Sviluppo della terapia per l'atrofia muscolare spinale: prospettive per le distrofie muscolari e le malattie neurodegenerative Parte 3

Patologia muscolare nella SM

La maturazione del motoneurone e del muscolo scheletrico corrisponde strettamente e dipende dal contatto cellulare tra loro.

I motoneuroni sono neuroni del sistema nervoso umano responsabili del controllo del movimento muscolare. Esiste una relazione inseparabile tra i motoneuroni e la memoria. La ricerca mostra che un esercizio adeguato può migliorare la memoria, mentre la mancanza di esercizio può influire sullo sviluppo della memoria.

L’esercizio fisico può aiutare il cervello a formare nuove connessioni neuronali, che possono rendere il pensiero e la memoria più efficienti. Ad esempio, uno studio ha scoperto che aree del cervello dopo l’esercizio possono rilasciare una sostanza chimica chiamata BDNF, che promuove la crescita e le connessioni dei neuroni e svolge un ruolo importante nel migliorare la memoria.

Inoltre, l’esercizio fisico può anche aumentare l’apporto di ossigeno al cervello, favorendo ulteriormente il normale funzionamento del cervello. Uno studio ha dimostrato che le persone che correvano per lunghi periodi trascorrevano meno tempo nell’apprendimento e avevano una memoria e un’esecuzione migliori.

L’esercizio fisico può rendere il corpo più sano e una buona salute aiuterà anche il cervello a funzionare correttamente. Ad esempio, l’esercizio fisico può aiutare ad abbassare la pressione sanguigna e il colesterolo, fattori che possono influenzare negativamente il cervello e la memoria.

In sintesi, esiste una stretta relazione tra motoneuroni e memoria. Un esercizio adeguato può migliorare la memoria e aiutarci a pensare e imparare meglio. Pertanto, dovremmo fare esercizio fisico più moderato nella nostra vita quotidiana per mantenere la salute fisica e mentale e far funzionare il nostro cervello in modo più flessibile ed efficiente. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Sebbene l’atrofia muscolare nella SMA sia causata principalmente dalla denervazione, vi sono prove sempre più evidenti che anche nella SMA si verificano alterazioni muscolo-autonome che potrebbero contribuire direttamente alla patogenesi della malattia. Il complesso Smn è localizzato nei dischi z sarcomerici nelle miofibrille striate [311].

Topi knockout Smn muscolo-specifici senza ridurre l'espressione di Smn nei motoneuroni provocano distrofia muscolare massiva [47], implicando la funzione acellulare della proteina Smn anche nel muscolo scheletrico.

Osservazioni simili sono state recentemente riportate da Kim et al. [151], poiché la deplezione di Smn muscolo-specifica nei topi induce alterazioni morfologiche nei miofili e nelle NMJ. Ciò è correlato alla ridotta forza ex vivo e alla compromissione della funzione motoria entro i 6-7 mesi di età e alla ridotta durata della vita [151].

Altri studi sul ripristino selettivo dell’espressione della proteina Smn del 50% nelle cellule satellite muscolari hanno mostrato un miglioramento significativo del fenotipo SMA nei topi [219]. L’ipotesi dei meccanismi della malattia muscolo-specifici è stata discussa anche sulla base di studi morfometrici di campioni di muscolo scheletrico umano con carenza di SMN [22, 87, 187].

Studi iniziali condotti più di 20 anni fa, già suggerivano che le miofibre derivate da pazienti SMA di tipo 1 e 2 (ma non di tipo 3) degenerano dopo una o tre settimane in cocoltura con espianti di midollo spinale fetale di ratto wild-type [30]. Ciò indica che i mioblasti e le miofibre dei pazienti affetti da SMA di tipo 1 e di tipo 2 hanno una maggiore vulnerabilità e propensione a subire la morte cellulare.

Sono state segnalate anche espressioni anomale di marcatori per lo sviluppo del muscolo scheletrico, come la miosina lenta e veloce [186] e una fusione difettosa dei mioblasti [12, 31, 114, 190, 271]. Quindi, questi risultati indicano che la miogenesi è ritardata nella SMA. Presi insieme, questi dati indicano che l'espressione di SMN nei muscoli scheletrici è importante per il corretto sviluppo e mantenimento e che i livelli di SMN non dovrebbero scendere al di sotto di una soglia che finora non è ben definita.

I dati di Braun et al. [30] suggeriscono che i livelli di proteina SMN potrebbero essere sufficienti nella SMA di tipo 3 ma non nella SMA di tipo 1, sebbene altri studi sulla SMN nei muscoli abbiano riportato effetti contraddittori [99, 137].

Sovraespressione muscolo-specifica di Smn nel grave Smn−/−; Il modello murino SMN2 non ha mostrato alcun effetto fenotipico benefico [99]. In secondo luogo, un knockdown di Smn muscolo-specifico, tramite Myf5-Crea e il sistema di ricombinazione Cre-loxP, su un background SMN2/SMNΔ7 non ha causato alcun sintomo di SMA[137]. Per questo studio è stato studiato il muscolo estensore lungo delle dita [137], un muscolo che di solito non è fortemente denervato nel modello murino SMNΔ7 [174].

Tuttavia, questi risultati supportano l’ipotesi che le soglie SMN potrebbero svolgere un ruolo cruciale in diversi tipi di muscoli a seconda della gravità della malattia. Non è ancora chiaro come i livelli di espressione SMN cambino in età avanzata.

Potrebbe darsi che anche il livello di espressione nel muscolo scenda al di sotto di una soglia critica quando l'espressione di SMN diminuisce durante il successivo sviluppo postnatale. Ciò potrebbe portare a una situazione in cui un meccanismo di malattia miopatica potrebbe contribuire al fenotipo della malattia o addirittura predominare l'atrofia muscolare neurogena nei tipi di SMA più lievi. I livelli di proteina SMN nei muscoli, in generale, sono molto più bassi che nel midollo spinale o nel cervello [50, 138], e si prevede che anche questi livelli diminuiscano nel corso della vita.

Mancano dati rilevanti provenienti da pazienti SMA per valutare l'entità dell'alterata espressione della proteina SMN durante la vita.

Ciò solleva il punto che la sovraregolazione ubiquitaria del SMN attraverso un approccio terapeutico con una piccola molecola come Risdiplam potrebbe contrastare meglio il fenotipo miopatico in età più avanzata rispetto a un approccio terapeutico che somministra il farmaco attraverso la somministrazione intratecale solo al midollo spinale e al cervello.

Patologia muscolare nella SMA non‑5q‑SMA

L'atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1 (SMARD1), nota anche come DSMA1 (atrofia muscolare spinale distale di tipo 1), è un disturbo motoneurone fatale che di solito inizia nell'infanzia e nella prima infanzia[23, 109].

SMARD1 è caratterizzata da disfunzione e degenerazione progressiva dei motoneuroni nel corno ventrale del midollo spinale, con conseguente atrofia neurogena delle fibre muscolari striatali e scheletriche [107]. Inoltre, nel modello murino sono colpiti principalmente il diaframma e il muscolo cardiaco. Ciò si traduce in un fenotipo misto che comprende sia la degenerazione muscolare primaria che quella neurogena.

La debolezza muscolare nei pazienti SMARD1 colpisce prevalentemente i gruppi muscolari distali, di solito iniziando dagli arti inferiori. Il sintomo più importante e distintivo della SMARD1 è il distress respiratorio potenzialmente letale dovuto alla grave paralisi del diaframma [107, 108, 259]. Il topo con degenerazione neuromuscolare (Nmd2J) è un sistema modello per la forma giovanile di SMARD1 [51].

Le caratteristiche patologiche del topo Nmd2J sono paragonabili a quelle umane. Tuttavia, la degenerazione delle fibre muscolari nel diaframma non è correlata alla perdita degli assoni motori nel nervo frenico [106, 158, 307]. Ciò significa che in questa forma di atrofia muscolare spinale esiste una chiara distinzione tra degenerazione del motoneurone e miopatia.

Terapie approvate per la SMA

Progressi significativi nella ricerca di base e negli studi clinici hanno aperto la strada alle terapie per la SMA approvate dalla FDA (Food and Drug Administration, USA) e dall’EMA (Agenzia europea per i medicinali, UE).

Tutte queste terapie approvate si concentrano su strategie mirate ad aumentare l'espressione della proteina SMN, sia mediante modulazione dello splicing SMN2 per aumentare l'inclusione dell'esone 7 tramite oligonucleotidi antisenso (ASO: Nusinersen/Spinraza™) o piccole molecole (Risdiplam/Evrysdi™), sia mediante trasferimento di geni virali per introduzione di un ulteriore cDNAcopia intatta di SMN1 (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Fig. 2).

La Figura 2 riassume tutti gli studi descritti e discussi più dettagliatamente di seguito. Maggiori informazioni possono essere ottenute da https://clinicaltrials.gov. Tutte le terapie sono state sviluppate in modelli murini per la SMA e la loro efficacia è stata ottimizzata con modelli di colture cellulari consolidati.

Rappresentano quindi una storia di successo per la ricerca traslazionale dai modelli di base delle neuroscienze cellulari e molecolari verso nuove terapie per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Attualmente, tre diverse terapie per la SMA approvate dalla FDA e dall'EMA utilizzano strategie diverse per migliorare la SMN funzionale e completa. livelli di proteine.

Gli oligonucleotidi antisenso (ASO), noti con il nome Spinraza™, vengono iniettati per via intratecale e sono progettati per inibire lo skipping dell'esone 7 nelle trascrizioni SMN2. Piccole molecole come Evrysdi™ vengono applicate per via orale e modulano l'inclusione dell'esone 7 in modo simile agli ASO.

La terza opzione di trattamento è la terapia genica tramite applicazione endovenosa sistemica di un virus adeno-associato autocomplementare 9 (scAAV9) non replicante che introduce il cDNA SMN1 (Zolgensma™) nelle cellule infette.

For more information:1950477648nn@gmail.com