Trattamento del tumore: terapia cellulare CAR-T e sua applicazione clinica

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L'immunoterapia del recettore dell'antigene chimerico delle cellule T (cellule T del recettore dell'antigene chimerico, CAR-T) consiste nell'ingegnerizzare geneticamente le cellule T isolate da pazienti o donatori allogenici per esprimere il recettore dell'antigene chimerico (recettore dell'antigene chimerico). recettore, CAR), una terapia cellulare adottiva che riconosce e uccide specificamente le cellule tumorali. CAR-T è una delle principali innovazioni nel campo dell'immunoterapia del cancro negli ultimi anni. Presenta grandi vantaggi nel trattamento delle neoplasie ematologiche e ha ampie prospettive di sviluppo. Questo articolo esamina la struttura e la funzione di base delle cellule CAR-T, le loro applicazioni nelle neoplasie ematologiche e le sfide che devono affrontare.

Antitumorale:cistanche deserticola &Linfociti T del recettore dell'antigene chimerico

Struttura e funzione delle cellule CAR-T

CAR-T utilizza la tecnologia di modifica genica per trasdurre materiale genetico con specifici domini di riconoscimento dell'antigene e segnali di attivazione delle cellule T in cellule T, in modo che le cellule T possano mirare e riconoscere gli antigeni rilevanti sulla superficie delle cellule tumorali, attivando così le cellule T effettrici. cellule, esercitando così un effetto antitumorale. Questo processo di riconoscimento del bersaglio non dipende dall'interazione tra il tradizionale recettore delle cellule T (TCR) e il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) ed evita le cellule tumorali sottoregolando l'espressione di MHC. Fuga immunitaria. CAR-T può essere suddiviso in dominio extracellulare, dominio transmembrana e dominio intracellulare in base alla sua struttura. La regione extracellulare è solitamente un frammento variabile a catena singola (scFv) che mira e riconosce l'antigene. La regione transmembrana è solitamente derivata da CD28 o CD8 e può influenzare l'interazione tra le CAR. Il dominio intracellulare è il dominio di segnalazione CD3ζ, che contiene tre motivi di attivazione a base di tirosina (ITAM) di immunorecettori, che possono avviare la trasduzione del segnale intracellulare attraverso l'attivazione della fosforilazione, attivare le cellule T, promuovere la proliferazione, la secrezione di citochine e la citotossicità.

La prima generazione di CAR, composta da domini di segnalazione scFv e CD3ζ, possedeva tossicità di uccisione delle cellule T in vitro, ma non ha mostrato alcun effetto antitumorale negli studi clinici. La seconda generazione di CAR ha aggiunto un dominio costimolatorio derivato da CD28 o 4-1BB sulla base della prima generazione, che ha esteso il tempo di sopravvivenza delle cellule CAR-T in vivo e ha migliorato la capacità di proliferazione e la tossicità di uccisione. Le CAR di terza generazione hanno aggiunto due molecole costimolatorie sulla base delle CAR di prima generazione e i loro effetti antitumorali sono stati ulteriormente migliorati. La quarta generazione di CAR, note anche come cellule T "corazzate" (cellule T reindirizzate per l'uccisione di citochine universali, TRUCK), migliora l'efficacia di CAR-T mediante modificazione genetica per secernere citochine specifiche o esprimere ulteriori ligandi costimolatori, mentre introduce il suicidio il sistema genico controlla l'attività CAR-T e si attiva quando necessario per ridurre la citotossicità.

Attualmente, gli studi clinici condotti in tutto il mondo si concentrano principalmente sul CAR-T di seconda generazione composto da domini co-stimolatori CD28 o 4-1BB. Il dominio co-stimolatorio CD28 o 4-1BB è di grande importanza nel promuovere la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule CAR-T in vivo e può migliorare significativamente il tasso di remissione completa dei pazienti che ricevono la terapia CAR-T. Gli studi hanno dimostrato che il dominio co-stimolatorio CD28 può indurre una risposta antitumorale più rapida, ma meno duratura; mentre 4-1BB ha un tasso di clearance del tumore più lento, ma può indurre un livello elevato di risposta sostenuto, ma studi clinici hanno dimostrato che l'espressione della risposta co-stimolante CD28. L'efficacia clinica delle cellule CAR-T nel dominio stimolatorio è simile a quella delle cellule CAR-T che esprimono 4-1BB nel trattamento delle neoplasie ematologiche. Oltre a CD28 e 4-1BB, sono attivamente condotte ricerche sulle cellule CAR-T derivate da altri domini di costimolazione, come OX40 (CD137), ICOS, ecc.

La funzione diestratto di cistanchee Cellule CAR-T: antitumorali

Applicazione clinica delle cellule CAR-T

L'immunoterapia CAR-T ha fatto un passo avanti nel trattamento delle neoplasie ematologiche. Al momento, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato quattro prodotti a base di cellule CAR-T mirati al CD19, vale a dire Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) e Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), questi prodotti sono utilizzati principalmente per il trattamento di bambini e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante/refrattaria (leucemia linfoblastica acuta a cellule B, B-ALL) e alcuni tipi di Linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) negli adulti, inclusi linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante/refrattario, linfoma mantellare recidivante/refrattario (linfoma mantellare, MCL) e linfoma follicolare recidivante/refrattario (linfoma follicolare, FL), e l'effetto curativo è significativo. Con lo sviluppo di un gran numero di studi clinici CAR-T, si prevede che le cellule CAR-T mirate a diversi bersagli vengano utilizzate anche in B-NHL, mieloma multiplo (MM), leucemia linfocitica cronica (leucemia linfatica cronica, CLL), acuta leucemia mieloide (LMA), linfoma a cellule T e tumori solidi.

2.1 Neoplasie a cellule B

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 percento, compreso un gran numero di pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo una terapia CAR-T mirata per CD19-.

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2,2 MM

La proteina di maturazione delle cellule B (BCMA) è un membro della superfamiglia del TNF, espressa in alcune cellule B mature, plasmacellule e quasi tutte le cellule MM. Le cellule CAR-T mirate a BCMA hanno mostrato tassi di risposta completi soddisfacenti nel trattamento con MM, ma i pazienti erano inclini a ricadute entro 12 mesi dopo il trattamento. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) è una cellula CAR-T che esprime epitopi BCMA doppi, contenente un dominio co-stimolatorio derivato da 4-1BB e un dominio di segnalazione intracellulare CD3ζ. Gli studi hanno dimostrato che una singola infusione di cilta-cel può produrre risposte profonde e durature nei pazienti con MM recidivante/refrattario, con un tasso di risposta completa del 67% entro 1 mese dall'infusione e del 62% entro 3 mesi. Inoltre, altri potenziali bersagli per il trattamento del MM includono SLAM7, CD38, CD138, immunoglobuline a catena leggera kappa e GPRC5D, ecc. Questi bersagli hanno anche mostrato un'efficacia iniziale negli studi clinici.

2.3 Linfoma di Hodgkin

CD30 è un membro della superfamiglia del recettore del TNF, ubiquitariamente espresso nelle cellule di Reed-Sternberg, ed è un bersaglio sicuro ed efficace per il trattamento del linfoma di Hodgkin recidivante/refrattario. In uno studio clinico di fase I, le cellule CAR-T CD30- mirate hanno dimostrato un'attività antitumorale significativa e una bassa tossicità in pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante/refrattario pretrattato con linfodeplezione ad alta intensità.

2.4 Tumori delle cellule T/NK

La ricerca CAR-T sul linfoma a cellule T/NK è ancora nella fase iniziale e lo sviluppo è relativamente lento. Il limite principale è che è difficile trovare bersagli adatti per evitare il "cannibalismo" delle cellule CAR-T. I principali obiettivi attualmente nella ricerca clinica sono CD5 e CD7. Tra questi, le cellule CAR-T mirate al CD5- evitano il "cannibalismo" sottoregolando l'espressione del CD5 endogeno. Negli studi clinici, i pazienti con linfoma periferico a cellule T (PTCL) e leucemia linfocitica T acuta (leucemia linfoblastica acuta a cellule T, T-ALL)) sono efficaci. CD7-le cellule CAR-T mirate non possono sottoregolare in modo significativo la propria espressione CD7, ma l'interruzione del gene mirato CD7-può rendere le cellule CAR-T resistenti al "cannibalismo" senza influenzare il riconoscimento dell'antigene, confermando così la CD{{ 13}}fattibilità della terapia mirata. In uno studio clinico su cellule CAR-T CD7-derivate da donatore, le cellule CAR-T avevano tassi di remissione più elevati e una minore tossicità nei pazienti con LLA T recidivante/refrattaria, sebbene CD7-positivo -cell Le cellule e le cellule NK sono state rapidamente eliminate, ma le cellule T CD7-negative e le cellule NK si sono espanse notevolmente e sono state effettrici di stimoli fungini e virali, suggerendo che queste cellule erano immunoprotettive.

2.5 AML

Gli antigeni di superficie delle cellule AML sono condivisi con i normali antigeni di superficie delle cellule mieloidi, quindi il targeting diretto degli antigeni AML avrebbe gravi effetti collaterali tossici sulle cellule mieloidi normali, limitando così il potenziale terapeutico delle cellule CAR-T. Uno studio preclinico ha utilizzato la tecnologia di editing genetico per trasferire cellule staminali ematopoietiche e progenitrici CD33-autologhe knockout in modelli animali ha stabilito un sistema ematopoietico resistente alla CD33-terapia mirata e ha abilitato CD{4}}CAR mirate -cellule T da individuare in AML. Sebbene sia attualmente difficile portare avanti la ricerca nella clinica, i risultati di questo studio forniscono un nuovo modo per risolvere il problema. Vengono attivamente condotte anche ricerche pertinenti per trovare bersagli AML tollerati dai tessuti normali.

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