Sviluppo della terapia per l'atrofia muscolare spinale: prospettive per le distrofie muscolari e le malattie neurodegenerative Parte 5

In alcuni pazienti, l'idrocefalo è stato segnalato come potenziale effetto collaterale [10, 83, 100, 199, 232, 287].

L'idrocefalo si riferisce all'accumulo di liquido nel cervello causato dall'ostruzione della circolazione o dall'assorbimento del liquido cerebrospinale. Esistono molte cause di idrocefalo, inclusi difetti congeniti, infezioni, traumi, tumori e altri fattori. Sebbene l'idrocefalo possa avere un certo impatto sul corpo umano, può comunque essere alleviato con un trattamento appropriato.

Allo stesso tempo, molte persone si preoccupano dell’impatto negativo che l’idrocefalo può avere sulla memoria. Tuttavia, in generale, l’idrocefalo non danneggia direttamente la nostra memoria. Questo perché la memoria umana è controllata principalmente dai neuroni e dai circuiti neurali nel cervello. L’idrocefalo generalmente causa solo la compressione del liquido spinale attorno al cervello e non ha alcun impatto diretto sui neuroni e sui circuiti all’interno del cervello.

Tuttavia, se l’idrocefalo non viene trattato in tempo o se la condizione è grave, può causare danni irreversibili alla funzione cerebrale. In questo momento appariranno sintomi come mal di testa, visione offuscata e debolezza muscolare, che influenzeranno la nostra vita e il nostro lavoro. Pertanto, quando si verificano sintomi come mal di testa, vertigini, nausea, ecc., è necessario rivolgersi immediatamente a un medico per l'esame e il trattamento.

In breve, l’idrocefalo non influisce direttamente sulla memoria. Tuttavia, se l’idrocefalo non viene trattato, può causare una serie di problemi fisici e causare danni permanenti alla funzione cerebrale. Pertanto, dovremmo adottare un atteggiamento positivo nei confronti del trattamento dell’idrocefalo, cercare aiuto medico in tempo e non ritardare la condizione. Solo in questo modo possiamo proteggere il nostro corpo e il nostro cervello, mantenere una buona salute fisica e mentale e mantenere buone condizioni di vita e di lavoro. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

Fai clic su Scopri come migliorare la tua memoria

Gli effetti collaterali più comuni includono infezioni delle vie respiratorie inferiori e costipazione nei neonati SMA, mentre mal di testa, vomito e mal di schiena sono stati osservati anche nei pazienti SMA con esordio tardivo (riassunti inhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Nei pazienti SMA con scoliosi significativa o nei pazienti che hanno subito una fusione spinale chirurgica, l'applicazione intratecale di Nusinersen è impegnativa. Di solito richiede l'uso di una guida tomografia computerizzata, video per angiografia, ecografia o tecniche di somministrazione alternative come cateteri intratecal sottocutanei [199, 283, 314].

Tuttavia, tali nuovi dispositivi per la somministrazione di Nusinersen non sono stati finora approvati dalle autorità regolatorie competenti. Per ragioni sconosciute, alcuni pazienti rispondono meglio all'ASO rispetto ad altri [54].

Un problema problematico con Nusinersen/Spinraza™ è la mancanza di disponibilità sistemica e la potenziale mancanza di efficacia nel contrastare gli effetti avversi a lungo termine di bassi livelli di SMN nei tessuti periferici. Nusinersen ripristina l'espressione di SMN solo nel sistema nervoso centrale. I dati preclinici indicano che il ripristino dei livelli di proteina SMN potrebbe essere importante anche per i tessuti periferici come fegato, reni, muscoli e cuore [112, 127].

La piccola molecola e modificatore di splicing Risdiplam/Evrysdi™Un'altra opzione per ripristinare i livelli di proteina SMN attraverso l'aumento dell'inclusione dell'esone 7 nelle trascrizioni SMN2 è tramite piccole molecole. Molecole così piccole appaiono vantaggiose soprattutto quando possono attraversare la BEE.

Se somministrati per via sistemica, potrebbero quindi agire sull'elaborazione della trascrizione del gene SMN2 negli organi periferici. È stato anche dimostrato che tali piccole molecole modulano lo splicing SMN2. Sono biodisponibili dopo somministrazione orale e distribuiti a livello sistemico, mirando quindi non solo al sistema nervoso centrale ma anche al sistema nervoso periferico e agli organi e tessuti non neuronali[217, 242, 243].

Un potenziale svantaggio dei modificatori di piccola giunzione rispetto ai farmaci a base di ASO è la maggiore propensione agli effetti fuori bersaglio [28]. Per aggirare tali effetti non specifici, è stato eseguito uno screening ad alto rendimento per i modificatori di splicing SMN2 per ricevere candidati ottimali come RO073406/RG7916 (Risdiplam)[217, 237, 242]. Risdiplam aumenta i livelli di proteina SMN non solo nel sistema nervoso centrale ma anche nei tessuti periferici in modelli di SMA a due topi [237].

Questo effetto si ottiene stabilizzando il duplex di U1:5 ai 5 dell'esone 7 di SMN2[39, 227, 276]. Tuttavia, Risdiplam produce ancora effetti target sullo splicing degli esoni di diversi altri trascritti come quelli che codificano per STRN3, FOXM1, APLP2, MADD e SLC25A17 [242, 276]. La somministrazione di 1 mg/kg di peso corporeo produce un notevole miglioramento dei livelli di SMN nel cervello e nel muscolo quadricipite in un modello murino SMA.

Contrasta la patologia NMJ e riduce la perdita di motoneuroni [242, 243, 276]. Livelli più elevati di Risdiplam (10 mg/kg di peso corporeo) migliorano l'aspettativa di vita nei modelli SMAmouse allo stesso livello dei compagni di cucciolata sani[217].

A livello clinico, la valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dell'efficacia di questo farmaco è stata testata nei pazienti SMA nello studio FIREFISH (paziente SMA di tipo 1, NCT02913482) e nello studio SUNFISH (pazienti SMA di tipo 2 e 3, NCT02908685) [223] . Lo studio FIREFISH è stato concepito per la SMA a esordio infantile come uno studio in due parti, non randomizzato, in aperto, in cui 41 pazienti (1-7 mesi) sono stati arruolati e studiati per un anno.

Tutti i pazienti presentavano una delezione omozigote del gene SMN1 e due copie di SMN2. Il 29% dei pazienti era in grado di sedersi in modo indipendente per almeno 5 secondi dopo 12 mesi di trattamento, raggiungendo traguardi motori rilevanti, e il 42% poteva vivere senza ventilazione permanente [55].

Il trattamento con Risdiplam ha causato un aumento dei livelli di proteina SMN nel sangue [19]. SUNFISH è uno studio in due parti con pazienti affetti da SMA a esordio tardivo (da 2 a 25 anni), randomizzato e controllato con placebo.

La prima parte con 51 partecipanti è uno studio per la definizione della dose e la tollerabilità della sicurezza, mentre la parte 2 con 180 pazienti SMA si concentra sull’efficacia e sulla sicurezza [223]. Le capacità funzionali motorie dei pazienti trattati con Risdiplam hanno superato significativamente quelle dei pazienti non trattati dopo 24 mesi di trattamento.

Non sono stati segnalati effetti avversi correlati al trattamento che abbiano portato alla sospensione o all'interruzione del trattamento durante il periodo di prova di 24-mese (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Parte 2:Later-Onset SMA).

Lo studio JEWELFISH (NCT030321725) è stato concepito come un successivo studio multicentrico, in aperto, volto a valutare principalmente la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione orale una volta al giorno di Risdiplam in pazienti SMA di età compresa tra 6 mesi e 60 anni che erano stati precedentemente arruolati in altri studi, inclusi quelli con RG7800 (NCT02240355), Nusinersen, Olesoxime e Onasemnogene abeparvovoec [239].

ILLa popolazione JEWELFISH è eterogenea con un ampio spettro di disturbi motori al basale. Sono stati arruolati 174 pazienti con SMA di tipo 2 e 3 con 3 o 4 copie di SMN2, inclusi non-sitter ma anche camminatori, alcuni dei quali con scoliosi e sublussazione o lussazione dell'anca.

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi legati al farmaco.

Non sono stati riportati risultati oftalmologici attribuibili all'esposizione a Risdiplam [270] come negli studi preclinici con scimmie cynomolgus. In queste scimmie è stata osservata tossicità retinica consistente in degenerazione dei fotorecettori e degenerazione maculare microcistica (MMD) nella retina centrale dopo 5-6 mesi di trattamento quotidiano [242]. Il 7 agosto 2020, la FDA ha approvato Risdiplam (Evrysdi™) con la designazione accelerata e il processo di revisione prioritaria delle malattie pediatriche rare [223, 276].

I dati di SUNFISH, FIREFISH e JEWELFISH suggeriscono che Risdiplam ha un profilo di sicurezza favorevole. Per questo profilo di sicurezza è stato avviato lo studio RAINBOWFISH (NCT03779334) focalizzato su pazienti SMA presintomatici, ma l'arruolamento dei pazienti è ancora in corso.

Si tratta di uno studio multicentrico in aperto volto ad analizzare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica/dinamica di Risdiplam nei neonati di età compresa tra la nascita e le 6 settimane. Risdiplam viene somministrato per via orale una volta al giorno per 2 anni, seguito da una fase di estensione in aperto (OLE) di almeno 3 anni.

Un follow-up di almeno 5 anni per ciascun partecipante arruolato completerà lo studio RAINBOWFISH. In generale, gli effetti avversi osservati più frequentemente comprendono febbre, diarrea ed eruzioni cutanee. Soprattutto nei neonati SMA sono state osservate infezioni del tratto respiratorio, polmonite, bronchiolite, ipotonia, stitichezza e vomito (elencati inhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Un'altra piccola molecola chiamata Branaplam è ancora oggetto di studio. Branaplam (precedentemente noto come LMI070) è un derivato della piridazina che interagisce con il pre-mRNA SMN2 e migliora l'inclusione dell'esone 7 per aumentare il livello della proteina SMN funzionale [227, 279].

Come Risdiplam, Branaplam può essere somministrato per via orale. Originariamente si prevedeva che Branaplam fosse testato nei neonati SMA di tipo 1 in uno studio di fase 1/2 in due parti, in aperto (NCT02268552). Tuttavia, questo studio non è stato ancora avviato.

For more information:1950477648nn@gmail.com