Il ruolo del microbiota intestinale nell'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative correlate all'invecchiamento: approfondimenti dal modello della Drosophila, parte 1

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L’invecchiamento è caratterizzato da una compromissione tempo-dipendente delle funzioni fisiologiche e da una maggiore suscettibilità alla morte. È il principale fattore di rischio per la neurodegenerazione.

Man mano che le persone invecchiano, i loro organi e le loro funzioni sistemiche diminuiscono gradualmente. Questo processo di invecchiamento è inevitabile e mostrerà caratteristiche evidenti a livello fisico e mentale. Tra questi, anche la memoria ne risente.

È un fenomeno naturale che la memoria diminuisca gradualmente con l’avanzare dell’età. Questo declino della memoria può avere un certo impatto sulla vita quotidiana, come dimenticare alcune cose e non riuscire a ricordare nuove informazioni, ma ciò non significa che tutte le persone anziane influenzeranno seriamente la loro vita quotidiana. Tra gli anziani, il grado e la velocità del declino della memoria dipendono in gran parte dal loro stile di vita e dalle abitudini personali. Ad esempio, se si esercitano regolarmente e se hanno un programma di lavoro e di riposo regolare. Questi fattori avranno un enorme impatto sulla memoria. Pertanto, dovremmo mantenere un atteggiamento ottimista e cercare di mantenere buone abitudini di vita e un programma regolare di lavoro e riposo ogni giorno.

Allo stesso tempo, gli anziani possono anche migliorare la propria memoria attraverso vari metodi. Ad esempio, fare una passeggiata frequente, fare esercizi leggeri e attività sportive, ecc. Queste attività possono stimolare la circolazione sanguigna, aumentare l'apporto di ossigeno al corpo e migliorare le prestazioni e la memoria del cervello. Inoltre, puoi arricchire la tua vita leggendo di più, ascoltando musica, viaggiando, ecc. E promuovendo il pensiero e la flessibilità del cervello.

Ci sono molti anziani sani intorno a noi. Anche se la loro memoria è diminuita, possono ancora affrontare la vita in modo positivo e ottimistico, partecipare attivamente a varie attività e godersi la gioia e la felicità portate dai loro anni di punta. La perdita di memoria non significa la degenerazione della vita spirituale e della salute fisica delle persone. Al contrario, può ispirare le persone a custodire meglio ogni momento della vita. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria. La Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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I disturbi neurodegenerativi, tra cui il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD), sono le principali cause di demenza nella popolazione anziana. Il microbiota intestinale è una comunità di microrganismi colonizzati nel tratto gastrointestinale (GI).

È stato dimostrato che l’alterazione del microbiota intestinale è associata all’invecchiamento e alla neurodegenerazione correlata all’invecchiamento. La Drosophila è un potente strumento per studiare le funzioni fisiologiche e patologiche mediate dal microbiota.

Qui, riassumiamo i recenti progressi utilizzando la Drosophila come organismi modello per chiarire i meccanismi molecolari e sviluppare un metodo terapeutico mirato al microbiota nell’invecchiamento e nei disturbi neurodegenerativi legati all’invecchiamento.

Parole chiave: invecchiamento; neurodegenerazione; Drosofila; microbiota; morbo di Alzheimer; La malattia di Parkinson.

1. Introduzione

L’invecchiamento è caratterizzato da una compromissione tempo-dipendente delle funzioni fisiologiche e da una maggiore suscettibilità alla morte [1]. È il principale fattore di rischio per numerose malattie umane, tra cui il cancro, la sindrome metabolica, i disturbi cardiovascolari e la neurodegenerazione.

I disturbi neurodegenerativi, tra cui il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD), sono le principali cause di demenza negli anziani [2]. Il microbiota intestinale è una comunità di microrganismi colonizzati nel tratto gastrointestinale (GI), inclusi batteri, virus, protozoi e funghi [3]. Il microbiota intestinale contribuisce allo sviluppo, all’omeostasi metabolica e alla fisiologia [4].

La disbiosi è definita come uno squilibrio delle comunità microbiche nel tratto gastrointestinale ed è associata all'invecchiamento e alla neurodegenerazione correlata all'invecchiamento [5]. Con una durata di vita breve e una facile manipolazione genetica, la Drosophila è riconosciuta come un potente strumento per chiarire i meccanismi molecolari dello sviluppo e delle malattie. .

Molti tessuti dei mammiferi, tra cui cuore e reni, hanno parti equivalenti nella Drosophila, che è assente in C. elegans, un altro organismo modello ampiamente utilizzato nella ricerca sull'invecchiamento.

È stato scoperto che due terzi dei geni umani associati alle malattie e tutte le principali vie di segnalazione sono conservati nella Drosophila [6]. È stato dimostrato che la segnalazione simile all'insulina/IGF-1- e la segnalazione meccanicistica del bersaglio della rapamicina (mTOR), percorsi chiave che controllano la longevità della Drosophila, mediano il processo di invecchiamento nei mammiferi [7].

La comunità microbica della Drosophila è composta da 5-20 specie microbiche diverse, tra cui Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus e Leuconostoc, che sono molto meno complessi dei mammiferi [8].

Inoltre, la Drosophila Germ-free (GF) o gnotobiotica è molto più facile da ottenere e coltivare in grandi quantità. I risultati degli studi sulla Drosophila sull’interazione microbiota-ospite hanno il potenziale per essere tradotti nei mammiferi. Ad esempio, il microbiota intestinale promuove in modo conservativo la crescita giovanile nella Drosophila e nei topi [9,10].

Le mosche e i topi GF monocolonizzati con Lactobacillus plantarum WJL ricapitolano gli effetti benefici del microbiota sulla crescita postnatale [10]. Questi vantaggi rendono la Drosophila un organismo modello ideale per studiare le funzioni fisiologiche mediate dal microbiota nell’invecchiamento e nella patologia molecolare dei disturbi neurodegenerativi.

2. Microbiota nell'invecchiamento della Drosophila

2.1. Il microbiota nell’invecchiamento umano

Gli organismi microbici colonizzano il tratto gastrointestinale dopo la nascita e il genere Bifidobacterium è dominante nei neonati [11]. La diversità aumenta dopo il primo anno. Il microbiota adulto è dominato da Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria e Actinobacteria [12].

L’invecchiamento riduce la biodiversità del microbiota intestinale umano e l’abbondanza di bifidobatteri, lattobacilli e produttori di acidi grassi liberi a catena corta (SCFA), come Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. e Ruminococcus spp. [13].

Studi condotti in Cina e in Italia riportano separatamente che la ricchezza della comunità microbica contribuisce alla longevità [14,15].

L'alterazione condivisa del microbiota con l'invecchiamento potrebbe essere riscontrata in Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia_Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae ed Erysipelotrichaceae.

Uno studio su tre coorti indipendenti comprendenti oltre 9000 individui mostra che l’esaurimento dei generi principali, principalmente Bacteroides, è benefico per un invecchiamento sano [16].

È stato studiato anche il microbiota intestinale di persone longeve (di età superiore a 90 anni). Mediante il sequenziamento metagenomico di campioni di feci, le persone sane longeve hanno una maggiore abbondanza di Bacteroidetes e diverse vie metaboliche funzionali [17].

Al contrario, il gruppo malsano a lunga vita contiene una maggiore abbondanza di streptococco e percorsi più funzionali per la biodegradazione degli xenobiotici. Questi rapporti provenienti da studi sull’uomo non sono molto coerenti a causa delle differenze di razza, stile di vita e dieta. Sono necessarie ulteriori indagini utilizzando vari organismi modello per chiarire il ruolo del microbiota nell’invecchiamento.

2.2. Alterazione del microbiota nell'invecchiamento della Drosophila

I proteobatteri (Acetobacter e Komagataeibacter) e i Firmicutes (Lactobacillus e Leuconostoc) costituiscono la maggior parte del microbiota intestinale della Drosophila [18].

La regione delle cellule di rame (CCR) simile allo stomaco, nell’intestino medio, controlla la distribuzione e la composizione del microbiota [19]. L’abbondanza e la ricchezza delle specie microbiche aumentano notevolmente con l’età.

Acetobacter persici e Lactobacillus brevis sono specie dominanti nelle mosche giovani, mentre Acetobacter malorum e Lactobacillus plantarum sono dominanti nella vecchia Drosophila [20]. Le mosche axeniche potrebbero essere ottenute mediante sbiancamento e coltura di embrioni su cibo sterile.

La seconda e la terza generazione di mosche axeniche vivono molto più a lungo di quelle allevate convenzionalmente. Questa osservazione è riprodotta nelle mosche coltivate convenzionalmente trattate con antibiotici.

Ulteriori esperimenti mostrano che l'aumento dell'abbondanza microbica è un determinante più forte della durata della vita dell'ospite rispetto alla composizione microbica [20,21]. Quando la Drosophila adulta priva di germi (GF) è stata inoculata con un cocktail di specie batteriche, tra cui Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp ., e Leuconostoc pseudomesenteroides, l'invecchiamento modifica la composizione del microbiota intestinale, come indicato dal test -Diversity e PCoA [22].

La quantificazione assoluta del numero totale di cellule batteriche mediante qPCR mostra che la carica batterica aumenta con l'età. La restrizione dietetica (DR) durante l'età adulta ha un effetto anti-invecchiamento conservato a livello evolutivo [23].

Se sottoposta a un regime di 2-giorno di alimentazione e 5-giorno di digiuno per un mese, la durata della vita della Drosophila aumenta in modo significativo. Il carico di batteri diminuisce e la funzione della barriera intestinale migliora al giorno 40 dopo il trattamento di digiuno intermittente.

Gli effetti degli organismi microbici sull’invecchiamento della Drosophila non sono molto consistenti, il che potrebbe essere spiegato da diverse ragioni. Il momento in cui la Drosophila viene colonizzata da organismi microbici è importante per i loro effetti sulla longevità.

C'è un effetto di miglioramento della durata della vita per i batteri quando vengono consegnati alla Drosophila axenica durante la prima settimana di vita adulta [24]. Tuttavia, il contatto con i batteri in età avanzata riduce significativamente il tempo di sopravvivenza [24].

Anche l’ambiente nutrizionale dovrebbe essere considerato quando si analizza il ruolo del microbiota nell’invecchiamento. La durata della vita della Drosophila potrebbe essere estesa o accorciata dai microbi quando vengono coltivati ​​con diete malnutrite (a basso contenuto di lievito) o diete ricche (ad alto contenuto di lievito) [25].

La Drosophila axenica potrebbe essere ottenuta mediante sbiancamento delle uova o trattamento antibiotico, che può causare effetti tossici e influire sulla durata della vita. Lee et al. riferiscono che la durata della vita delle mosche axeniche ottenute con il metodo di sbiancamento a base di ipoclorito di sodio è molto più breve rispetto alle mosche allevate convenzionalmente [20].

Tuttavia, la seconda e la terza generazione di mosche axeniche dopo lo sbiancamento della prima generazione vivono molto più a lungo rispetto alle mosche allevate convenzionalmente.

Gli effetti dannosi potrebbero essere osservati anche nella Drosophila axenica trattata con antibiotici. Il cocktail antibiotico diluito senza effetti tossici sulla Drosophila axenica prolunga la durata della vita delle mosche allevate in modo convenzionale [20].

2.3. Meccanismi del microbiota nell'invecchiamento della Drosophila

L'analisi dell'ontologia genetica (GO) identifica le principali categorie di espressione genetica legate all'invecchiamento nelle mosche: immunità, olfatto/sensazione, risposta allo stress, comportamento ritmico e metabolismo.

L'alterazione del 70% dei geni indotti dall'invecchiamento, in particolare per la resistenza allo stress (Hsp70, Hsp26 e Hsp27) e l'attivazione dell'immunità innata (CecC, DptB e AttA), scompare nella Drosophila axenica coltivata su terreni con antibiotici per multi- generazioni [21]. Di conseguenza, le mosche axeniche dimostrano una maggiore resistenza allo stress ossidativo, alla fame e alla sfida contro l'agente patogeno della Drosophila Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Al contrario, i processi del comportamento ritmico, dello sviluppo della cuticola a base di chitina e della percezione sensoriale dell'olfatto sono ancora arricchiti nelle mosche invecchiate allevate axeniche.

Oltre alla via di segnalazione Toll, la risposta immunitaria della Drosophila è regolata dalla via di immunodeficienza (IMD), che controlla l'espressione di diversi peptidi antimicrobici (AMP). L’invecchiamento aumenta l’espressione di diversi AMP, come diptericina, drosocina e attacina A, nell’intestino della Drosophila e in tutto il corpo. Questi effetti potrebbero essere aboliti aggiungendo nuovamente A.

aceticat in età adulta, suggerendo che l’alterazione del microbioma potrebbe guidare l’iperattivazione degli IMD durante l’invecchiamento. Si è scoperto che anche le vie metaboliche che partecipano al processo di invecchiamento sono influenzate dal microbiota intestinale.

L'allantoina, un prodotto finale del metabolismo delle purine, aumenta durante l'invecchiamento. L'Acetobacter persici nell'intestino della Drosophila potrebbe attivare la via IMD nei tubuli renali e promuovere la produzione di allantoina [26].

L'associazione a livello del metagenoma (MGWA) identifica il metabolismo della cisteina e della metionina che contribuiscono alla longevità nella Drosophila [27]. Le mosche inoculate con Acetobacter labarum che esprime ectopicamente la cistationina beta-sintasi (CBS), che guida il flusso attraverso la transulfurazione e limita il contenuto di metionina, dimostrano una migliore longevità.

Rispetto alla durata della vita, la durata della salute è il periodo di tempo in cui un individuo rimane sano senza neurodegenerazione e altri disturbi legati all’invecchiamento. Gli indoli derivati ​​dal microbiota estendono la durata della salute di vari organismi [28].

La Drosophila priva di germi allevata con E. coli K12 ha migliorato la durata della vita, la capacità di arrampicarsi e la resistenza allo stress da calore, che viene abolita dopo la mutazione del gene essenziale della sintesi dell'indolo triptofanasi (tnaA).

Il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) è il recettore diretto per gli indoli. K12 E. coli non è riuscito a migliorare la durata della salute nelle mosche mutanti AHR, indicando il ruolo critico dell'AHR nel meccanismo molecolare dell'indolo nell'invecchiamento sano.

Questi risultati della Drosophila sono conservati in C. elegans e nei topi, dimostrando ulteriormente che la Drosophila è un potente strumento nella ricerca sul microbiota nell'invecchiamento. L’intestino è la prima barriera per il microbiota e la loro interazione bidirezionale contribuisce al processo di invecchiamento. L’alterazione del microbiota attiva i geni immunitari e precede la disfunzione della barriera intestinale nella Drosophila invecchiata [29].

In seguito alla rottura della barriera intestinale, la composizione del microbiota si altera drasticamente e induce l’attivazione immunitaria sistemica. Il lattato, prodotto da L. plantarum nel microbiota intestinale, potrebbe essere ossidato in piruvato e rilasciare NADH negli enterociti. La NADPH ossidasi Nox utilizza NADH per produrre ROS e promuove la proliferazione delle cellule staminali intestinali (ISC).

La successiva iperplasia intestinale ridurrà la durata della vita delle mosche anziane. La disfunzione immunitaria dell’ospite può anche portare alla disbiosi che a sua volta favorisce l’invecchiamento. L’attivazione costitutiva del sistema immunitario intestinale mediante mutazione di Pdm1/nubbin (nub), un regolatore trascrizionale POU, ha aumentato l’abbondanza di batteri e la ricchezza della composizione del microbiota [30].

Gli effetti di riduzione della durata della vita della nubmutazione sono stati aboliti dopo il trattamento antibiotico. Le proteine ​​di riconoscimento del peptidoglicano (PGRP) sono molecole dell'immunità innata conservate dagli insetti ai mammiferi.

La mutazione di PGRP nella Drosophila porta alla crescita eccessiva di Lactobacillus plantarum e alla produzione di acido lattico, che promuove la produzione di ROS mediata da Nox, danno intestinale, proliferazione di cellule staminali intestinali e displasia [29].

L’attivazione della segnalazione JAK/Stat nell’intestino induce metaplasia correlata all’età, disbiosi commensale e declino funzionale intestinale, che alla fine riduce la durata della vita della Drosophila [19].

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