniche di iperfiltrazione del singolo nefrone in una fase iniziale di insufficienza renale nell'ORG. Inoltre, lo stesso studio ha mostrato che l'SNGFR ha raggiunto il picco allo stadio iniziale di CKD e ha mostrato una graduale diminuzione con l'avanzare dello stadio di CKD, in contrasto con il marcato aumento dell'escrezione di proteine urinarie del singolo nefrone (escrezione urinaria totale di proteine per numero totale di glomerulari non sclerotici in entrambi reni) (Fig. 4). Ciò può illustrare il processo di iperfiltrazione glomerulare scompensata in soggetti con ORG con stadi avanzati di insufficienza renale cronica.
Aumento del riassorbimento dell'acqua e del sale tubolare nell'obesitàEsistono due meccanismi principali attraverso i quali le funzioni glomerulari e tubulari vengono comunicate all'interno di un nefrone: equilibrio glomerulotubulare (GTB) e feedback tubuloglomerulare (TGF). I tubuli rispondono ai glomeruli con GTB, mentre i glomeruli rispondono ai tubuli attraverso TGF.53 GTB si riferisce al fenomeno per cui una frazione costante del carico filtrato del nefrone viene riassorbita attraverso un intervallo di GFR. Il tubulo prossimale è il segmento principale in cui opera il GTB e circa il 70 percento del carico filtrato di sodio e acqua viene riassorbito nel tubulo prossimale, indipendentemente dal valore GFR.54 Il sovraccarico tubulare causato dall'iperfiltrazione glomerulare può quindi stimolare il sodio e riassorbimento dell'acqua nei tubuli prossimali tramite GTB. In risposta a un aumento del tasso di compagni del sodio, il TGF, il principale meccanismo responsabile del mantenimento del sangue glomerulare e quindi del GFR, agisce per aumentare la resistenza vascolare preglomerulare.55 Precedenti studi su pazienti con ORG e soggetti obesi hanno implicato che l'aumento del riassorbimento tubulare e l'iperfiltrazione glomerulare, che può costituire un circolo vizioso di iperfunzione dell'intero rene, è di fondamentale importanza nella patologia renale dell'obesità (Fig. 5).12,13,56,57
Ruolo del sistema renina-angiotensina-aldosterone I cambiamenti nell'emodinamica renale riscontrati nell'obesità sono strettamente legati all'aumento della sensibilità al sale.57 Infatti, rispetto ai soggetti magri, i soggetti obesi hanno maggiori probabilità di sviluppare ipertensione salina e proteinuria come risultato di un'assunzione eccessiva di sale.58,59 I meccanismi attraverso i quali la sensibilità al sale e il riassorbimento assoluto sono aumentati con l'obesità includono l'attivazione del sistema intrarenale renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)60,61 erenenervi simpatici.62,63 È noto che il tessuto adiposo costituisce un sistema RAAS indipendente ed è noto che l'attivazione del sistema RAAS si verifica negli individui obesi.64,65 Viene mostrata l'aumentata produzione di angiotensinogeno, aldosterone e fattore stimolante l'aldosterone negli adipociti di soggetti obesi.66-68 Le concentrazioni plasmatiche di aldosterone nei soggetti obesi sono correlate con il volume di grasso viscerale, che viene ridotto dalla perdita di peso.69,70
Potenziale contributo del metabolismo renale alterato del glucosioIl riassorbimento renale del glucosio è un importante contributo all'omeostasi sistemica del glucosio. Il riassorbimento del glucosio nei tubuli prossimali è mediato dai co-trasportatori sodio-glucosio (SGLTs); tra questi, il 90% di tutto il riassorbimento del glucosio avviene tramite SGLT-2.71 È noto che l'iperglicemia e l'angiotensina II aumentano l'espressione di SGLT-2.72,73 Pertanto, negli individui obesi, in cui sia l'iperglicemia e può verificarsi l'attivazione di RAAS, ilreneil riassorbimento tubulare del glucosio può essere aumentato tramite la sovraregolazione dell'SGLT-2. Un recente studio su larga scala ha mostrato che la terapia con inibitori SGLT-2 ha rallentato la progressiva perdita difunzione renalein pazienti proteinurici con insufficienza renale cronica senza diabete, suggerendo un potenziale ruolo benefico degli inibitori SGLT-2 nei pazienti con ORG.74
Numero totale di nefroni e patogenesi delle malattie renali negli individui obesi Il motivo per cui la maggior parte dei pazienti tollera l'obesità senza mostrare alcun segno di insufficienza renale, mentre altri mostrano una progressione verso l'insufficienza renale, è sconosciuta. Praga et al75 hanno esaminato le caratteristiche cliniche dei pazienti a rischio di sviluppare proteinuria dopo nefrectomia unilaterale e hanno riscontrato che il BMI era significativamente più alto nei pazienti che sviluppavano proteinuria e insufficienza renale, rispetto a quello osservato nei pazienti che non mostravano queste anomalie. Uno studio dello stesso gruppo ha mostrato che l'obesità è un fattore predittivo indipendente di proteinuria o insufficienza renale tra i pazienti con agenesia renale congenita e rene residuo.76 Inoltre, un recente studio osservazionale su larga scala ea lungo termine su donatori viventi di trapianto di rene ha identificato l'obesità come fattore di rischio indipendente per la progressione dell'ESKD.77 Questi risultati suggeriscono la possibilità che l'obesità partecipi allo sviluppo del danno renale nel contesto della riduzione della massa renale.
Sebbene la bassa densità glomerulare osservata nei campioni bioptici renali di pazienti con ORG possa essere causata da diversi fattori, resta da studiare la possibilità che i pazienti con ORG mostrino un basso numero di nefroni. Per esaminare questa possibilità, abbiamo recentemente stimato il numero totale di glomeruli nei pazienti con ORG.26 Nel complesso, il numero totale di glomeruli funzionanti (senza glomeruli globalmente sclerotici) era significativamente inferiore nel gruppo ORG rispetto ai donatori di rene sani obesi o non obesi. Nel gruppo ORG, il numero di glomeruli funzionanti è diminuito significativamente con l'avanzare dello stadio di CKD. Questi risultati supportano la possibilità che un basso numero di nefroni funzionanti, intrinseci o acquisiti, sia uno dei fattori di rischio che sensibilizza gli individui obesi alla progressione di ORG già stabiliti. Tuttavia, il numero totale di glomeruli non sclerotici a livello globale nei pazienti ORG con funzionalità renale preservata (CKD stadio G1 e G2; n=25), donatori di rene sani non obesi (n=20) e donatori di rene sani obesi (n=13) era 0.542 § 0.227 £ 106 , 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6 e 0,673 § 0,217 £ 106 per rene, rispettivamente, e non differivano in misura statisticamente significativa. Inoltre, anche il confronto del numero glomerulare totale, inclusi i glomeruli sclerotici a livello globale, non ha mostrato differenze significative. Il numero simile di nefroni nei pazienti con ORG con funzionalità renale conservata e nei controlli di donatori sani non obesi e obesi suggerisce che è improbabile che un basso numero di nefroni sia l'unico fattore che predispone gli individui obesi allo sviluppo di ORG.
Ruolo della diminuzione relativa e assoluta del numero di podocitiDati i ruoli cruciali dei podociti glomerulari nel mantenimento della struttura e della capacità di filtrazione dei glomeruli, parametri come il numero totale o la densità dei podociti glomerulari possono fornire informazioni utili sui meccanismi alla base della progressiva perdita della funzione di filtrazione negli ORG. In effetti, uno studio ha riportato che la densità dei podociti nei pazienti con ORG era del 55% inferiore e che il volume glomerulare medio era del 58% superiore rispetto ai donatori di rene non obesi, suggerendo che il fallimento adattativo dei podociti nel coprire i cespi glomerulari è coinvolto nella patogenesi delle proteine leak.78 Il fallimento compensatorio osservato nei pazienti con ORG avanzato con lesioni FSGS può quindi essere spiegato da un fallimento dell'adattamento funzionale nei podociti glomerulari. Simile alla variabilità nel numero di nefroni, studi recenti hanno mostrato un'ampia variabilità nel numero di podociti per glomerulo tra individui normali.79 La mancata corrispondenza tra glomeruli anormalmente ingrossati e dotazione individuale di podociti potrebbe costituire un altro fattore che predispone i pazienti ORG al danno glomerulare.
Sindrome obesità-proteinuriaUn'aumentata incidenza di pazienti obesi con insufficienza renale cronica nella popolazione generale suggerisce che i pazienti con ORG diagnosticata mediante biopsia rappresentano solo la punta dell'iceberg e che un vasto numero di soggetti obesi mostra una proteinuria insidiosa che può potenzialmente progredire verso nefropatia conclamata ed ESKD. Ciò è abbastanza analogo alla situazione della nefropatia diabetica come complicanza renale del diabete, in cui il sintomo iniziale è la microalbuminuria, che poi progredisce in proteinuria conclamata ed ESKD.80 Allo stesso modo, i pazienti ORG e i pazienti obesi con proteinuria subclinica probabilmente rappresentano stadi diversi o gradi della stessa entità di malattia della sindrome obesità-proteinuria (Fig. 5). Simile alle malattie renali di altre eziologie, la funzionalità renale compromessa e la forte proteinuria all'esordio sono predittori di esiti renali peggiori, suggerendo la necessità di una diagnosi precoce e di un intervento precoce in questo gruppo di pazienti in crescita. Il chiarimento delle caratteristiche di fondo e dei biomarcatori associati al nuovo sviluppo della proteinuria nei soggetti obesi può aiutare a comprendere meglio i fattori coinvolti nelle complicanze renali nell'obesità.
CONCLUSIONI
Le osservazioni cliniche e istopatologiche nei pazienti con ORG hanno mostrato percorsi fisiopatologici che possono collegare l'obesità e il danno renale cronico. I cambiamenti strutturali e funzionali risultanti da anomalie nelle interazioni glomerulotubulari e tubuloglomerulari possono portare a una mancata filtrazione glomerulare compensatoria, alla perdita di podociti e a cicatrici tubulo-interstiziali dovute al sovraccarico di proteinuria e costituiscono un circolo vizioso che porta a nefropatia conclamata ed ESKD. I fattori che determinano la sensibilità o la tolleranza al danno renale correlato all'obesità rimangono poco conosciuti e sono necessari ulteriori studi.