Potenziale terapeutico dei glicosidi feniletanoidi: una revisione sistematica

Astratto:

Glicosidi feniletanoidi(PhGs) sono generalmente composti fenolici idrosolubili che si trovano in molte piante medicinali. Fino a giugno 2020 sono stati isolati e identificati più di 572 PhG. I PhG possiedonoantiossidante,neuroprotettivo, antinfiammatorio, antibatterico, antivirale, antidiabetico, antitumorale, eproprietà antiobesità. Nonostante questi benefici promettenti, i PhG non sono riusciti a soddisfare le loro applicazioni terapeutiche a causa della loro scarsa biodisponibilità. Vengono studiati i tentativi di comprendere le loro vie metaboliche per migliorare la loro biodisponibilità. In questo articolo di revisione, riassumeremo prima il numero di composti PhGs che non è accurato in letteratura. Saranno esaminate le ultime informazioni sulle attività biologiche, le relazioni struttura-attività, i meccanismi e soprattutto le applicazioni cliniche dei PhG. Verrà riassunta la biodisponibilità dei PhG e verranno analizzati i fattori che portano alla bassa biodisponibilità. Vengono anche riassunti i recenti progressi nei metodi come i biopotenziatori e la nanotecnologia per migliorare la biodisponibilità dei PhG. Vengono anche discusse le lacune scientifiche esistenti dei dottorati di ricerca nella conoscenza, evidenziando le direzioni di ricerca in futuro. Parole chiave: glicosidi feniletanoidi; biodisponibilità; Acteoside; salidroside;Echinacoside

Specificazione dei glicosidi feniletanoidi in Cistanche Herba

introduzione

I glicosidi feniletanoidi (PhG) sono generalmente composti fenolici idrosolubili che si trovano in molte piante medicinali. I PhG sono stati isolati da radici, steli, corteccia, foglie, fiori, frutti e semi di piante medicinali, nonché da colture cellulari in sospensione, tessuti callosi e colture di radici pelose. Si trovano anche in vari alimenti a base vegetale come fiori commestibili e tè. Tuttavia, i loro accumuli in ciascun organo vegetale possono variare considerevolmente1-3 . I principali PhG sono riportati dalle famiglie Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae e Verbenaceae4. Ad esempio, un totale di 69, 51, 21 e 16 PhG sono stati isolati rispettivamente da Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 e Houttuynia cordata8. Acteoside (noto anche come acteoside), uno dei PhG rappresentativi, è ampiamente distribuito nella famiglia Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae e Orobanchaceae9. Nel 1994, Jiménez e Riguera hanno riassunto le strutture e le attività biologiche di 155 PhG segnalati prima del 19922. Nel 2008, Fu et al. ha fornito una panoramica dei progressi su 190 nuovi PhG isolati dal 1997 al 200710 . Le informazioni dettagliate su 116 nuovi PhG identificati durante 2009-2016 sono state fornite nel 20163 . Nella presente revisione, abbiamo riassunto i 111 PhG11-56 che non sono stati esaminati in precedenza (1993-1997, 2007-2009 e 2016-presente) nella Tabella 1 e nella Tabella 2. L'ultima il 16 giugno 2020 è stato pubblicato il nuovo PhG (Ginkgoside C e D). Fino a giugno 2020 sono stati identificati fino a 572 PhG dalla natura. Questi 572 PhG sono distribuiti in 21 ordini e 35 famiglie del regno vegetale (Figura 1). Va notato che alcuni PhG identificati non sono stati pubblicati in inglese. Pertanto, il numero effettivo identificato deve essere superiore a 572. In generale, la struttura di base dei PhG consiste in un'unità idrossifeniletilica come un aglicone che è attaccato a una parte zuccherina principalmente un -D-glucopiranosio attraverso un legame glicosidico al C{{41 }} luogo. Nella maggior parte dei casi, la parte del glucosio è esterificata con un derivato dell'acido idrossicinnamico come acido caffeico, acido cumarico, acido cinnamico e acido ferulico. Anche ramnosio, xilosio, arabinosio, allosio, galattosio e apiosio, tra gli altri, possono essere attaccati al residuo di glucosio (Figura 2, Tabella 1 e 2). La diversità delle frazioni di zucchero e idrossifeniletilico rende l'abbondante variazione di PhG. In genere, il numero di zuccheri varia da uno a tre. Tuttavia, occasionalmente si trovano anche residui di quattro e cinque zuccheri. In base al numero degli zuccheri legati alle frazioni idrossifeniletiliche, i PhG possono essere classificati in PhG monosaccaridici, PhG disaccaridici, PhG trisaccaridici, PhG tetrasaccaridici e PhG pentasaccaridici4. Ad oggi, sono segnalati 10 PhG tetrasaccaridici, vale a dire, magnoloside C57, ballotetroside58, trichosanthoside B59, marruboside60, velutinosides I61, velutinosides II61, lunariifolioside62, raduloside63, barlerinoside64 e poliumoside B65. Nel 2015 è stato segnalato solo un PhG pentasaccaridico chiamato yulanoside A da M. salicifolia66

La maggior parte dei PhG purificati sono polveri amorfe bianche, buff o gialle con polarità elevata. Sono solubili in solventi polari ma insolubili in solventi organici non polari67. Come le caratteristiche del forte assorbimento dei raggi ultravioletti (UV) nei PhG, è facile monitorare questi composti mediante lo spettrofotometro UV. Gli spettri UV specifici di ciascun PhG possono anche fungere da indice per dedurre la struttura. Ad esempio, i picchi di assorbimento UV di Acteoside e isoActeoside sono rispettivamente 232, 246, 289, 332 nm e 232, 246, 286, 328 nm68. E quello diechinacosidesono 236, 288, 330 nm69 . I PhG e gli estratti ricchi di PhG hanno mostrato vari benefici, come attività antiossidante, effetto neuroprotettivo, attività antinfiammatoria, attività antibatterica, attività antivirus, attività antidiabetica, attività antitumorale e attività antiobesità3, 9. Figura 3 mostra il numero di articoli e le volte citate di articoli indicizzati nel Web of Science relativi a "PhGs", illustrando un aumento significativo delle pubblicazioni in questo settore. Sebbene siano stati isolati e identificati oltre 572 PhG, solo alcuni di essi sono ampiamente studiati. Ad esempio, il numero di carte su salidroside, Acteoside,echinacoside, forsytoside e isoActeoside sono rispettivamente 1746, 1258, 538, 370 e 230. E i numeri delle citazioni dei giornali su Acteoside, salidroside,echinacoside, forsytoside e isoActeoside sono rispettivamente 19356, 14352, 6468, 3234 e 4098. Altri dottorati di ricerca hanno pubblicato meno di 100 articoli. Il numero di articoli pubblicati e il numero di citazioni di articoli di PhG specifici sono mostrati anche nella Figura 3. Nonostante le molte attività biologiche promettenti, i PhG non sono riusciti a soddisfare le applicazioni terapeutiche a causa della scarsa biodisponibilità orale3. La biodisponibilità di Acteoside è risultata essere dello 0,12% nei ratti dopo che Acteoside è stato somministrato ai dosaggi di 100 mg/kg per somministrazione orale (po) e 3 mg/kg per iniezione endovenosa (iv)70, ma la biodisponibilità dei cani con vActeosideina era di circa 4 percentuale dopo vActeoside è stato somministrato a 40 mg/kg di somministrazione intragastrica (ig) e 5 mg/kg iv71. La biodisponibilità diechinacoside, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al hanno studiato la farmacocinetica di quattro PhG (vActeoside isovActeoside martynoside e crenatoside) dopo la somministrazione orale di 10.0 g di erba Acanthus ilicifolius grezza /kg a ratti. Sebbene i quattro PhG condividano strutture molecolari simili, hanno mostrato diverse emivite di eliminazione (T1/2) e diverse aree sotto le curve (AUC0–t), che vanno da 3,4 a 9,0 h e da 1826,3 a 23,6 ug/L×h, rispettivamente77 . Dosaggi e modelli amministrativi diversi potrebbero influenzare la biodisponibilità dei PhG. Tuttavia, c'è un'eccezione. La biodisponibilità del salidroside è risultata essere del 51,97 per cento 78 . Per quanto riguarda i motivi per cui la biodisponibilità del salidroside era significativamente superiore rispetto ad altri PhG, ciò può essere attribuito alla sua struttura relativamente semplice (Figura 2). Il salidroside appartiene ai PhG monosaccaridici costituiti da feniletanolo e saccarosio e la polarità relativamente ampia gli ha permesso di essere facilmente escreto dalle urine senza complicati processi metabolici. Il maggiore assorbimento del salidroside può anche portare alla sua biodisponibilità ovviamente maggiore rispetto ad altri PhG (sezione 5.1). Numerosi approcci come bioenhancer, incapsulamento della ciclodestrina, PhG liposomiali, nanoparticelle e complessi fosfolipidici sono stati applicati per migliorare la biodisponibilità dei PhG. Ci sono state numerose recensioni sui PhG dagli anni '90. Già nel 1994, Jiménez e Riguera hanno esaminato l'isolamento, la purificazione, nonché la struttura e l'attività biologica di PhGs2. Pan et al. ha evidenziato le attività farmacologiche dei PhG naturali nel 200379 . Fu et al. ha riassunto la fitochimica e la bioattività dei PhG nel 200810. Radev et al. ha pubblicato una mini rassegna sugli effetti farmacologici dei PhG nel 201080. Xue e Yang hanno riassunto i progressi nella fitochimica, farmacologia e farmacocinetica dei PhG nel 20163. Alipieva et al. ha esaminato la biosintesi e il significato farmacologico del vActeoside, il glicoside feniletanoide più popolare nel 20149 . Liu et al. generalizzata la distribuzione, i metodi di estrazione, la scarsa farmacocinetica e gli usi terapeutici diechinacosidenel 201881 . Tao et al. ha fornito un riepilogo dettagliato degli studi chimici, farmacologici, tossicologici e clinici di varie specie di Rhodiola con salidroside come costituenti chimici caratteristici nel 201982 . Tuttavia, non ci sono revisioni complete riguardanti la stabilità, la biotrasformazione, l'applicazione clinica e la biodisponibilità dei PhG. Questa recensione riassumerà le ultime informazioni su chimica, farmacologia, stabilità, applicazione clinica, farmacocinetica, metaboliti e biotrasformazione dei PhG. Verranno anche riassunti i recenti progressi nei metodi come i biopotenziatori e la nanotecnologia per migliorare la biodisponibilità dei PhG. Vengono anche discusse le lacune scientifiche esistenti dei dottorati di ricerca nella conoscenza, evidenziando le direzioni di ricerca in futuro

2. Farmacologia dei PhG

È stato segnalato che i PhG hanno varie bioattività in modelli cellulari e animali. Qui vengono riassunti i potenziali benefici per la salute dei PhG e vengono evidenziati la relazione struttura-attività e i meccanismi della farmacologia dei PhG.

2.1 Attività antiossidante e scavenging dei radicali liberi diGlicosidi feniletanoidi

Molti PhG ed estratti ricchi di PhG hanno mostrato una potente attività antiossidante. Due nuovi PhG denominati macrofilloside E e macrofilloside F, insieme a otto noti PhG (jionoside C, forsythoside B, alyssonoside, Acteoside, isoActeoside, martinoside, isomartinoside e leucosceptoside) sono stati isolati da Callicarpa macrophylla. Tutti i dieci PhG hanno mostrato un effetto antiossidante da alto a moderato con l'IC50 da 2,72 a 38,65 μM nel test DPPH43. L'acteoside isolato da Plantago major può eliminare in modo significativo sia il radicale DPPH (IC50, 11,27 μM) che i radicali superossido (IC50, 1,51 μM). L'acteoside può anche inibire la produzione di ossido nitrico indotta dai lipopolisaccaridi nei macrofagi RAW264.7 (IC50, 75,0 μM) 83. Sette PhG (plantalide A, vActeoside plantamajoside, martinoside, himaloside B, desrhamnosyl isovActeoside e plantainoside D) scoperti da P. asiatica hanno mostrato il radicale DPPH attività di scavenging con i valori IC50 compresi tra 22,9 e 88,5 μM. Mentre altri 22 composti di P. asiatica hanno mostrato una debole attività antiossidante85. Inoltre, è stato dimostrato che VActeosidevActeoside e salidroside sono due principali PhG che contribuiscono alle grandi capacità antiossidanti dei fiori di Osmanthus fragrans85. È stato riscontrato che tutti e nove i PhG (magnoloside Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva e Va e crassifolioside) di M. officinalis possiedono un forte potenziale di scavenging dei radicali liberi con IC50 compreso tra 11,79 e 20,99 μM e magnoloside Ia (IC50, 11,79 μM) era il più forte86 . La capacità di scavenging dei radicali DPPH di crassifolioside (IC50, 21,38 μM), magnoloside IIa (22,94 μM) e magnoloside IIb (24,62 μM) era più debole di quella di magnoloside Ia (11,79 μM), magnoloside Ic (12,99 μM), magnoloside Ib ( 16,23 μM) e magnoloside Va (20,99 μM). Come possiamo vedere dalle strutture di questi composti, crassifolioside, magnoloside IIa e magnoloside IIb contenevano tre zuccheri mentre magnoloside Ia, magnoloside Ic, magnoloside Ib e magnoloside Va contenevano due zuccheri. Più zuccheri significano un maggiore ostacolo sterico nei composti e impediscono loro di avvicinarsi facilmente ai radicali liberi, causando infine la più debole capacità di scavenging dei radicali DPPH. Inoltre, rispetto agli altri sette PhG, il magnoloside IIIa (32,18 μM) e il magnoloside IV (35,17 μM) con due gruppi fenolici adiacenti solo su un lato hanno mostrato una scarsa attività86. Inoltre, la coniugazione del piano dell'anello del benzene nei PhG può essere aumentata dalle strutture di esteri insaturi , coniugati e consentire alla delocalizzazione degli elettroni di inibire i radicali liberi86.

2.2 Effetto neuroprotettivo dei glicosidi feniletanoidi

Atteosidi, salidroside eechinacosidehanno mostrato attività antiossidanti e neuroprotettive nell'apoptosi indotta dal perossido di idrogeno nelle cellule PC12 attraverso la via correlata al fattore nucleare eritroide 2-87 . CaleolariosideB, paraboside B e paraboside II isolati da Paraboea martinii hanno protetto efficacemente le cellule PC12 dal danno indotto da H2O2- mediante sovraregolazione di H2O-1 88 . Si ritiene che il peptide amiloide (A) sia una delle principali cause del morbo di Alzheimer89. I PhG totali estratti da C. Herba a concentrazioni di 5, 25 e 50 ug/mL hanno aumentato la vitalità e diminuito il rilascio di LDH e MDA da parte delle cellule PC12 danneggiate con A 1‑4290. È stato dimostrato che il torenoside B e il Savatiside savatiside A migliorano l'attività enzimatica di GSH‑Px e SOD, riducono il contenuto di MDA e ROS e sottoregolano le concentrazioni intracellulari di Ca2 plus e l'espressione di Calnexina nelle cellule SH‑SY5Y indotte da A25–3591. VActeoside salidroside e PhG di C. Herba hanno un potenziale protettivo significativo contro lo stress ossidativo indotto da A 92, 93. La patologia caratteristica nella malattia di Parkinson è la degenerazione dei neuroni della dopamina nella substantia nigra pars compacta94 . Campneoide e tubuloside B possono proteggere i neuroni dall'apoptosi indotta da 1-metil-4- fenilpiridinio in vivo 95, 96. L'Acteoside ha un potenziale valore terapeutico contro il PD attraverso l'attenuazione dello stress ossidativo e l'attivazione della via di segnalazione Nrf2/ARE97. I topi SAMP8, un modello per l'AD, sono stati somministrati da PhG estratti da C. Herba quotidianamente per via intraperitoneale a 25, 50 o 100 mg/kg/giorno per 30 giorni. È stato scoperto che i PhG migliorano i deficit cognitivi nei topi SAMP8 migliorando la sinaptogenesi e la plasticità sinaptica98. È stato riportato che la durata media della vita di caenorhabditis elegans è stata estesa del 13,64% e del 15,82% dopo il trattamento rispettivamente con 200 μM e 300 μM ECH. L'effetto protettivo dell'ECH sulla tossicità indotta da A in C. elegans era quasi uguale a quello del ginkgolide A, un noto agente con effetti positivi per l'AD99. Liu et al. ha sintetizzato otto derivati ​​​​di PhG a base di calceolarioside A e ha studiato i loro effetti neuroprotettivi nelle cellule PC12. I risultati hanno mostrato che sette composti potrebbero proteggere il danno cellulare o la morte dal danno dei radicali liberi ad eccezione dell'analogo cloro-sostituito. La relazione struttura-attività indicava che la parte catecola potrebbe non monopolizzare la bioattività ma probabilmente potrebbe svolgere un ruolo importante nella neuroprotezione e la parte del glucosio non sembrava importante per la neuroprotezione100. I risultati erano coerenti con la recente struttura-attività degli analoghi dell'estere fenetile dell'acido caffeico101, 102

Clicca qui per saperne di più informazioni su

Come Cistanche ha un effetto sulla salute umana

2.3 Effetto epatoprotettivo dei glicosidi feniletanoidi

Atteosidi, echinacoside, tubuloside B, cistanoside A e 2-acetylacteosid possiedono effetti epatoprotettivi di offerta attraverso molteplici meccanismi tra cui il rafforzamento del sistema di difesa antiossidante, lo scavenging dei radicali liberi e il blocco della biotrasformazione del citocromo P450103 . Leucoseceptoside A, crenatoside, martinoside e 3-O-metilcrenatoside estratto da Incarvillea compacta hanno alleviato l'epatotossicità indotta da CCl4- migliorando l'attività della superossido dismutasi, diminuendo il contenuto intracellulare di ROS e malondialdeide e attivando NF- κB percorso104 . 14 Quattordici PhG isolati da Forsythia suspensa sono stati valutati per i loro effetti epatoprotettivi sul danno delle cellule HepG2 indotto da APAP. È stato riscontrato che il forsythoside N, il forsythoside O, il forsythenside A e il forsythenside B esercitavano attività epatoprotettive significative28 con tassi di sopravvivenza cellulare rispettivamente dal 52,48% al 67,15%, 67,61% e 64,88% alla concentrazione di 10 μM. Il cistanoside A (125, 250 e 500 mg/kg/giorno) potrebbe alleviare l'epatotossicità indotta da etanolo nei topi migliorando le attività degli enzimi del metabolismo energetico (Ca2 più -Mg2 più -ATPasi, ATPasi e Na più -K più -ATPasi), enzimi antiossidanti mitocondriali (SOD, GST e CAT) e sistema di difesa antiossidante105. Inoltre, il cistanoside A (100, 75, 50 e 25 ug/mL) ha soppresso l'apoptosi degli epatociti aumentando l'espressione di Bcl-2 e sopprimendo cfos105.Echinacoside(60 mg/kg, ip) potrebbero proteggere in modo significativo il danno epatico acuto indotto da LPS e D-galattosamina nei topi a causa delle sue attività anti-apoptotiche e antinfiammatorie106 . I PhG di C. deserticola sono stati valutati per la loro attività epatoprotettiva in vitro e in vivo. Concentrazioni di 0,33, 1.00, 3.00 mg/mL di PhG possono migliorare la vitalità delle cellule HepG2 di quasi il 10 percento, 22 percento e 35 percento, rispettivamente. Dopo la somministrazione orale di PhG a 200, 600 o 1800 mg/kg per 31 giorni consecutivi, i topi ICR con danno epatico indotto dall'alcol hanno mostrato un miglioramento dei livelli degli indicatori epatici (superossido dismutasi, glutatione stransferasi, glutatione, glutatione perossidasi, malondialdeide e trigliceridi)107. La relazione struttura-attività indicava che la frazione catecola sui PhG era importante per l'attività epatoprotettiva108. Acteoside (IC50, 4,6 μM), 2'-acetilActeoside (4,8 μM), isoActeoside (5,3 μM), tubuloside A (8,6 μM) eechinacoside (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), che indicava che l'aglicone era un gruppo importante per l'attività109. Poiché l'attività dell'isovActeoside (5,3 μM) era superiore al kankanoside G (14,8 μM), si può concludere che l'aglicone con il 4-gruppo idrossi ha mostrato un'attività più debole di quella con 3,{8}}gruppo diidrossi109. La parte 8-O- -D-glucopiranosile con il gruppo 6'-O-caffeolo (Tubuloside B, 14,6 μM) ha mostrato un'attività più debole rispetto a quella con il gruppo 4'-O-caffeoile (2'-acetilvActeoside 4,8 μM)109 . L'introduzione di 6-O- -D-glucopiranosile (echinacoside ＜ vActeoside e 2'-O-acetil frazione (2'-acetylvActeosidevActeoside potrebbe ridurre la protezione

2.4 Attività antitumorale dei glicosidi feniletanoidi

In un recente studio,echinacosideè stato segnalato che possiede attività antiproliferativa (20 ug/mL, 9,57 percento; 50 ug/mL, 26,67 percento; 100 ug/mL, 37,20 percento) sulle cellule HepG2 inattivando la via AKT e diminuendo l'espressione di TREM2110. Atteosidi,echinacoside, il cistantubuloside A, il cistanoside A e il 2'-acetilActeoside hanno inibito la proliferazione della linea cellulare di cancro del melanoma della pelle del topo KML con un tasso di inibizione compreso tra il 33% e il 93% 111. Il pretrattamento con 5, 10, 20, 40 e 50 μM di salidroside per 48 h può inibire la proliferazione delle cellule MCF di carcinoma mammario umano-7 fino a quasi il 70%, 60%, 55%, 45% e 30 per cento, rispettivamente. Il meccanismo potrebbe essere correlato all'aumento dell'attività della caspasi, alla sottoregolazione dell'espressione Bcl-2 e alla sovraregolazione dell'espressione Bax. Inoltre, il trattamento con salidroside ha inibito la crescita del tumore in un modello di tumore xenotrapianto. Rispetto al gruppo di controllo, dopo il trattamento con salidroside (50 mg/kg di peso corporeo) a giorni alterni per 3 settimane, il peso e il volume del tumore sono diminuiti rispettivamente di 0,7 ge 300 mm3112. È stato riportato che il salidroside possiede attività antitumorale contro il tumore di Wilms113, il cancro al seno114, il cancro alle ovaie115, il cancro allo stomaco116, il cancro alla pelle117, il carcinoma a cellule renali118 e il cancro del colon-retto119. Li et al. studiato gli effetti dell'estratto di PhGs da C. tubulosa (CTPG) sull'inibizione della crescita delle cellule di melanoma (B16-F10). In vitro, 100 ug/mL di CTPG per 48 ore o 200 ug/mL di CTPG per 72 ore di trattamento hanno inibito i tassi di crescita delle cellule B16-F10 a oltre il 60% e il 90% rispettivamente. CTPG può sovraregolare le espressioni di BAX, sottoregolare le espressioni di BCL-2, aumentare la generazione di ROS e ridurre il potenziale della membrana mitocondriale in vitro. Inoltre, la somministrazione sottocutanea di 400 mg/kg di CTPG nei topi ogni 2 giorni per un massimo di 15 giorni è durata la sopravvivenza dei topi dall'8,3% al 41,7% 120. L'acteoside di Pedicularis striata può inibire la crescita delle cellule tumorali e il ciclo cellulare nella fase G2/M, indurre l'apoptosi e l'inibizione dell'attività della telomerasi e ridurre la lunghezza dei telomeri121. Va notato che non tutti i PhG mostrano proprietà antitumorali. Ad esempio, Kirmizibekmez et al. testato l'attività citotossica di quattro PhG (plantainoside D, calceolarioside D, neocalceolarioside D e lugrandoside) contro una serie di linee cellulari tumorali, ovvero SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Tutti e quattro i composti non hanno mostrato tossicità contro le sei linee cellulari tumorali alla concentrazione di 1–50 μM122. Numerose relazioni struttura-attività hanno dimostrato che la parte dell'acido caffeico e il gruppo catecolo sono essenziali per la citotossicità dei PhG. Anche il numero delle frazioni acetiliche e la loro posizione negli anelli alifatici svolgono un ruolo importante nelle attività anti-proliferative dei PhG123-125 . L'attività antiproliferativa dell'Acteoside era quasi doppia rispetto a quella dell'Acteosideechinacosidee calceolarioside. L'attività citotossica simile del calceorioside A e del vActeosiside suggerisce che la sostituzione del ramnosio non influenza l'attività citotossica dei PhGs126. VActeoside ha inibito circa il 23% -30% dell'attività di proliferazione delle cellule tumorali, che è quasi il doppio diechinacoside(10 percento -18 percento), calceolarioside A (13 percento -18 percento) e calceolarioside B (5 percento -15 percento). La maggiore attività antiproliferativa può essere correlata all'unità disaccaride -Rha-(1→3)- Glc e alla funzione 4-caffeoil in vActeoside27. Le relazioni struttura-citotossicità tra 14 composti PhG indicano che meno unità di zucchero hanno, più attività possono avere. Inoltre, la posizione dell'acido fenolico non influisce sull'attività. Inoltre, la metilazione dei gruppi idrossilici fenolici ha un impatto negativo sull'attività128.

2.5 Attività antinfiammatoria dei glicosidi feniletanoidi

L'attività antinfiammatoria dei PhG è spesso collegata alla soppressione delle vie MAPK, NF-κB e JAKSTAT e all'attivazione della via Nrf2129. Wu et al. ha confermato che i PhG (Acteoside, parvifloroside A, syringalide A, 3′- -L-rhanmnopyranoside, forsythoside B, poliumoside e alyssonoside) di C. kwangtungensis hanno fornito protezione contro la risposta infiammatoria indotta da LPS nei macrofagi RAW 264.7 attivando Keap1/ Via di segnalazione Nrf2/HO-1130 .Echinacoside attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). Ciò indicava che i due gruppi idrossidi adiacenti nei PhG possono essere correlati alla loro attività antinfiammatoria140. Yang et al. ha dimostrato che i PhG con due gruppi di zucchero possedevano attività più deboli di altri141.

2.6 Antivirale, l'attività antibatterica e antiprotozoaria dei PhG

Due nuovi PhG, Llippiarubelloside A e lippiarubelloside B, insieme a quattro PhG noti, Acteoside forsythoside A e podium side, isolati da Lippia rosolia potrebbero inibire fortemente la crescita di Cryptococcus neoformans alle concentrazioni di {{0}} ug /mL32 . L'estratto totale di PhGs da Monochasma savatieri ha mostrato effetti antibatterici significativi a una concentrazione da 0.0625 a 16 mg/mL142. VeActeosidend forsythoside B ha mostrato elevate attività antibatteriche contro cinque ceppi di Staphylococcus aureus da 64 g/L a 256 g/L, che erano paragonabili a quella della norfloxacina143. Se usato da solo alla dose di 200 ug/mL, l'attività inibitoria di veActeosidead contro l'isolato clinico di Escherichia. coli e Staphylococcus. aureola. Tuttavia, la co-somministrazione di veActeosidend gentamicina ha mostrato un effetto sinergico contro E. coli e S. aureus. Ciò indicava che veActeoside potrebbe essere applicato per superare la resistenza batterica causata dai medicinali tradizionali144. L'isoforsiziaside e la forsiziaside sono i principali costituenti antibatterici della suspense della forsizia, che viene spesso applicata per trattare l'infezione nel tratto respiratorio superiore. Isoforsythiaside e forsythiaside hanno inibito bene la crescita di E. coli, P. aeruginosa e S. aureus145, 146. Inoltre, il forsytoside H ha mostrato forti effetti inibitori contro B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia e A. bacillus147. VeActeosideas attività antivirale in vitro e attività antiinfluenzale in vivo. E il meccanismo antivirale di veActeosideas relativo all'attivazione di ERK e al potenziamento della produzione di IFN148. Forsythiaside e calceolarioside B hanno mostrato un potenziale antivirale significativo sul virus respiratorio sinciziale in vitro149. Il forsitiaside ha inibito l'infettività del virus della bronchite infettiva aviaria 150. Il taraffinisoside A, un nuovo PhG isolato da Tarphochlamys affinis, ha mostrato attività antiepatite B con valori di IC50 di 0,50 e 0,93 mM contro l'antigene di superficie dell'epatite B e l'antigene dell'epatite B, rispettivamente67. Il forsitoside A di F. suspensa ha ridotto i titoli virali di diversi sottotipi di virus dell'influenza nelle colture cellulari alla dose di 160 μM. Il forsitoside A ha anche aumentato il tasso di sopravvivenza dei topi in un modello di infezione da virus dell'influenza a 5 o 10 ug/g di peso corporeo 151. Hu et al. valutato gli effetti del virus anti-influenzale dei PhG in vitro e in vivo. PhG a 0,5 mg/mL potrebbe inibire l'infezione di tipo H1N1 da virus dell'influenza A delle cellule renali canine Madin Darby in vitro. PhGs a 300 e 900 mg/kg ha ridotto significativamente l'indice polmonare del topo (p<0,05), ha="" alleviato="" la="" letalità="" indotta="" dall'influenza="" e="" i="" sintomi="" clinici="" e="" ha="" prolungato="" il="" tempo="" di="" sopravvivenza="" del="" topo=""><0,05). il="" meccanismo="" potrebbe="" essere="" correlato="" all'aumento="" dell'ifn-="" 152="" .="" è="" stato="" riportato="" che="" l'attività="" antiprotozoica="" veacteosideossed="" contro="" trypanosoma="" brucei="" rhodesiense,="" leishmania="" infantum,="" l.="" donovani="" e="" l.="" amazonensis153,="" 154.="" veacteoside="" ha="" mostrato="" un="" ec50="" di="" 19="" μm="" contro="" l.="" promastigotes="" ed="" è="" un="" inibitore="" competitivo="" dell'arginasi="" con="" ki="" di="" 0,7="" μm155.="" tra="" sette="" phg="" estratti="" da="" tecoma="" mollis,="" il="" luteoside="" b="" e="" il="" luteoside="" a="" hanno="" mostrato="" la="" più="" forte="" attività="" antileishmania="" con="" i="" valori="" ic50="" rispettivamente="" di="" 6,7="" e="" 15,1="" ug/ml156.="" sono="" disponibili="" poche="" informazioni="" sulla="" relazione="" struttura-attività="" dei="" phg="" nelle="" sue="" attività="" antivirali="" e="" antibatteriche.="" kyriakpoulou="" et="" al.="" ha="" scoperto="" che="" il="" samioside="" è="" più="" attivo="" del="" veacteoside="" contro="" quattro="" ceppi="" di="" batteri,="" indicando="" che="" un'ulteriore="" porzione="" di="" zucchero="" (apiose)="" a="" c-4="" di="" ramnosio="" potrebbe="" contribuire="" all'attività="" antibatterica157.="" sebbene="" il="" phlinoside="" c="" e="" il="" forsythoside="" b="" abbiano="" una="" struttura="" simile,="" il="" phlinoside="" c="" difficilmente="" inibisce="" i="" ceppi="" multiresistenti="" di="" s.="" aureus.="" ciò="" indicava="" che="" l'introduzione="" del="" terzo="" glicoside="" (ramnosio)="" nel="" forsitoside="" b="" potrebbe="" causare="" la="" sua="">

2.7 Attività antidiabetica dei PhG

Un nuovo PhG denominato flavaioside di Scrophularia flava ha mostrato attività inibitorie della glucosidasi con un valore di IC50 di 6,50 ug/mL. Inoltre, il flavaioside possedeva una significativa attività inibitoria sull'enzima glucosidasi e l'attività inibitoria (91,85%) era paragonabile al noto farmaco antidiabetico di tipo 2, l'acarbosio (92,87%)158. Gli esperimenti in vitro hanno mostrato che veActeosideechinacoside, isoveActeoside2'-acetylveActeosidetubulosides A, tubulosides B, syringalide A' 3-Orhamnose, campneoside I e kankanoside J1 di C. tubulosa potrebbero offrire una forte inibizione contro l'aldoso reduttasi del cristallino con il loro IC50 di 3,1 , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 e 9,3 μM, rispettivamente. In particolare, il 2'-acetilveActeoside ha mostrato un'attività simile con epalrestat, un inibitore clinico dell'aldosio reduttasi159. VeActeosidendechinacosideè stato dimostrato che migliora la tolleranza al glucosio e diminuisce il livello di glucosio nei topi a dosi di 250-500 mg/kg159. VeActeosidendechinacosidepotrebbe sopprimere l'aumento del livello di glucosio nel sangue postprandiale inibendo l'assorbimento del glucosio mediato dal trasportatore del glucosio 1-160 . L'isocampneoside II isolato da P. coreana potrebbe inibire significativamente l'aldosio reduttasi umana ricombinante con l'IC50 di 9,72 μM. Inoltre, veActeosideisoveActeosideisocampneoside II e cistanoside F hanno efficacemente inibito l'accumulo di sorbitolo in una lente di ratto incubata con un'alta concentrazione di glucosio di quasi il 70,6, 47,9, 71,3 e 31,7 percento a 50 μM, rispettivamente161. Rispetto al gruppo di controllo, la somministrazione orale di tre settimane di veActeoside10, 20 e 40 mg/kg) ha causato una significativa riduzione della glicemia a 111,30, 74,88 e 75,15 mg/dL, rispettivamente, nei ratti diabetici. Per quanto riguarda i livelli sierici di insulina, il trattamento orale con veActeoside10, 20 e 40 mg/kg) ha elevato il livello sierico di insulina a 3,23, 5,38 e 6,80 μIU/mL, rispettivamente, nei ratti diabetici162.

2.8 Altre attività dei dottorandi

Wu et al. studiato le proprietà anti-obesità di PhG forma Ligustrum purpurascens. I risultati hanno mostrato che i PhG inibivano la chimotripsina, la tripsina e la pepsina con valori di IC50 rispettivamente di 0,42, 0,38 e 0,68 mg/mL. VeActeosidexerted gli effetti anti-obesità inibendo la lipasi pancreatica. VeActeoside è risultato lipasi a Ka=1.88×104 /l mol163. L'effetto anti-obesità dei PhG di L. purpurascens contro i topi grassi nutriti con dieta era associato alla sovraregolazione dei livelli di mRNA e proteine ​​della leptina adiposa164.Echinacoside(0.01-10 nmol/L) è stato segnalato per aumentare la rigenerazione ossea nelle cellule MC3T3-E1 potenziando l'attivatore del recettore del ligando NF-κB (RANKL)165 . Allo stesso modo, la somministrazione giornaliera di ig di 12 settimaneechinacoside(30, 90 e 270 mg/kg/giorno) ai ratti ovariectomizzati (OVX) hanno aumentato significativamente il livello di osteoprotegerina (OPG) e diminuito il livello di RANKL166. Rispetto al gruppo OVX, 270 mg/kg/giornoechinacosideil trattamento ha causato i livelli più alti di rapporti OPG e OPG/RANKL (150,14 percento e 197,64 percento)166. Dopo 12 settimane di somministrazione orale giornaliera di echinacoside (30, 90, 270 mg/kg/die) nei ratti OVX, la concentrazione urinaria di calcio, fosforo inorganico e idrossiprolina è aumentata rispettivamente del 92,23%, 66,67% e 36,41%, nel gruppo 270 mg/kg/giorno167. È stato scoperto che il cistanoside A (po, 20, 40 e 80 mg/kg/die per 12 settimane) promuove la formazione ossea e previene il riassorbimento osseo nei ratti OVX sottoregolando TRAF6, coordinando l'inibizione della via NF-kB e stimolando la via PI3K/Akt168 .

If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com