Il ruolo delle cellule Th17/IL-17A nell'AD, nella MP e nella SLA e la terapia strategica mirata sull'IL-17A Parte 1

Astratto

Le malattie neurodegenerative sono un gruppo di disturbi caratterizzati dalla perdita progressiva di alcune popolazioni di neuroni, che alla fine portano a disfunzioni. Queste malattie includono il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Le malattie neurodegenerative sono una tendenza popolare. Man mano che le persone invecchiano, sempre più persone iniziano a prestare attenzione all’impatto della malattia sulla memoria. Le malattie neurodegenerative sono un tipo di malattia caratterizzata dalla morte dei neuroni, che causa la perdita della funzione di una parte del cervello. Il deterioramento di questa malattia influenzerà direttamente le capacità cognitive umane, distruggerà le relazioni sociali e causerà un forte calo della qualità della vita.

Tuttavia, abbiamo ancora la possibilità di prevenire o alleviare questa malattia. Uno dei modi più efficaci è esercitare regolarmente il cuore e il sistema respiratorio per migliorare il flusso di ossigeno e aumentare il flusso sanguigno. Inoltre, sono essenziali anche una dieta sana e un sonno adeguato. Rimanere in salute sarà uno dei modi migliori per prevenire le malattie neurodegenerative.

Inoltre, possiamo esercitare il nostro cervello imparando e pensando costantemente per mantenerlo attivo e prevenire la degenerazione. Possiamo anche partecipare ad attività sociali, viaggiare, imparare nuove lingue o abilità e altre attività per stimolare il cervello e aumentare la memoria. A volte, la memoria può anche essere rafforzata attraverso l'allenamento della memoria, ad esempio aumentando la nostra capacità di memoria presentando ripetutamente informazioni e osservandole nella nostra vita quotidiana, ricordandole costantemente, ecc.

Sebbene le malattie neurodegenerative si sviluppino rapidamente, possiamo controllarle in larga misura. Dovremmo invece concentrarci su come migliorare le nostre capacità cognitive e la memoria per garantire che la nostra vita sia migliore e più appagante. Dobbiamo quindi prestare attenzione alla nostra salute fisica e cerebrale, prevenire le malattie neurodegenerative e recuperare la memoria negli anziani attraverso uno stile di vita attivo e una dieta sana, un corretto esercizio fisico e l’apprendimento. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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La disregolazione delle vie immunitarie è una delle caratteristiche comuni della neurodegenerazione. Recentemente, c'è stato un crescente interesse per il ruolo specifico delle cellule T helper Th 17 e dell'interleuchina-17A(IL-17A), la citochina più importante delle cellule Th 17, nella patogenesi del sistema nervoso centrale sistema nervoso (SNC) delle malattie neurodegenerative.

Nel presente studio, abbiamo riassunto le attuali conoscenze sulla funzione di Th17/IL-17A, la fisiologia di Th17/IL-17A nelle malattie e il contributo di Th17/IL-17 A nell'AD, nel PD e nella SLA.
Aggiorniamo inoltre i risultati sui farmaci che mirano all'IL-17A come agenti terapeutici potenzialmente immunomodulatori per le malattie neurodegenerative.

Sebbene il meccanismo specifico di Th17/IL-17A in questo gruppo di malattie sia ancora controverso, la scoperta dei percorsi molecolari di Th17/IL-17A nella neurodegenerazione consente l'identificazione di bersagli idonei per modulare questi processi cellulari. Le terapie mirate all'IL-17A potrebbero rappresentare farmaci anti-neurodegenerazione potenzialmente nuovi.

Parole chiave: TH17, IL-17A, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, terapia mirata.

Sfondo

Le malattie neurodegenerative sono un gruppo di disturbi caratterizzati dalla perdita progressiva di alcune popolazioni di neuroni, che alla fine portano a disfunzioni. Queste malattie includono il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Al momento, il trattamento delle malattie neurodegenerative è ancora molto difficile, quindi è molto importante comprendere il meccanismo fisiopatologico delle malattie neurodegenerative.

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da suscettibilità selettiva di alcune cellule nervose, diversa aggregazione proteica e risposte immunitarie anomale[1]. La patogenesi della neurodegenerazione è l'azione congiunta di molti fattori e la neuroinfiammazione è considerata parte della causa della neurodegenerazione.

La neuroinfiammazione è caratterizzata da elevati livelli di mediatori infiammatori o citochine nel parenchima del sistema nervoso centrale (SNC) [2]. Recentemente, c'è stato un crescente interesse sul ruolo specifico delle cellule T helper 17 (TH17) e dell'interleuchina-17A (IL-17A), la citochina più importante delle cellule T 17, nella patogenesi della malattia. Sistema nervoso centrale delle malattie neurodegenerative.

Gli studi hanno dimostrato che l'IL-17A agisce su più cellule residenti del sistema nervoso centrale, migliora la risposta neuroinfiammatoria e svolge un ruolo patogeno in una varietà di malattie neurodegenerative [3].

Tuttavia, il ruolo di TH17/IL-17A nelle malattie neurodegenerative è ancora poco chiaro e contraddittorio. Pertanto, abbiamo riassunto le conoscenze attuali sulla funzione di T17/IL-17A, la fisiologia di T17/IL{{ 5}}Malattie di Ain e il contributo di T17/IL-17A in AD, PD e SLA. Aggiorniamo anche i risultati sui farmaci che mirano all'IL-17A come agenti terapeutici potenzialmente immunomodulatori per le malattie neurodegenerative.

Biologia delle cellule Th17 e IL‑17A

Le cellule T17 sono state riconosciute nel 2005 come un lignaggio distinto di cellule T helper (T) CD4+ [4, 5]. La differenziazione delle cellule T17 richiede la stimolazione con alcune citochine, tra cui IL-6, IL-23, IL-1, il fattore di crescita trasformante- (TGF-) e IL-21 [6– 14].

Queste citochine possono attivare l’asse JAK-STAT3 e aumentare l’espressione di fattori di trascrizione, inclusi i recettori orfani retinoici (ROR) t e ROR [15-19].

Le cellule T17 raggiungerebbero il potenziale patogeno sotto la stimolazione delle citochine proinfiammatorie IL-6, IL-23 e IL-1, mentre la citochina TGF- guida lo sviluppo delle cellule protettive T17 inducendo la produzione dell'anti -citochina infiammatoria IL-10 [19–21].

IL-21 stimola l'espansione delle cellule T17 in un ciclo autocrino [22]. IL-17A, inizialmente chiamato antigene citotossico dei linfociti T (CTLA)-8 e clonato per la prima volta nel 1993, è la citochina caratteristica delle cellule T17 [23] ed è stato descritto come un RNA trascrittomologo di un Herpesvirus Gene Saimiri.

Nel 1995, è stato segnalato per la prima volta il recettore legante l'IL-17-[24, 25]. Oltre alle cellule T17, anche altre fonti variabili producono IL-17A, tra cui δT, il recettore delle cellule T (TCR){{7 }} naturalT17, natural killer T (NKT), cellule linfoidi innate del gruppo 3 (ILC3), cellule di Paneth, macrofagi e microglia nel sistema nervoso centrale [26–29].

La funzione delle cellule Th17 e IL‑17A

Innanzitutto, le cellule T17 possono innescare segnali di pericolo proinfiammatori, reclutare e attivare i granulociti neutrofili, sovraregolare l’espressione di fattori antimicrobici e promuovere l’eliminazione di batteri e funghi extracellulari[30, 31].

IL-17A ha un'importante capacità di indurre l'espressione di chemochine e citochine [3]. Le chemochine, incluso il ligando del motivo CXC 1 (CXCL1), CXCL2 e CXCL8, possono attrarre le cellule mieloidi verso i tessuti infetti o danneggiati [32].

Le citochine, tra cui il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e IL-6, possono promuovere l'infiammazione innata guidata dalla mieloide [33]. Le citochine proinfiammatorie e i peptidi antimicrobici sono sovraregolati per esercitare un effetto sinergico sulla limitazione della crescita eccessiva dei funghi [34, 35]. Ad esempio, nella pelle sana, la produzione di IL-17A è indotta dalla microflora commensale che fornisce protezione antifungina [23].

Quando la barriera epiteliale della pelle viene distrutta da una lesione, IL-17A può favorire la proliferazione delle cellule epiteliali e l'eliminazione degli agenti patogeni [36].

Nell'intestino, la produzione di IL-17A è guidata dal microbiota dell'epitelio locale per fornire una funzione antimicrobica e può aiutare a controllare la disbiosi e a mantenere l'equilibrio omeostatico nell'intestino [37, 38]. Nella lamina propria dell'intestino tenue, le cellule T17 possono mediare la protezione contro i microrganismi patogeni.

Nel cervello dei pazienti con AD, la specie Malassezia, uno dei funghi più comuni rilevati, può portare a neuroinfiammazione attivando la risposta immunitaria T17 [39].

In secondo luogo, le cellule T17 e l'IL-17A sono principalmente proinfiammatorie e sono considerate associate a diverse malattie autoimmuni, tra cui la psoriasi, la spondilite anchilosante (SA), l'artrite reumatoide (RA), il lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia infiammatoria intestinale (IBD) [40].

Nella psoriasi, l'infiammazione patogena è stata promossa dalla segnalazione disregolata dell'IL-17. Le cellule T17 potevano infiltrarsi nelle lesioni cutanee psoriasiche e l'inibizione di IL-17A era un trattamento efficace per la psoriasi [41].

Nella SA, le cellule T17 e l'IL-17A contribuiscono all'infiammazione patogena ed è efficace utilizzare un anticorpo monoclonale anti-IL-17A per trattare la SA [42]. Nei pazienti con AR, IL{{5 }}A era presente nei siti dell'artrite infiammatoria e nel sangue periferico sono stati trovati numeri più elevati di cellule T IL-17+CD4+, ma l'efficacia di brodalumab, un anti-IL umano-17 Un anticorpo monoclonale, nel trattamento dell'artrite reumatoide, è risultato negativo [40, 43,44].

Nei pazienti affetti da LES sono stati identificati livelli aumentati di IL-23, IL-21 e IL-17, associati all'espansione delle cellule T17 [40, 45]. Nei pazienti con IBD sono stati riportati elevati livelli di IL-17 e IL-21 nel siero[40, 46].

In terzo luogo, il ruolo delle cellule T17 e dell'IL-17A è indicato nella patogenesi delle malattie autoimmuni del sistema nervoso centrale. La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale e il modello animale più caratteristico della SM è l'encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), utilizzata per esplorare la patogenesi della SM. Le cellule T17 sono uno dei fattori chiave nella SM e nell'EAE e la SM è stata contrassegnata principalmente come malattia autoimmune mediata da IL-17- [47].

Nei pazienti con SM, l'espressione del trascritto associato a IL-17A e T17-IL-6 era aumentata nelle placche demielinizzate [48] e l'espressione genica di IL-17 si classificava come più alto nel sistema nervoso centrale all'autopsia [48]. Il livello sierico di IL-17 era più alto nei pazienti con SM con recidive e remissioni [49], con un'associazione con l'attività della malattia [50]. La percentuale di cellule T17 nel siero aumentava durante le recidive [51, 52].

Nel liquido cerebrale (CSF), il livello di IL-17A era elevato nei pazienti con ricadute e remissioni, con una correlazione con il livello di disfunzione della barriera emato-encefalica (BBB) ​​[53].

Il modello murino EAE ha mostrato che le cellule T17 potrebbero infiltrarsi nel cervello [54] e IL-17 potrebbe interrompere la BBB [55]. Nel modello cellulare, è stato dimostrato che le cellule T17 attraversano la BEE e la presenza di cellule T17 nelle lesioni del sistema nervoso centrale era correlata ad un aumento della neuroinfiammazione [56].

Le cellule T17 contribuiscono all'interruzione della BEE [57], promuovono l'attivazione degli astrociti e della microglia all'interno del sistema nervoso centrale e amplificano la neuroinfiammazione nell'EAE prendendo di mira le cellule gliali residenti [58, 59].

Gli studi hanno dimostrato che la neutralizzazione dell'IL-17 potrebbe attenuare la progressione dell'EAE alleviando la generazione di citochine patogene [60], e la gravità dell'EAE potrebbe essere migliorata nei topi con deficit di IL-17- [61–63]. Uno studio di fase II su secukinumab ha dimostrato che un anticorpo monoclonale neutralizzante l'IL-17A potrebbe essere efficace nel ridurre l'attività delle lesioni MRI nella SM [64].

Cellule Th17 e IL‑17A nelle malattie neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla vulnerabilità selettiva di alcune cellule neuronali, dall'aggregazione di diverse proteine ​​e da risposte immunitarie anomale[1].

Gli studi hanno dimostrato che l'IL-17A svolge un ruolo patogeno in diverse malattie neurodegenerative [3].

Per quanto riguarda il contributo delle cellule T17 e dell'IL-17A nella malattia di Alzheimer (AD), nella malattia di Parkinson (PD) e nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), abbiamo recuperato sistematicamente e valutato criticamente la letteratura disponibile, con l'obiettivo di fornire un compendio per chiarire il possibili vantaggi di prendere di mira T17/IL-17 per sviluppare nuovi trattamenti per questi pazienti (Fig. 1).

Sono stati recuperati un totale di 146 rapporti con le seguenti parole chiave: "TH17", "IL-17", "malattia di Parkinson", "PD", "morbo di Alzheimer", "AD", "sclerosi laterale amiotrofica", "SLA ", "malattie neurodegenerative". Infine, sono stati esclusi sei studi [65–70] sulla terapia mirata per l'IL-17 (Tabella 1).

Cellule Th17 e IL‑17A nell'AD

L’AD è la malattia neurodegenerativa più comune, contribuisce fino al 70% di tutti i casi di demenza e ha una prevalenza in aumento esponenziale dopo i 65 anni.

Dal punto di vista patologico, l'AD è caratterizzato dalla deposizione di placche senili extracellulari composte da amiloide (A) e grovigli neurofibrillari intracellulari, derivanti dall'accumulo di tau iperfosforilata. Finora non è stata riscontrata alcuna alterazione definita dell'IL-17A nei pazienti con AD.

Alcuni studi hanno rilevato che i livelli di IL-17A nel siero, nel cervello e nel liquido cerebrospinale dei pazienti con AD erano aumentati, ma altri studi hanno riportato livelli di IL-17A ridotti nei pazienti con AD.

I risultati contrastanti potrebbero essere dovuti alla mancanza di una valutazione clinica della demenza [71], ma una recente meta-analisi ha mostrato una correlazione negativa tra la progressione della malattia dell'AD e il livello di IL-17A nel liquido cerebrospinale [72].

Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che i livelli plasmatici di IL-17 potrebbero essere utilizzati come biomarcatore plasmatico per distinguere i pazienti con AD da individui cognitivamente sani [73], e le concentrazioni di IL-17 nel liquido cerebrospinale potrebbero essere utilizzate per identificare la degenerazione lobare frontotemporale (FTD) con patologia tau [74].

Le cellule T17 attivate nel sistema nervoso centrale potrebbero produrre citochine patogene IL-17A, reclutare neutrofili, aumentare la cascata infiammatoria e promuovere la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione dell'AD [75, 76].

Le variazioni genetiche sono considerate un candidato importante per indurre l'AD attraverso la sovraregolazione di IL-17A [77]. Prove crescenti hanno dimostrato che l'IL-17 ha avuto un ruolo nella degenerazione neuronale dell'AD; i meccanismi includevano l’interazione A, l’attivazione della microglia, l’interruzione della BBB, la neuroinfiammazione sistemica, ecc. [77].

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