Il potenziale terapeutico della supplementazione di carnosina/anserina contro il declino cognitivo: una revisione sistematica con meta-analisi

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Astratto:La carnosina è un dipeptide endogeno presente in natura che è stato proposto come agente antietà più di 20 anni fa. La carnosina può essere trovata a basse concentrazioni millimolari a livello cerebrale e diversi studi preclinici hanno dimostrato la sua attività antiossidante, antinfiammatoria e antiaggregante con effetti neuroprotettivi in ​​modelli animali di Alzheimer (AD). Un deficit selettivo di carnosina è stato anche collegato al declino cognitivo nell'AD. Sono stati condotti diversi studi clinici per valutare l'impatto della supplementazione di carnosina contro il declino cognitivo nei soggetti anziani e con AD. Abbiamo condotto una revisione sistematica con meta-analisi, in accordo con le linee guida PRISMA accoppiate con l'approccio PICOS, per studiare il potenziale terapeutico della carnosina contro il declino cognitivo e i sintomi depressivi nei soggetti anziani. Abbiamo trovato cinque studi che soddisfano i criteri di selezione. Carnosina/anserina è stata somministrata per 12 settimane alla dose di 1 g/die e ha migliorato la funzione cognitiva globale, mentre non sono stati rilevati effetti sui sintomi depressivi. Questi dati suggeriscono prove preliminari dell'efficacia clinica della carnosina contro il declino cognitivo sia nei soggetti anziani che nei pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI), sebbene siano necessari studi clinici più ampi e a lungo termine nei pazienti con MCI (con o senza depressione) per confermare l'efficacia terapeutica potenziale della carnosina.

Parole chiave:carnosina; funzione cognitiva; sintomi depressivi; declino cognitivo legato all'età; Il morbo di Alzheimer; neuroinfiammazione; lo stress ossidativo

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1. Introduzione

La carnosina è un dipeptide endogeno presente in natura scoperto da Gulewitsch e Amiradzibi durante l'analisi di un estratto di carne più di 100 anni fa [1]. La sintesi di questa molecola a partire dai suoi amminoacidi costituenti, -alanina e L-istidina, attraverso una reazione catalizzata da enzimi che richiedeva Mg plus e adenosina trifosfato (ATP) è stata descritta per la prima volta negli anni '50 [2,3]. La carnosina è stata trovata nei tessuti e negli organi dei vertebrati [4] così come nei tessuti di alcune specie di invertebrati [5,6].puritani vitamina cPer quanto riguarda i mammiferi, questa molecola ampiamente distribuita è presente in diversi organi, come la milza e il rene [7], e si trova a basse concentrazioni millimolari (mM) a livello cerebrale [8], mentre raggiunge alte concentrazioni di mM (fino a 20 mM) nei muscoli cardiaci e scheletrici [9]. In uno studio di Fonteh et al., un deficit selettivo di carnosina è stato correlato al declino cognitivo in soggetti con probabile malattia di Alzheimer (pAD)[10]. In questo studio, in cui sono state analizzate le variazioni di aminoacidi liberi e dipeptidi nei fluidi corporei di soggetti affetti da pAD, i livelli di carnosina erano significativamente più bassi in pAD(328,4±91,31 nmol/dl) rispetto al plasma di soggetti sani (654,23±100,61nmol/ dl); questo deficit di carnosina è correlato con la ridotta funzione cognitiva globale misurata dal Mini-Mental State Examination (MMSE) e dalla sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-cog).

La diminuzione dei livelli di carnosina nell'AD è favorita anche dall'aumento correlato all'età dell'attività circolante nel siero (CNDP1 o CN1) in specifiche regioni del cervello [11]. Infatti, le concentrazioni di carnosina nei tessuti umani e nei fluidi biologici sono regolate dall'attività di due dipeptidasi: la CNDP1 [12] e la carnosinasi citosolica (CNDP2 o CN2) [13], entrambe membri della famiglia delle metalloproteasi M20 [14] ]. Come è stato dimostrato per la prima volta da Perry e colleghi, i pazienti con deficit di carnosinasi, una condizione nota anche come carnosinemia, presentano un eccesso di carnosina nelle urine (carnosinuria) e sviluppano un disturbo neurologico progressivo caratterizzato da gravi difetti mentali e intellettivi disabilità [15-17].

Sono stati identificati diversi meccanismi che possono spiegare l'ipotetica attività protettiva della carnosina nei confronti del declino cognitivo [18]. Infatti, può agire come neurotrasmettitore [19], potenziatore del sistema immunitario [20], modulatore del metabolismo dell'ossido nitrico [21,22], chelante dei metalli pesanti [23,24], potenziatore del metabolismo energetico cellulare [25.26], anti-glicazione, e agente antietà [27,28]. È stato anche dimostrato che la carnosina modula il sistema glutammatergico sovraregolando il trasportatore del glutammato 1 e riducendo le concentrazioni di glutammato nel sistema nervoso centrale (SNC) [29].

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Sta diventando sempre più evidente che la neuroinfiammazione [30-32] e lo stress ossidativo [33,34], insieme all'accumulo anomalo di proteine ​​a livello cerebrale [35,36], contribuiscono in modo significativo al declino cognitivo associato a diverse patologie di SNC. Secondo questo scenario, le note attività antiossidanti, antinfiammatorie e antiaggreganti della carnosina sono state recentemente riconsiderate [37l, per comprendere meglio il potenziale terapeutico di questo peptide nel trattamento dei disturbi cognitivi. In uno studio preclinico di Herculano et al., il trattamento con carnosina (5 mg/die per sei settimane) è stato in grado di salvare i deficit cognitivi e ripristinare lo stress ossidativo e l'attivazione microgliale indotti da una dieta ricca di grassi nell'ippocampo di un topo transgenico modello di AD[38]. Il salvataggio del deficit cognitivo da parte della carnosina è stato dimostrato anche nei ratti diabetici indotti da streptozotocina [39], così come nella demenza vascolare ischemica sottocorticale 【40】 e nei topi transgenici 3 × Tg-AD, mostrando entrambi beta amiloide （Aß）- e patologia tau-dipendente [41]. Studi preclinici sui topi hanno dimostrato che questo dipeptide è essenzialmente non tossico[42]; inoltre, è ben tollerato negli esseri umani[43,44]senza interazioni farmacologiche note ed effetti collaterali pericolosi.

Passando dai topi all'uomo, sono stati condotti diversi studi clinici per esplorare gli effetti terapeutici della carnosina nei disturbi cognitivi. In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 12-settimana di aumento della dose, che ha coinvolto 25 soggetti con malattie della Guerra del Golfo, la carnosina (1500 mg/die) ha prodotto effetti cognitivi benefici[45]. In uno studio condotto da Masuoka et al., sono stati mostrati i potenziali effetti protettivi dell'integrazione di anserina/carnosina (3:1) contro il declino cognitivo nei soggetti affetti da APOE4( più ) lieve deterioramento cognitivo (MCI), possibilmente impedendo una transizione dall'MCI a dC [46]. Miglioramenti nel funzionamento cognitivo sono stati osservati anche in due diversi studi, utilizzando un nutraceutico a base di pillola (NT-020) contenente carnosina negli anziani [47] o una formulazione (formula F) comprendente carnosina somministrata insieme a donepezil a dosi moderate probabili soggetti AD [48].

La carnosina è stata proposta come agente antietà più di 20 anni fa [28]. Negli anni successivi sono stati condotti diversi studi sull'uomo per testarne i possibili effetti positivi sugli anziani. È stato dimostrato che l'integrazione alimentare di carnosina (250-350 mg/die) in combinazione con il suo analogo metilato anserina(-alanil-1-N-metil-L-istidina)(650-750mg/ al giorno) per circa 13 settimane è in grado di migliorare la funzione cognitiva[49,50] e l'attività fisica [50], di preservare la memoria episodica verbale e la perfusione cerebrale [49,51] e di modulare i cambiamenti della connettività di rete associati alla funzione cognitiva [49 ] negli anziani.

Nonostante i numerosi studi preclinici e clinici che sono stati effettuati, gli effetti della supplementazione di carnosina nella prevenzione e/o nel contrasto del declino cognitivo nell'uomo non sono stati ancora completamente compresi. Revisioni recenti forniscono una panoramica completa del ruolo della carnosina nei disturbi neurologici, neurodegenerativi e psichiatrici [52] sebbene non siano state condotte meta-analisi specifiche per analizzare l'efficacia clinica della carnosina in diversi studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo.

Con il presente studio, abbiamo mirato a colmare questa specifica lacuna nella conoscenza del potenziale terapeutico della carnosina contro il declino cognitivo conducendo una revisione sistematica con meta-analisi, in conformità con le linee guida PRISMA accoppiate con l'approccio PICOS, per indagare gli effetti di questo peptide con un profilo farmacodinamico multimodale sulla funzione cognitiva e sui sintomi depressivi nei soggetti anziani.

2. Metodi

La progettazione, l'analisi e la rendicontazione di questo studio hanno seguito gli elementi di segnalazione preferiti per le revisioni sistematiche e la meta-analisi (PRISMA) (tabella supplementare S1)[53]. Inoltre, i criteri di ammissibilità per la ricerca e le meta-analisi sono stati specificati utilizzando l'approccio PICOS: determinazione della popolazione (P), intervento (I), confronto (C), risultati (O) e disegno dello studio (S) (Tabella 1 ).

2.1.Selezione dello studio

Una ricerca sistematica su PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(accesso il 4 marzo 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(accesso il 4 marzo 2021) ), e Web of Science(www.webofknowledge.com (accesso il 4 marzo 2021)) i database degli studi pubblicati fino ad aprile 2020 sono stati eseguiti utilizzando la seguente strategia di ricerca:(carnosina ORl-carnosina OR n-acetil-carnosina OR n- acetil-1-carnosina OPPURE istidina OPPURE beta-alanil-1-istidina OPPURE b-alanil-1-istidina OPPURE L-istidina OPPURE l-alfa-alanil-1-istidina OPPURE beta-alanina OPPURE -alanina O beta alanil 3 metilistidina O 3-acido aminopropionico O anserina) E (cognitivo O cognitivo O mentale O umore O memoria O apprendimento O attenzione O depressione O depressivo O schizofrenia O Alzheimer O Alzheimer O autismo O sonno) E (studio clinico randomizzato O studio clinico controllato O randomizzato ORplacebo O studio clinico O studio O randomizzato O intervento O arruolato). La ricerca si è limitata agli studi condotti sull'uomo. Gli studi erano ammissibili se soddisfacevano i seguenti criteri di inclusione: (i) erano studi di intervento con il gruppo di controllo; (ii) sono stati condotti su adulti; (ii) hanno valutato l'effetto della supplementazione di carnosina sulla funzione cognitiva e/o sulla depressione; (iv) ha valutato gli effetti a lungo termine della carnosina piuttosto che gli effetti acuti. Sono stati esclusi gli studi che hanno valutato l'effetto della carnosina sulle prestazioni cognitive. Infine, gli studi che hanno fornito dati statistici sufficienti sono stati ulteriormente presi in considerazione per la meta-analisi.sistanoGli elenchi di riferimento degli studi ammissibili sono stati scansionati per qualsiasi studio aggiuntivo non identificato in precedenza. Se più di uno studio ha riportato risultati sugli stessi individui, nella meta-analisi è stato incluso solo lo studio che includeva la dimensione del campione più ampia, il follow-up più lungo o i dati statistici più completi. La ricerca sistematica e la selezione degli studi sono state eseguite da due autori indipendenti (.G. e GC).

2.2.Estrazione dei dati

I dati sono stati estratti utilizzando un modulo di estrazione standardizzato. Sono state raccolte le seguenti informazioni: (i) nome dell'autore e anno di pubblicazione; (ii) disegno dello studio e paese; (i) dimensione del campione e durata dell'intervento; (iv) sesso ed età media dei partecipanti; (v) tipo di intervento e le sue caratteristiche principali; (vi) punteggi dei risultati, inclusi mezzi e deviazioni standard o errori standard o intervalli di confidenza al 95 percento (Cis) per ciascun punteggio al basale e dopo il follow-up per ciascun gruppo (intervento e controllo) o valore p per il significato di questo cambiamento (dal test t appaiato o dal test di Wilcoxon).

2.3. Qualità dello studio e valutazione del rischio di bias

La qualità di ogni studio ammissibile è stata valutata secondo la valutazione della qualità degli studi di intervento controllato del NIH (tabella supplementare S2). Questo strumento consente al valutatore di assegnare un punteggio di qualità a tre livelli ("buono", "discreto" o "scarso"), basato sulla considerazione di 14 item. Lo strumento per studi di intervento controllato valuta quanto segue: randomizzazione adeguata, allocazione del trattamento e accecamento, somiglianza dei gruppi al basale, tassi di abbandono, aderenza al trattamento, evitamento di altri interventi, valutazione delle misure di esito, dimensione del campione e calcolo della potenza , esiti predefiniti e analisi dell'intenzione di trattare. Il rischio di bias negli studi inclusi è stato valutato utilizzando lo strumento Cochrane risk-of-bias per studi randomizzati (RoB-2)[54].

2.4. Analisi statistica

Tutti gli studi identificati durante la ricerca sistematica avevano il disegno pre-test-post-test di un gruppo indipendente (ossia, il risultato è stato misurato prima e dopo l'intervento e diversi gruppi hanno ricevuto l'intervento sperimentale o sono serviti come gruppo di controllo)[55] . Abbiamo utilizzato la differenza media standardizzata (SMD) a causa della necessità di armonizzare punteggi diversi che misurano lo stesso risultato con strumenti diversi. Abbiamo utilizzato la cosiddetta metrica del punteggio grezzo per concentrarci sulle differenze di gruppo (ovvero, la dimensione dell'effetto per SMD in ciascun gruppo di intervento è stata definita come il cambiamento pre-test-post-test diviso per la deviazione standard pre-test, a causa della somiglianza essere più coerenti tra gli studi in quanto non influenzati dalle manipolazioni sperimentali)[56]. Trasformare le dimensioni degli effetti in metriche di punteggio grezzo richiedeva una stima della correlazione della popolazione tra pre e post-test, che era [55]. I modelli a effetti fissi sono stati utilizzati per eseguire tutte le meta-analisi indipendentemente dall'eterogeneità dovuta a un numero limitato di prove. Per confrontare gli strumenti con differenze nella direzione della scala, i valori medi di una serie di studi sono stati moltiplicati per -1. Infine, al fine di verificare se la variazione tra gli studi nella dimensione dell'effetto fosse associata a differenze nella metodologia degli studi o nelle caratteristiche dei partecipanti, sono state eseguite analisi di meta-regressione tenendo conto dell'età, del sesso, della dimensione del campione, della durata dello studio e del basale valore dei punteggi. Un valore p bilaterale di 0.05 è stato impostato come livello di significatività per i confronti di SMD. I dati sono stati analizzati utilizzando la versione del software R 3.6.1 (Development Core Team, Vienna. Austria).

3. Risultati

3.1. Identificazione degli studi e processi di selezione

La ricerca sistematica ha prodotto 516 studi, di cui 403 e 77 sono stati esclusi in base rispettivamente al titolo e alla valutazione dell'abstract. Trentasei articoli sono stati valutati in base alla versione full-text e 31 studi non hanno soddisfatto i criteri di inclusione prestabiliti. In particolare, gli studi sono stati esclusi in quanto (i) hanno riportato gli effetti acuti della supplementazione di carnosina, (ii) hanno riportato risultati sui bambini, (iii) hanno riportato altri risultati, come la qualità della vita delle prestazioni cognitive, (iv) hanno non esplorare i risultati di interesse e (v) sono stati condotti su pazienti parzialmente uguali (quindi, è stato incluso solo l'ultimo rapporto). Infine, cinque studi [4648,50,57,58] sono stati inclusi nella revisione sistematica,

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Uno studio è stato condotto negli Stati Uniti [48], tre in Asia [46,57,58] e uno in Europa [50]. Le misure di esito esplorate negli studi includevano Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], Geriatric Depression Scala (GDS)[46,50], Beck Depression Inventory (BDI)[57], Wechsler Memory Scale Logical Memory (WMS-LM)[46,49], Profile of Mood Scale (POMS)[58], Mental Health Component Riepilogo (MCS)[57] e test breve dello stato mentale (STMS)[50]. La dimensione del campione e la durata della prova variavano rispettivamente da 48 a 72 individui e da 6 a 13 settimane.

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3.2. Valutazione della qualità dello studio

Sulla base del NIH Quality Assessment of Controlled Intervention Studies, quattro studi hanno raggiunto un punteggio di qualità "buono", mentre uno ha ottenuto un punteggio di qualità "equa". Il limite principale era che gli studi non utilizzavano l'analisi intention-to-treat e in molti casi la dimensione del campione non era sufficientemente ampia per poter rilevare una differenza nell'esito principale tra i gruppi con almeno l'80% di potenza.

3.3. Rischio di distorsione

Secondo il Cochrane RoB-2, la maggior parte degli studi presentava un basso rischio di selezione e bias di attrito (Figura 2, Figura supplementare S1).

Tuttavia, uno studio ha dimostrato un alto rischio di bias di performance a causa della mancanza di accecamento [58], e uno studio ha dimostrato un alto rischio di bias di segnalazione poiché alcuni dei dati non sono stati riportati nel manoscritto [48].

3.4. Supplementazione di carnosina e funzione cognitiva e di memoria

Quattro studi individuali hanno esplorato se la supplementazione di carnosina abbia influenzato la funzione cognitiva [46,48,50,57]. Lo studio di Cornelli[48] ha coinvolto 52 pazienti (età media circa 75 anni) affetti da malattia di Alzheimer probabile moderata già in trattamento con donepezil (5 mg/die per almeno due mesi); gli autori hanno riferito che l'MMSE è rimasto stabile nel gruppo trattato con terapia standard e placebo, mentre miglioramenti significativi sono stati riscontrati nel gruppo di intervento con donepezil più una formula contenente 100 g di carnosina (tra gli altri antiossidanti). Nello studio di Szczesniak et al. [50], a 56 soggetti sani (di età pari o superiore a 65 anni) è stato somministrato un estratto di carne di pollo contenente il 40% di componenti di anserina e carnosina o un placebo per 13 settimane di integrazione; i valori medi dei punteggi del test breve dello stato mentale (STMS) hanno mostrato un aumento significativo nel gruppo di intervento, in particolare nei punteggi secondari di costruzione/copia, astrazione e ricordo. Lo studio di Katakura et al.[57] ha coinvolto 60 volontari anziani sani a cui è stato somministrato 1 g di carnosina/anserina o un placebo per tre mesi; la conservazione della memoria verbale, valutata dal WMS-LM, è stata osservata nel gruppo di intervento (soprattutto tra i partecipanti più anziani), mentre non sono stati osservati cambiamenti significativi in ​​altre misure della funzione cognitiva. È stata anche trovata una correlazione significativa tra la conservazione della memoria verbale e la soppressione dell'espressione CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; una chemochina infiammatoria) nel gruppo che aveva 70 anni. L'ultimo studio pubblicato da Masouka et al. [46] su 54 soggetti con MCI, randomizzati a un gruppo attivo che riceveva una dose di 1 g al giorno di carnosina/anserina o un placebo per 12 settimane, hanno mostrato un miglioramento nel Clinical Dementia Rating globale nel gruppo attivo, rispetto al placebo , ma nessun risultato significativo negli altri test psicometrici, inclusi MMSE e ADAS. Gli autori non hanno rilevato miglioramenti nella memoria episodica verbale, ma, curiosamente, quando hanno separato i soggetti APOE4 positivi (APOE4(plus) o negativi(APOE4(-)), è stato osservato un cambiamento clinicamente rilevante nei soggetti APOE4(plus) entrambi nei punteggi MMSE e gloCDR.

Dei quattro studi, tre hanno fornito dati sufficienti per essere idonei per il confronto quantitativo dei risultati cognitivi. La meta-analisi ha incluso due studi che testano la funzione cognitiva attraverso l'MMSE [46,50] e uno attraverso lo strumento ADAS [57]. Sebbene i risultati dei singoli studi non abbiano mostrato differenze significative tra i gruppi di intervento e di controllo, i risultati della meta-analisi (presentata nella Figura 3) hanno rivelato che l'integrazione con carnosina ha portato a una SMD di -0.25 (95% CI =-0.46,-0.04)a favore dell'intervento rispetto al gruppo di controllo, indicando un miglioramento della funzione cognitiva.

Non devono essere riportati risultati riguardanti l'analisi di meta-regressione sul ruolo dei potenziali moderatori sui risultati (Tabella Supplementare S3).

3.6. Supplementazione di carnosina e umore

Un solo studio ammissibile ha esplorato l'effetto della supplementazione di carnosina sull'umore (misurato utilizzando un questionario POMS). Lo studio ha arruolato 72 impiegati sani a tempo pieno e li ha randomizzati in uno dei gruppi di trattamento, che hanno ricevuto una bevanda supplementare giornaliera con 200 g di carnosina insieme al trattamento comportamentale cognitivo computerizzato (CCBT) o in un gruppo placebo. Dopo un periodo di follow-up di sei settimane, lo studio ha dimostrato che i gruppi carnosina e CCBT hanno mostrato miglioramenti significativi nell'affaticamento [58].

4. Discussione

La carnosina è un dipeptide presente in natura e un integratore alimentare da banco che ha dimostrato di esercitare attività multimodale e neuroprotettiva, inclusa la disintossicazione dei radicali liberi [59], la down-regulation dei marcatori pro-infiammatori [60], come nonché la modulazione delle cellule immunitarie (p. es., macrofagi e microglia [25,26,61,62]), inclusa la sintesi e il rilascio di neurotrofine come il fattore di crescita trasformante beta-1 (TGF- 1 ) [62].

È interessante notare che la carnosina è in grado di contrastare diversi fattori, come la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo e il deficit di fattori neurotrofici che sono strettamente collegati al declino cognitivo correlato all'invecchiamento e al rischio di sviluppare demenza [37] (Figura 6).

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Ci sono prove che i fattori dietetici possono modulare lo stress ossidativo, che a sua volta gioca un ruolo nel declino cognitivo con l'invecchiamento negli adulti sani [63]. Una revisione è stata scritta da Gore-lick, inclusi studi epidemiologici osservazionali e studi clinici, che suggeriscono fortemente che anche l'infiammazione contribuisce in modo significativo al deterioramento cognitivo e alla demenza ]64. Infine, sullo sfondo, è stato dimostrato che la disfunzione del sistema immunitario e la compromissione della segnalazione delle neurotrofine, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e il TGF- 1, potrebbero promuovere il declino cognitivo [65] e la neurogenesi [66l , mentre l'attivazione delle cellule immunitarie (p. es., cellule linfoidi innate del gruppo 2) allevia il declino cognitivo associato all'invecchiamento [67].

Partendo dalla forte evidenza preclinica, è stato recentemente considerato il potenziale terapeutico della carnosina per migliorare la cognizione negli anziani così come nei pazienti affetti da disturbi cerebrali [52], ma la questione dell'impatto clinico della carnosina sul declino cognitivo è ancora rimane aperto.

Abbiamo condotto la presente revisione sistematica con meta-analisi, in conformità con le linee guida PRISMA accoppiate con l'approccio PICOS, per esaminare l'efficacia clinica della carnosina sulla funzione cognitiva e sui sintomi depressivi nei soggetti anziani. Abbiamo prima esaminato gli effetti della carnosina sulla funzione cognitiva. Considerando tutti gli studi disponibili che valutano l'impatto della supplementazione di carnosina sulla funzione cognitiva, abbiamo scoperto che solo tre studi hanno fornito dati sufficienti per essere idonei per un confronto quantitativo del declino cognitivo (Figura 1).

Gli studi inclusi nella nostra meta-analisi hanno coinvolto pazienti parzialmente anziani con declino cognitivo correlato all'età e pazienti con MCI, una popolazione ad alto rischio di sviluppare AD[46,50,57l. Tutti gli studi hanno riportato, in varia misura, miglioramenti in alcune misurazioni dello stato cognitivo. Altri due studi [49,51]condotti su un sottogruppo campione di Masuoka et al., non incluso nella nostra meta-analisi, hanno mostrato risultati simili a quelli dello studio principale. È interessante sottolineare che limitando l'analisi a strumenti psicometrici per la valutazione della funzione cognitiva globale (es. MMSE e ADAS, in particolare), i singoli studi non hanno riportato cambiamenti significativi, mentre un effetto complessivo si sarebbe potuto osservare mettendo in comune le risultati. Questa osservazione potrebbe avere spiegazioni diverse. In primo luogo, può essere possibile che la carnosina possa influenzare specifiche funzioni cognitive, magari osservabili nel contesto clinico con strumenti più specifici piuttosto che una valutazione generale dello stato cognitivo. Tuttavia, non siamo stati in grado di rilevare gli effetti clinicamente rilevanti della carnosina sulla memoria verbale, come valutato da WMS-LM in 2 diversi studi clinici (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). I deficit di memoria verbale sono associati al declino cognitivo legato all'età e, soprattutto, al MCI [68]. Se consideriamo gli effetti aumentati rilevati da Masuoka et al. nei soggetti APOE4(plus) MCI [69], sono necessari studi più a lungo termine (cioè sei mesi) in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo in pazienti con MCI amnestico per confermare questa prova preliminare dell'efficacia clinica della carnosina. In secondo luogo, poiché i singoli studi hanno riportato miglioramenti nella funzione cognitiva degli individui nei gruppi di intervento rispetto al placebo, ma non hanno mostrato risultati significativi, potrebbe essere possibile che siano necessarie dimensioni del campione più ampie per ottenere una significatività statistica negli studi di intervento individuali.

Nella maggior parte degli studi selezionati nella presente meta-analisi, i pazienti anziani hanno ricevuto una formula contenente 500 mg di carnosina/anserina o 1 g di carnosina/anserina. L'anserina è un derivato naturale della carnosina, generalmente adottato perché non viene scisso dalla carnosinasi umana, che è abbondante nel siero umano ed è noto per ridurre la biodisponibilità della carnosina [70]. Anserina e carnosina hanno funzioni fisiologiche riportate equivalenti [7l, ma l'elevata evidenza preclinica sugli effetti procognitivi della carnosina suggerisce che ulteriori studi clinici con carnosina da sola (1 g/die) vs. il placebo è necessario per comprendere meglio il potenziale terapeutico della carnosina contro il declino cognitivo.

La carnosina potrebbe prevenire e/o contrastare il declino cognitivo osservato nei pazienti con MCI e AD attraverso la sua attività antiaggregante [71,72]. Aggregati proteici insolubili sono stati trovati nel cervello MCI e AD [73], e la carnosina potrebbe esercitare i suoi effetti precognitivi impedendo la transizione dai monomeri A agli oligomeri A[37]. Inoltre, non si può escludere che la carnosina possa esercitare il suo potenziale terapeutico contro il declino cognitivo, salvando la segnalazione di BDNF e TGF- 1 [62,74], due neurotrofine la cui compromissione è stata collegata al declino cognitivo correlato all'età e all'MCI [62,74]. 65,75,76]. Oltre alle note attività antiossidanti, antinfiammatorie e antiaggreganti, è stato anche dimostrato che la carnosina è in grado di ridurre i livelli dei prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) e del fattore di necrosi tumorale (TNF-) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) [77]. Il T2DM è noto per essere un fattore di rischio per MCI e AD [78] e sono stati identificati diversi collegamenti neurobiologici tra T2DM e AD come insulino-resistenza, infiammazione di basso grado, aumento dello stress ossidativo e accumulo di AGE [79,80] . Quando si considerano le prove preliminari dell'efficacia clinica della carnosina nei pazienti con DMT2 su insulino-resistenza, AGE e TNF-, dovrebbero essere condotti studi clinici futuri in pazienti con DMT2 con MCI per comprendere meglio il potenziale terapeutico della carnosina contro il declino cognitivo.

Nella presente revisione sistematica e meta-analisi, abbiamo anche esaminato gli effetti della carnosina sui sintomi depressivi, partendo da un ampio corpus di prove che mostra un forte legame tra depressione e deficit cognitivi sia nei pazienti depressi anziani che nei pazienti con MCI [81]. Nel presente studio, non siamo riusciti a trovare alcun effetto della supplementazione di carnosina sui sintomi depressivi, come valutato da strumenti psicometrici diversi e validati negli anziani, come la Geriatric Depression Scale (GDS). Questi risultati possono essere spiegati considerando l'elevata eterogeneità degli strumenti psicometrici adottati negli studi selezionati, nonché l'esclusione da questi studi di pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD). La disfunzione cognitiva rappresenta una dimensione biologica e clinica distinta nella MDD che influenza fortemente il funzionamento psicosociale nei pazienti con MDD [82]. Un recente studio condotto da Araminia et al. [83] hanno trovato la prima prova dell'efficacia clinica della L-carnosina (400 mg due volte al giorno) contro i sintomi affettivi come terapia aggiuntiva nei pazienti con MD, ma gli autori non hanno analizzato l'impatto del peptide sui sintomi cognitivi. Sono necessari ulteriori studi in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo in pazienti anziani con MD o pazienti con MCI depresso per valutare l'efficacia clinica della carnosina sia sui sintomi cognitivi che affettivi nella MDD.

5. Conclusioni

Un deficit selettivo di carnosina è stato collegato al declino cognitivo nell'AD, favorito anche dall'aumento correlato all'età dell'attività CN1 nel cervello. Lungo questa linea, diversi studi preclinici hanno dimostrato gli effetti neuroprotettivi e procognitivi della carnosina in modelli sperimentali di AD. È; pertanto, ci si aspettava che l'integrazione di carnosina potesse migliorare la funzione cognitiva nei soggetti anziani con declino cognitivo correlato all'età e nei pazienti con MCI ad alto rischio di sviluppare l'AD. Abbiamo condotto la presente revisione sistematica con meta-analisi per studiare il potenziale terapeutico della carnosina contro il declino cognitivo e i sintomi depressivi nei soggetti anziani. Abbiamo scoperto che la carnosina/anserina somministrata per 12 settimane, a una dose di 500 mg-l g/die, ha migliorato la funzione cognitiva globale e la memoria verbale nei quattro studi selezionati in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, mentre non sono stati rilevati effetti su sintomi depressivi. Questi dati suggeriscono prove preliminari dell'efficacia clinica della carnosina contro il declino cognitivo, sia nei soggetti anziani che nei pazienti con MCI, sebbene siano necessari studi clinici più ampi e a lungo termine nei pazienti con MCI (con o senza depressione) per confermare il potenziale terapeutico della carnosina.

Questo articolo è estratto da Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines