Il ruolo dell'ESM-1 nella malattia renale diabetica: più di un semplice biomarcatore

Malattia renale diabetica(DKD), onefropatia diabetica, è unmalattia debilitanteosservato nel 40% dei pazienti affetti da diabete (1). Si tratta di un’epidemia globale ed è la causa più comune di insufficienza renale cronica e di ESKD di nuova insorgenza.DKDè una malattia complessa e multiforme, con diverse sovrapposizioni strutturali, fisiologiche, emodinamiche e inflcomponenti infiammatori, che comportano tutti un progressivo declino del GFR, uno stato immunocompromesso e un aumento del rischio dimalattia cardiovascolare. Tuttavia, nonostante il significato di ciòprocesso della malattia, fino a poco tempo fa lo standard di cura per rallentarne la progressione era essenzialmente limitato al controllo dell'iperglicemia, in combinazione con il trattamento dell'ipertensione utilizzando inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina massimamente tollerati o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. Sebbene questa strategia sia efficace, la prevalenza complessiva della DKD è rimasta relativamente costante negli ultimi tre decenni (nonostante i progressi nel trattamento delle complicanze diabetiche in generale) e le probabilità di finire con l’ESKD rimangono inaccettabilmente alte (2,3). Di conseguenza, sono stati compiuti molti sforzi per identificare i meccanismi sottostanti che contribuiscono alla progressione della DKD, con l’obiettivo di sviluppare nuove strategie terapeutiche. Tali studi hanno portato all'aggiunta di nuovi farmaci, come gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 e gli antagonisti selettivi dei recettori dei mineralcorticoidi non steroidei al nostro arsenale terapeutico. Altri agenti (e.g., bloccanti dell'endotelina, agonisti Nrf2, ecc.), ma con vari gradi di successo. È chiaro, tuttavia, che i nostri attuali approcci terapeutici non sono universalmente o completamente efficaci, né privi di effetti avversi. Pertanto, la ricerca per scoprire nuovi meccanismi e bersagli terapeutici continua. In questo numero diRene360, Zhenget al. (4) esaminare se le speci endotelialiFifiLa molecola c I (Esm-1), o Endocan, è uno di questi potenziali bersagli (Figura 1).

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Esm-1 è un proteoglicano solubile da 50 kD secreto dalle cellule endoteliali vascolari di diversi organi ed è presente a bassi livelli nel siero di soggetti sani. I suoi livelli sono più alti nel rene, prevalentemente nei glomeruli, suggerendo la possibilità che possa svolgere un ruolo particolarmente importante nella modulazione della funzione glomerulare e, di conseguenza, del danno renale (5). Sebbene Esm-1 sia solitamente espresso a bassi livelli in condizioni basali, è sovraregolato da numerose citochine proinfiammatorie, tra cui IL-1b e TNF-a, e a sua volta determina lo stravaso di leucociti attraverso le interazioni con ICAM{ {6}} e VCAM-1 (6). Pertanto, non sorprende che i suoi livelli siano elevati in condizioni caratterizzate da infiammazione, compresi disturbi renali e cardiovascolari come ipertensione, insufficienza renale cronica, insufficienza policistica.nefropatia, Etrapianto di renerifiuto. Infatti, Yilmaz et al. hanno riferito che livelli sierici più elevati di Esm-1 si riscontrano negli stadi avanzati di insufficienza renale cronica per tutte le cause e sono associati a un aumento del rischio di morte cardiovascolare nei pazienti con insufficienza renale cronica. Le concentrazioni di Esm-1 erano correlate positivamente con lo stadio della CKD e negativamente con l'eGFR (7). Questa correlazione è stata segnalata anche nei destinatari ditrapianti di renecon vari gradi di insufficienza del trapianto renale (8). Va notato, tuttavia, che sebbene questi studi suggeriscano che l'ESM-1 possa essere un indicatore utile nella CKD, offrono poche informazioni sul suo contributo alla patobiologia del processo patologico o sui meccanismi attraverso i quali agisce.

Sebbene la preponderanza degli studi suggerisca un ruolo dell'Esm-1, almeno come biomarker della CKD, il suo ruolo nella DKD è molto meno chiaro. L'aumento di Esm-1 nel plasma dei pazienti con diabete di tipo 2, in particolare quelli con glicemia scarsamente controllata, è un fattore di rischio indipendente per la disfunzione endoteliale ed è stato segnalato che è correlato all'albuminuria (9,10). Inoltre, l'adesione alle linee guida dell'American Diabetes Association ha ridotto i livelli di albuminuria e Esm-1 (10). Tuttavia, a differenza di altrimalattie renali e cardiovascolari, le associazioni tra Esm-1 e DKD sono state più contraddittorie (9,11), forse a causa della moltitudine di fattori infiammatori e di altro tipo presenti nell'ambiente diabetico.

Questo studio di Zheng et al. migliora la nostra comprensione del ruolo dell'Esm-1 nel DKD; fornisce una forte evidenza del suo ruolo fisiopatologico, introduce intuizioni meccanicistiche nelle sue azioni e favorisce la nostra comprensione del suo ruolo come biomarcatore nella DKD umana (4). Lo studio è la logica estensione di quello precedente (5), in cui avevano scoperto che l'induzione del diabete causava un aumento dell'ESM-1 glomerulare (mRNA e proteine). Un’osservazione chiave è stata che è aumentato meno nei topi DBA/2, che sono più suscettibili allo sviluppo della DKD, rispetto a un ceppo di topi più resistenti alla DKD (topi C57BL/6), aumentando così la possibilità che agisse come un modulatore. , piuttosto che un semplice indicatore dell'attività della malattia (vale a dire, ci si sarebbe aspettata una risposta potenziata negli animali sensibili alla DKD se fosse stato semplicemente un indicatore dell'attività della malattia). Questo potenziale di modulazione è stato ulteriormente supportato dai loro studi in cui hanno dimostrato che l'ESM-1 inibiva la trasmigrazione dei leucociti e aumentava l'infiltrazione leucocitaria nei topi DBA/2 rispetto ai topi resistenti alla DKD. Questi risultati hanno portato gli autori a ipotizzare che Esm-1 sia un modulatore del danno renale nella DKD e che la sua relativa carenza nei topi DBA/2 abbia contribuito alla loro maggiore suscettibilità alla DKD. Hanno testato questa ipotesi determinando se il salvataggio dei livelli di Esm-1 nei topi diabetici DBA/2 (utilizzando strategie di sovraespressione) ha migliorato lo sviluppo del danno renale. Hanno quindi eseguito l'esperimento inverso in cui hanno eliminato Esm-1 nei topi resistenti alla DKD e per determinare se questo li avrebbe resi più suscettibili alle lesioni diabetiche

I principali risultati di questo studio forniscono prove inconfutabili del fatto che Esm-1 può modulare il danno renale nei topi diabetici. La sua sovraespressione ha protetto i topi DBA/2 dallo sviluppo di albuminuria e dalla deplezione del processo del piede dei podociti, modificando così essenzialmente il loro fenotipo da un ceppo di topi sensibili alla DKD a uno resistente alla DKD. Mentre l'eliminazione dell'Esm-1 ha avuto l'effetto opposto; ha aumentato la suscettibilità dei topi C57BL/6 alla DKD, trasformandoli sostanzialmente in un ceppo sensibile alla DKD. Questi cambiamenti erano indipendenti da qualsiasi variazione della glicemia o del peso corporeo e quindi sembravano essere più direttamente collegati ai meccanismi a valle del danno renale. Poiché la nefropatia diabetica progressiva è associata all'accumulo di leucociti nei glomeruli (12) e l'Esm-1 può attenuare lo stravaso di leucociti (13), gli autori hanno esaminato se la manipolazione dell'espressione dell'ESM-1 alterasse la conta dei leucociti glomerulari. Gli autori hanno trovato una correlazione inversa tra i livelli plasmatici di Esm-1 e l'infiltrazione leucocitaria glomerulare. Questi risultati sono in accordo con uno studio precedente che mostrava che livelli più elevati di Esm-1 erano correlati con una diminuzione dei leucociti glomerulari CD451 (13). Tuttavia, la sovraespressione di Esm-1 non ha ridotto in modo consistente i leucociti glomerulari, né i leucociti glomerulari erano correlati all'albuminuria nel loro modello. Pertanto, il ruolo di Esm-1 sull'infiltrazione leucocitaria rimane poco chiaro. Al contrario, nonostante l’effetto inconsistente sui leucociti, gli studi trascrittomici suggeriscono che l’Esm-1 previene la sovraregolazione indotta dal diabete di diverse vie interferone-dipendenti, suggerendo così che la modulazione delle vie infiammatorie potrebbe ancora essere implicata nell’effetto protettivo del Mes-1.

In una serie finale di esperimenti, gli autori tentano di estrapolare i risultati sui roditori agli esseri umani. Ma la loro analisi trasversale non è riuscita a mostrare una relazione tra i livelli di Esm-1 circolanti e DKD. Ciò sembra essere in contrasto con i loro studi sui roditori e con precedenti studi sull'uomo, che hanno rilevato che l'Esm-1 arricchito glomerulare è relativamente carente nei pazienti con DKD rispetto ai volontari sani (5,14). Questa discrepanza potrebbe essere dovuta a fattori confondenti, ai diversi contributi di Esm-1 generati da diversi organi ai livelli sistemici di ESM-1 e alla breve durata del follow-up. L'incoerenza rilevata in questo e in altri studi solleva la preoccupazione che la semplice misurazione dei livelli sistemici di Esm-1 possa non essere sufficiente a spiegare gli effetti localizzati dell'Esm-1 sulmicroambiente glomerularee limiterebbe la sua utilità come semplice biomarcatore. Tuttavia, i cambiamenti longitudinali nella sua espressione nel plasma o nelle urine possono aiutare a valutare il rischio di progressione o addirittura servire come indicatore di progressione o di risposta alla terapia (come suggerito in precedenza) (10). In effetti, gli autori forniscono prove preliminari di ciò nella loro potenziale coorte che è stata seguita in modo longitudinale. Hanno scoperto che livelli più bassi di Esm-1 nei pazienti con normoalbuminuria predicevano la progressione verso micro o macroalbuminuria. Queste possibilità richiedono ulteriori studi

In conclusione, questi studi suggeriscono che l'Esm-1 possa essere aggiunto all'elenco dei meccanismi adattivi attraverso i quali ilil rene reagiscein risposta a diversi stimoli dannosi. Sembra agire in modo analogo al sistema dell'eme ossigenasi, in cui viene indotto in risposta allo stress o al danno cellulare e quindi avvia cascate di segnali di natura protettiva. Di conseguenza, se la sua espressione viene potenziata, il danno tissutale diminuisce, ma se la sua espressione viene attenuata, il danno tissutale risulta esacerbato. Allo stesso modo, un’espressione basale più elevata può conferire una maggiore resistenza allo sviluppo della malattia, mentre un’espressione basale più bassa può comportare una maggiore suscettibilità ad essa. Questo studio ha elegantemente dimostrato questo effetto e ha avviato un’interrogazione sui meccanismi coinvolti. Una piena comprensione dei modelli di espressione, sia a livello locale che sistemico, e dei meccanismi attraverso i quali Esm-1 esercita i suoi effetti sulla fisiopatologia del microambiente glomerulare durante la DKD è necessaria per lo sviluppo di potenziali bersagli terapeutici. Questo studio è un passo importante in quella direzione.

Informativa L. Juncos riferisce di avere accordi di consulenza con AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical e Vifor Pharmaceuticals; segnalazioni di aver ricevuto onorari da Fresenius Critical Care; e rapporti con un ruolo consultivo o di leadership presso i comitati editoriali di Frontiers in Pharmacology, JASN eRene360. Tutti gli autori rimanenti non hanno nulla da rivelare.

Riferimenti

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Malattia renale diabetica:Sfide, progressi e possibilità.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Cambiamenti nelle complicanze legate al diabetenegli Stati Uniti, 1990-2010.N inglese J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: La nuova biologia dei meccanismi della malattia renale diabeticae implicazioni terapeutiche.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Specifico delle cellule endotelialila molecola-1 inibisce l'albuminuria nei topi diabetici.Rene3603:2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerulare tranlo scriptoma collega le cellule endoteliali specifichecarenza di molecola-1 con suscettibilità alla nefropatia diabetica.PLoS Uno12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifino G, Campo S,Campo GM: Endocan, un romanzo inFLFLmarcatore infiammatorio, è sovraregolatonei condrociti umani stimolati con IL-1 beta.MolBiochimica cellulare476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: I livelli endocani plasmatici si associano aInFLFLlesioni, anomalie vascolari, eventi cardiovascolari,e la sopravvivenza nella malattia renale cronica.Rene Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan correlato constadio della malattia renale cronica e deterioramento della funzionalità renalericeventi il ​​trapianto.Procedura di trapianto46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Valutazione diLivelli di endocani ed endogline nella malattia renale cronicaa causa del diabete mellito.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: un attore chiave del sistema cardiovascolaremalattia.Fronte Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

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