Il ruolo delle cellule Th17/IL-17A nell'AD, nella MP e nella SLA e la terapia strategica mirata sull'IL-17A Parte 3

Interruzione del BBB

Nei pazienti con malattia di Parkinson è stata segnalata la distruzione della BBB [122] e l’aumentata permeabilizzazione della BBB ha consentito l’infiltrazione di cellule immunitarie periferiche nel sistema nervoso centrale [129]. Nei modelli animali PD, la BBB era alterata e il livello di IL-17A era aumentato nel SN [68].

Il sistema nervoso centrale è un importante centro di controllo del corpo umano. È responsabile del controllo e della regolazione di varie funzioni del corpo, come la respirazione, il battito cardiaco, la digestione, ecc. Inoltre, svolge anche un ruolo importante ed è strettamente correlato alla memoria umana.

Il cervello del sistema nervoso centrale è costituito da due emisferi, ciascuno responsabile di funzioni diverse. L’emisfero sinistro è principalmente responsabile di attività come il linguaggio e il pensiero logico, mentre l’emisfero destro è responsabile di attività come lo spazio, la creatività e l’immaginazione. Se la connessione tra i due emisferi non è fluida, si verificheranno varie malattie neurologiche, come perdita di memoria, deterioramento cognitivo e altri sintomi.

La memoria è la più importante delle funzioni cognitive umane e il sistema nervoso centrale svolge in essa un ruolo vitale. L’ippocampo nel cervello è un’area strettamente correlata ai processi di formazione, immagazzinamento, cognizione e recupero della memoria. Può codificare, archiviare e mantenere informazioni dettagliate come informazioni sensoriali, situazioni e linguaggio nella vita quotidiana per formare memoria a lungo termine.

Inoltre, anche la corteccia visiva primaria, il lobo temporale, l'amigdala, ecc. sono inseparabili dalla funzione di memoria del sistema nervoso centrale. Se le funzioni di queste aree sono anormali, ciò influenzerà la memoria delle persone, il che potrebbe portare a una mancanza di autocognizione e identità.

Gli studi hanno dimostrato che l’esercizio del sistema nervoso centrale può migliorare efficacemente la memoria. Ad esempio, l’allenamento cognitivo, i giochi linguistici, l’apprendimento immersivo e altre attività possono stimolare l’attività cerebrale e rafforzare la connessione tra i neuroni, migliorando così la memoria umana e la capacità di apprendimento. Un riposo e un sonno adeguati possono anche aiutare a ripristinare e migliorare la funzione di memoria del cervello.

In breve, il sistema nervoso centrale è la base della memoria umana, e la protezione e l’esercizio delle sue funzioni sono molto importanti. Finché prestiamo sempre attenzione alla salute della nostra memoria e miglioriamo la vitalità del cervello attraverso la cognizione attiva, l’apprendimento, il riposo e altri metodi, saremo in grado di mantenere una buona memoria e gettare solide basi per il nostro futuro. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la nostra memoria perché Cistanche ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l'ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute. del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione della rete neurale. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Neuroinfiammazione sistemica

Studi precedenti avevano rilevato un aumento delle cellule T17 circolanti nei pazienti con malattia di Parkinson nelle fasi iniziali della malattia [84,104], indicando un ruolo importante dell'infiammazione guidata dai T17- nella malattia di Parkinson. '

Inoltre, nei topi R1441G con chinasi ripetuta ricca di leucina 2 (LRRK2) trattati con Porphyromonas gingivalis (Pg), i neuroni dopaminergici nel SN erano ridotti, ma l'IL-17A sierica, il recettore A dell'IL-17 cerebrale e si attivavano le cellule microgliali erano aumentate; questi risultati hanno indicato che la neuroinfiammazione potrebbe svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia della malattia di Parkinson associata a LRRK2- [130].

Uno studio precedente ha dimostrato che il trattamento con la stimolazione del nervo vago auricolare (aVNS) ha diminuito le cellule T17 e ha ridotto i livelli di citochine infiammatorie, tra cui TNF e IL-1 in 6-OHDA tratta i ratti, indicando che aVNS potrebbe sopprimere l'evoluzione dell’infiammazione e modulano le risposte immunitarie innate per svolgere un ruolo neuroprotettivo contro il danno dopaminergico [131].

Nei topi PD, la somministrazione di fosfolipasi A2 (bvPLA2) di veleno d'api purificato (BV) ha inibito la perdita di neuroni dopaminergici all'interno del SN in modo dose-dipendente e questa azione concentrazione-dipendente sembrava essere correlata all'inibizione della polarizzazione T17; questi risultati suggeriscono che la bvPLA2 standardizzata può avere un effetto neuroprotettivo contro la malattia di Parkinson attraverso la modulazione della neuroinfiammazione [132].

È stato scoperto che JKAP, il regolatore dell’immunità e dell’infiammazione, è correlato anche alle cellule T17 e alla gravità della malattia nella malattia di Parkinson [133]. È stato dimostrato che la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) ha effetti terapeutici sulla neuroinfiammazione riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie IFN e IL-17A [134].

Attivazione della microglia

L'aggiunta di IL-17A alle co-colture di microglia e neuroni ha portato all'attivazione delle cellule microgliali e alla morte delle cellule neuronali TH+. È interessante notare che IL-17A esacerba la perdita neuronale dopaminergica solo in presenza di microglia.

Inoltre, l'inibizione del recettore IL-17A sulla microglia è stata sufficiente per attenuare questi effetti [68]. Potrebbe esistere una rete di comunicazione tra le cellule gliali e le cellule T17, una maggiore comprensione di questa interazione potrebbe fornire un nuovo approccio terapeutico [135].

Uno studio precedente ha scoperto che la proteina B1 del gruppo ad alta mobilità (HMGB1) A box ha inibito l'attivazione della microglia mediata da HMGB1, ha inibito l'infiltrazione delle cellule T17 e ha diminuito la proporzione di T17 nelle cellule T CD4+, indicando che HMGB1 A box può svolgere un ruolo diverso nella protezione dei neuroni nella malattia di Parkinson influenzando l’attivazione delle cellule microgliali, l’infiltrazione delle cellule T17 e la differenziazione delle cellule T in T17 [136].

Alterazione del microbiota intestinale

Nei pazienti con malattia di Parkinson è stata descritta un’alterazione del microbiota intestinale, che aveva anche un forte potenziale nel mediare i difetti motori e la neuroinfiammazione nel modello della malattia di Parkinson [137]. Inoltre, il microbiota intestinale può indurre la differenziazione di T17 [37].

Pertanto, le cellule T17 specifiche e il loro ruolo nella lotta contro il microbiota intestinale potrebbero ispirare lo sviluppo di approcci terapeutici immunomodulatori intestinali nei pazienti con malattia di Parkinson [129].

Terapia strategica mirata a IL-17A

Nella fase sperimentale, la terapia anti-T17 nella PD può essere ottenuta utilizzando agonisti dei recettori nucleari, tra cui il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) e il recettore X del fegato (LXR), entrambi noti per regolare negativamente la differenziazione delle cellule T17 [138 , 139].

Questi agonisti possono avere prospettive terapeutiche nel PD perché inibiscono efficacemente la patologia del PD [140]. Inoltre, un anticorpo anti-IL-17A neutralizzante si è dimostrato efficace nell'alleviare le manifestazioni della PD nel modello di ratto PD [68].

Cellule Th17 e IL‑17A nella SLA

La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla degenerazione progressiva dei motoneuroni superiori e inferiori (MN), con conseguente debolezza muscolare e paralisi.

Il possibile coinvolgimento di T17 nella SLA è indicato da prove circostanziali. Gli studi hanno mostrato livelli aumentati di IL-17 nel siero e nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da SLA e, nel modello cellulare, la produzione di IL-17 era sovraregolata dalle cellule mononucleari del sangue periferico coltivate [141, 142].

I pazienti affetti da SLA avevano un'espressione più elevata di IL-17A nel siero rispetto ai controlli, indicando una maggiore vulnerabilità dei pazienti affetti da SLA al danno mediato da IL-17A.

Nei pazienti affetti da SLA, il profilo immunitario nel sangue periferico era spostato verso una risposta immunitaria proinfiammatoria mediata dalle cellule T1/T17 e le cellule T1 e T17 erano moderatamente correlate negativamente con la gravità della malattia, valutata mediante la capacità vitale forzata e la scala di valutazione funzionale ALS rivista (ALSFRS). -R) [143].

È stato scoperto che il midollo spinale dei pazienti affetti da SLA era infiltrato da cellule CD8 IL-17A positive e mastociti IL-17A positivi. Le cellule mononucleari trattate con la proteina aggregata superossido dismutasi-1(SOD-1) potrebbero indurre l'espressione di IL-6, IL-23 e IL-1, che può essere responsabile dell'induzione di IL-17A [144].

IL-17A potrebbe essere coinvolta nell'infiammazione cronica della SLA e potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico mediante la modulazione immunitaria delle citochine infiammatorie.

Terapia strategica mirata a IL-17A

Uno studio recente ha sviluppato un sistema di co-coltura di cellule MN e T17 derivate da cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC), derivate da pazienti con SLA, pazienti con SM e controlli sani.

Hanno scoperto che le cellule T17 di pazienti con SM inducevano una grave degenerazione dei neuroni neuronali e l'IL-17A produceva un declino della vitalità e della lunghezza dei neuriti dei neuroni neuronali in modo dose-dipendente. Inoltre, il trattamento neutralizzante del recettore dell’IL-17A e anti-IL-17A ha annullato questo effetto dannoso dell’IL-17A [143].

Conclusioni

Nel 2021, abbiamo confrontato 761 controlli sani corrispondenti per età e sesso con 761 pazienti con PD e abbiamo scoperto che il rapporto di CD4/CD8 nei pazienti con PD era superiore a quello dei controlli sani e la percentuale di cellule T CD4+ era correlata negativamente con lo stadio di Hoehn e Yahr (H&Y)[145].

Tuttavia, non abbiamo confrontato i sottotipi delle cellule T CD4+.

Sebbene la funzione di TH17/IL-17A su AD o PD sia ancora contraddittoria e il meccanismo di TH17/IL-17A non sia ancora chiaro, i risultati dell'ultima ricerca sui trattamenti mirati per IL-17A sono ancora validi, quindi vale ancora la pena esplorare la patogenesi e la terapia mirata dell'IL-17A nelle malattie neurodegenerative.

Abbreviazioni

AD: morbo di Alzheimer; Malattia di Parkinson: malattia di Parkinson; SLA: Sclerosi laterale amiotrofica; Sistema nervoso centrale: sistema nervoso centrale; TH17: T aiutante 17; IL-17A: Interleuchina-17A;TGF- : Trasformante del fattore di crescita- ; ROR: recettore retinoico orfano; CTLA: antigene citotossico dei linfociti T; TCR: recettore delle cellule T; NKT: killer naturale T; ILC3: cellule linfoidi innate del gruppo 3; CXCL: ligando del motivo CXC; G-CSF: fattore stimolante le colonie di granulociti; AS: spondilite anchilosante; RA: artrite reumatoide; LES: lupus eritematoso sistemico; IBD: malattia infiammatoria intestinale; SM: Sclerosi multipla; EAE: encefalomielite autoimmune sperimentale; CSF: liquido cerebrale; BBB: la barriera ematoencefalica; A: Amiloide-; FTD: degenerazione lobare frontotemporale; APP/PS1: proteina precursore dell'amiloide/presenilina1; LPS: lipopolisaccaride; Tg: transgenico; SAL: Salidroside; SAMP8: topo con senescenza accelerata incline 8; TJ: Giunzioni strette; GM-CSF: fattore stimolante le colonie di macrofagi granulocitari; TNF-: fattore di necrosi tumorale alfa; IFN-:Interferone gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: chinasi N-terminale C-Jun; JKAP: fosfatasi associata al percorso della chinasi N-terminale C-Jun (JNK); GAA: acidalfa-glucosidasi; BACE1: enzima 1 che taglia l'APP nel sito beta; DA: dopaminergico; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: poro di transizione della permeabilità mitocondriale; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: glicoproteina del virus della rabbia (RVG) esosoma modificato con peptide (EXO) curcumina/acido fenilboronico-poli(2-(dimetilammino)etil acrilato) nanoparticelle/piccolo RNA interferente targeting SNCA; DRD2: recettore della dopamina 2; NFκB: fattore nucleare-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: antigene associato alla funzione linfocitaria-1/molecola di adesione intercellulare-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: chinasi ripetuta ricca di leucina 2; aVNS: stimolazione del nervo vago auricolare; bvPLA2: fosfolipasi A2 del veleno d'api (BV); rTMS: Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva; HMGB1: proteina del gruppo ad alta mobilità B1; PPAR: recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma; LXR: recettore X del fegato; MN: neuroni motori; ALSFRS-R: revisione della scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica; SOD-1: superossido dismutasi.

Ringraziamenti

Ringraziare gli autori dei riferimenti

Contributi dell'autore

Tutti gli autori hanno partecipato alla stesura dell'articolo o alla sua revisione critica per importanti contenuti intellettuali. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Finanziamento

Questo studio è stato sostenuto da una sovvenzione del programma nazionale di ricerca e sviluppo chiave della Cina (sovvenzione n. 2017YFC09007703), una sovvenzione da un progetto di pianificazione scientifica e tecnologica nella provincia del Sichuan (sovvenzione n. 2020YJ0281), una sovvenzione da 1·3·5 progetto per discipline di eccellenza West China HospitalSichuan University (concessione n. ZYJC18038) e la sovvenzione da parte dei quadri del progetto sanitario nella provincia del Sichuan (concessione n. 2019-112).

Disponibilità di dati e materiali

NO.

Dichiarazioni

Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Non applicabile.

Consenso alla pubblicazione

Tutti gli autori hanno accettato di essere pubblicati.

Interessi concorrenti

Gli autori non dichiarano interessi concorrenti.

Dettagli dell'autore

L'autore descrive in dettaglio 1Dipartimento di Neurologia, Ospedale della Cina occidentale, Università del Sichuan, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, Cina. 2Centro di gestione, Ospedale WestChina, Università del Sichuan, Chengdu, Sichuan, Cina. 3Laboratorio chiave statale per le malattie orali, Centro nazionale di ricerca clinica per le malattie orali, Dipartimento di parodontologia, Ospedale di stomatologia della Cina occidentale, Università del Sichuan, Chengdu, Sichuan, Cina. 4Dipartimento di Neurologia, Secondo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina di Chongqing, Chongqing, Cina.

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