Progressi della ricerca nello studio degli estratti di erbe medicinali tradizionali cinesi che regolano la ferroptosi migliorando così i sintomi del morbo di Alzheimer

Astratto: Morbo di Alzheimer (AD)è una malattia neurodegenerativa comune nella popolazione anziana. La sua manifestazione clinica tipica è il progressivo deterioramento della memoria. La ferroptosi è diventata negli ultimi anni una nuova direzione di ricerca sui meccanismi biologici dell'AD, principalmente studi sulla morte cellulare programmata dipendente dal ferro. Numerose prove hanno dimostrato che l’AD è strettamente correlato alla ferroptosi nel cervello. Tuttavia, l’esatto meccanismo del ruolo svolto dalla ferroptosi nell’AD non è ancora chiaro. Uno dei risultati della ricerca più popolare indica che l’AD potrebbe essere indotto da disturbi del metabolismo del ferro, dalla perossidazione lipidica e dal metabolismo degli aminoacidi, influenzando così la deposizione di ioni ferro nel cervello. Finora, alcuni componenti chimici efficaci delle erbe tradizionali cinesi come cura per l'AD sono stati studiati in modo approfondito, come Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos, ecc. Queste erbe tradizionali cinesi hanno mostrato effetti notevoli nel trattamento dell'AD. mirando alla ferroptosi. In questo contesto, questa revisione elabora sistematicamente il metabolismo del ferro nel cervello e le caratteristiche della ferroptosi e si concentra sul meccanismo di regolazione metabolica della ferroptosi. Nel frattempo, questa recensione discute anche la connessione tra ferroptosi e AD. Inoltre, elenca le composizioni efficaci delle erbe tradizionali cinesi che possono migliorare l'ADinibendo la ferroptosi, in modo da fornire informazioni di riferimento per lo sviluppo e la ricerca sugli inibitori dell'offerptosi in futuro.

Parole chiave: Malattia di Alzheimer;Farmaci tradizionali cinesi;Ferroptosi;Meccanismo d'azione;Recensione

ERBA CISTANCHE DI ALTA QUALITÀ PERMORBO DI ALZHEIMER (AD)TRATTAMENTO

Morbo di Alzheimer (AD)è una malattia neurodegenerativa comune negli anziani, con progressivo deterioramento della memoria come manifestazione clinica tipica. Nel 1906, lo studioso tedesco Alois Alzheimer riportò per primo il caso di una paziente anziana affetta da demenza cronica progressiva. Dopo la morte, un'autopsia ha rivelato cambiamenti patologici cerebrali come atrofia cerebrale, grovigli neurofibrillari (NFT) e placche senili (SP) [1]. L’ultima indagine epidemiologica mostra che in Cina ci sono circa 15,07 milioni di pazienti affetti da demenza di età superiore ai 60 anni, inclusi 9,83 milioni di pazienti con AD [2]. Si stima che entro il 2050 la prevalenza globale della demenza aumenterà di 2 volte [3]. Le due principali caratteristiche patologiche dell'AD sono la SP extracellulare centrata sulla proteina amiloide (A) e gli NFT intracellulari composti da proteina associata ai microtubuli altamente fosforilata (Tau). Poiché non esiste una conclusione chiara sulla causa esatta e sul meccanismo specifico di progressione dell’AD, la maggior parte degli studi clinici si concentra sulle proteine ​​A e Tau, ma i risultati attuali della ricerca non sono ideali. Pertanto, è necessario esplorare ulteriormente nuove direzioni per chiarire completamente il potenziale meccanismo dell’AD.

Accumulo di ferropuò innescarsiferroptosi, una scoperta recenteMorte cellulare programmata ferro-dipendente, che è morfologicamente, biochimicamente e geneticamente diverso dall'apoptosi, da varie forme di necrosi e dall'autofagia. Si manifesta principalmente con un ridotto volume cellulare e un aumento della densità della membrana mitocondriale, priva delle caratteristiche tipiche di necrosi e apoptosi [4]. Studi sperimentali correlati hanno dimostrato che l’esposizione a lungo termine ad alte dosi di ferro può interferire con l’omeostasi e la distribuzione del ferro, aumentare lo stress ossidativo, aggravare la disfunzione mitocondriale e il danno ossidativo del DNA e indurre perdita neuronale, aumentando così il rischio di AD [5]. Inoltre, alcuni studi hanno scoperto che le proteine ​​correlate alla ferroptosi sono espresse maggiormente nel tessuto ippocampale dei topi AD [6], come la glutatione perossidasi 4 (GPX4), il membro 11 della famiglia 7 dei trasportatori di soluti (SLC7A11), l'acetil-CoA sintetasi lunga -catena della famiglia 4 (ACSL4) e proteina legante la fosfatidiletanolamina 1 (PEBP1). Le evidenze di cui sopra indicano in una certa misura che la ferroptosi è coinvolta nella patogenesi dell'AD. Negli ultimi anni si sono gradualmente sviluppati anche farmaci neuroprotettivi che mirano alla via della ferroptosi per regolare l’AD, in particolare la ricerca sui principi attivi naturali della medicina tradizionale cinese nella regolazione della ferroptosi nell’AD. Questo articolo esamina i progressi della ricerca sul meccanismo della ferroptosi nell'AD e sugli ingredienti naturali della medicina tradizionale cinese che regolano la ferroptosi, per fornire aiuto per la futura ricerca e sviluppo di farmaci mirati al processo di ferroptosi.

ERBA CISTANCHE DI ALTA QUALITÀ PERMORBO DI ALZHEIMER (AD)TRATTAMENTO

1 Strategia di ricerca della letteratura

La ricerca nei database PubMed e CNKI è stata effettuata tramite computer e il tempo di ricerca è stato impostato da gennaio 2018 a giugno 2024. I termini di ricerca cinesi includevano "omeostasi del ferro", "ferroptosi", "metabolismo del ferro", "sovraccarico di ferro" e "morbo di Alzheimer". ", e i termini di ricerca inglesi includevano "omeostasi del ferro", "morte del ferro", "metabolismo del ferro", "sovraccarico di ferro" e "morbo di Alzheimer".

Criteri di inclusione: letteratura che coinvolge la relazione e il meccanismo d'azione tra omeostasi del ferro, ferroptosi, metabolismo del ferro, sovraccarico di ferro, ecc., e la malattia di Alzheimer. Criteri di esclusione: letteratura non correlata all'argomento di questo articolo, inedita e non è possibile ottenere il testo originale.

2 Ferro e suo metabolismo nelle cellule cerebrali

Il metallo di transizione più abbondante nel cervello è il ferro, che è ampiamente presente in vari processi cellulari［7］, come la funzione mitocondriale, la mielinizzazione neuronale e la sintesi e il metabolismo dei neurotrasmettitori. Pertanto, il metabolismo del ferro deve essere strettamente regolato. Sia la carenza che il sovraccarico di ferro possono causare disfunzioni cerebrali [8]. Ad esempio, la carenza di ferro nel cervello nei neonati e nei bambini piccoli può portare a ritardo mentale e disturbi psicomotori. Se il ferro si deposita eccessivamente nel cervello che invecchia, ciò è strettamente correlato al verificarsi di una varietà di malattie neurodegenerative, compreso l’Alzheimer. L’omeostasi del ferro a livello cellulare dipende non solo dall’espressione fisiologica delle proteine ​​di assorbimento (afflusso) del ferro sulla membrana, ma anche dall’espressione fisiologica delle proteine ​​di rilascio (efflusso) del ferro sulla membrana. Un gran numero di studi precedenti hanno dimostrato che le cellule endoteliali della barriera sangue-liquido cerebrospinale (BBB) ​​sono i siti regolatori per l’assorbimento del ferro nel cervello. L'assorbimento del ferro nel cervello coinvolge il recettore della transferrina/transferrina (Tf/TfR1), la catena pesante della ferritina (FTH1), il recettore della lattoferrina-lattoferrina (Lf/LfR) e il p97-glicosilfosfatidilinositolo secretivo (GPI) ancorato a p97 (sP97/GPI- P97) percorsi [9].

La presenza di TfR1 e del trasportatore di ioni metallici bivalenti 1 (DMT1) sulle membrane di neuroni, oligodendrociti, microglia e astrociti indica la loro capacità di assorbire il ferro legato alla transferrina (Tf-Fe) o il ferro non legato alla transferrina (NTBI) attraverso le vie TfR1/DMT1 o DMT1, seguito dal rilascio di ferro mediato dalle vie ferroportina 1 (Fpn1)/ceruloplasmina (CP) e/o Fpn1/eparina (Heph) [10]. La disregolazione del ferro è un processo importante nell’AD e la ferroptosi è un meccanismo emergente che collega la disregolazione del ferro nel cervello alla morte neuronale.

3 Ferroptosi e suo meccanismo metabolico

3.1 Ferroptosi

La ferroptosi è una modalità di morte cellulare regolata, dipendente dal ferro e guidata dalla perossidazione lipidica. Studi precedenti hanno dimostrato che il tessuto cerebrale dei pazienti con AD mostra spesso cambiamenti patologici coerenti con la ferroptosi [11]. Allo stesso tempo, si possono osservare elevati livelli di ferritina e ferro nel tessuto cerebrale dei pazienti umani con AD [12]. Inoltre, il livello totale di ferro nei campioni di tessuto cerebrale umano post-mortem è correlato positivamente con il tasso di declino cognitivo dopo la diagnosi di AD [13]. Questi dimostrano pienamente che esiste una stretta relazione tra ferroptosi e AD. Le caratteristiche tipiche della ferroptosi comprendono cambiamenti specifici nella morfologia cellulare (condensazione mitocondriale, scomparsa delle creste, aumento della densità della doppia membrana), aggregazione ferro-dipendente delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dei perossidi lipidici, perdita di glutatione (GSH), inattivazione di GPX4 e un insieme unico di geni regolatori [14].

3.2 Meccanismo metabolico della ferroptosi

Poiché il meccanismo di regolazione metabolica della ferroptosi è relativamente complesso in patria e all'estero e molti aspetti non sono ancora chiari, quanto segue descrive principalmente il possibile coinvolgimento della ferroptosi nel processo di AD da tre aspetti: disturbo del metabolismo del ferro, perossidazione lipidica e metabolismo degli aminoacidi. .

3.2.1 Disturbo del metabolismo del ferro: il mantenimento dell'omeostasi del ferro richiede il normale funzionamento del metabolismo del ferro, compresi l'assorbimento, la conservazione, l'utilizzo e l'escrezione del ferro. La disregolazione del ferro è uno dei tratti distintivi della ferroptosi. Studi correlati hanno dimostrato che il sovraccarico di ferro può indurre direttamente ferroptosi in vivo e in vitro durante i processi patologici [15]. L'aumento della degradazione della ferritina o l'inibizione dell'espressione della ferritina aumenterà il pool di ferro intracellulare (LIP) e aumenterà la sensibilità delle cellule alla ferroptosi. Ad esempio, i livelli di espressione di epcidina e ferroportina sono significativamente ridotti nell’ippocampo dei cervelli AD [16]. Inoltre, la bassa espressione della proteina 1 interagente con la famiglia Nedd4 (Ndfip1) può essere coinvolta nella patogenesi dell’AD riducendo la degradazione di DMT1 e aumentando l’accumulo di ferro [17]. Il fattore 2 correlato al fattore nucleare E2-(NRF2) regola la sensibilità delle cellule alla ferroptosi inibendo l'espressione del recettore 1 della transferrina, influenzando il metabolismo del ferro [18]. Uno studio ha dimostrato che il ferro può promuovere la progressione dell’AD inducendo ferroptosi microgliale e morte neuronale [19]. L'aggregazione del ferro è mediata non solo dalla fosforilazione di Tau ma anche dalla transizione del ferro dallo stato bivalente a quello trivalente. La Tau iperfosforilata si aggrega con ioni ferro trivalenti per formare sostanze insolubili, portando alla formazione di NFT nel cervello di AD [20]. Inoltre, l’interruzione del metabolismo del ferro porta ad un aumento anomalo del ferro instabile intracellulare, che innesca quindi la reazione di Fenton e la reazione di Haber-Weiss, produce radicali liberi e attiva la ferroptosi [21]. In breve, un maggiore assorbimento o una diminuzione dell’immagazzinamento del ferro influenzeranno la sensibilità delle cellule alla ferroptosi. 3.2.2 Perossidazione lipidica: l'accumulo di grandi quantità di perossidi lipidici a un livello letale è un'altra caratteristica della ferroptosi. I metaboliti della perossidazione lipidica mostrano co-localizzazione con placche amiloidi e sono altamente correlati con la progressione dell'AD [22].

L'accumulo di ROS lipidici e la diminuzione del contenuto di GSH corticale sono stati osservati nella patologia di AD [23]. L’accumulo di perossido lipidico è il nucleo della ferroptosi. La metabolomica dei lipidi mostra che gli acidi grassi polinsaturi come l'acido arachidonico (AA) e l'acido adrenico (AdA) nel processo di ferroptosi sono i lipidi più suscettibili alle reazioni di ossidazione e sono facilmente regolati da tre sintasi: ACSL4, lisofosfatidil transferasi 3 (LPCAT3) e lipossigenasi (LOX). Durante la perossidazione lipidica, l'acido arachidonico-CoA e l'adrenoil-CoA vengono catalizzati e, infine, AA/AdA-PE-OOH viene prodotto sotto la catalisi di LOX, oppure prodotti secondari tossici vengono prodotti mediante decomposizione, come 4-idrossi -2-nonenale (4-HNE) o malondialdeide (MDA). La continua reazione di ossidazione provoca danni irreversibili alla struttura e alla funzione della membrana cellulare e della membrana plasmatica, portando alla formazione di pori sulla membrana cellulare e quindi avviando la ferroptosi dei neuroni, causando danni al sistema nervoso [17]. Gli esperimenti hanno dimostrato che l'eliminazione o l'inibizione delle tre sintasi di cui sopra può inibire la comparsa e lo sviluppo della ferroptosi [24-26].

3.2.3 Metabolismo degli aminoacidi: il metabolismo degli aminoacidi gioca un ruolo importante nella ferroptosi. I due attori chiave che influenzano la ferroptosi sono l'antiportatore di cistina/glutammato (sistema Xc-) e GPX4. La famiglia di trasportatori di soluti SLC7A11 è un componente indispensabile del sistema Xc-.

GPX4 è un obiettivo importante per innescare la ferroptosi e un enzima centrale nel sistema antiossidante GSH [27]. L’esaurimento del GSH cellulare e l’inattivazione di GPX4 mediano l’LPO e partecipano alla ferroptosi e possono fungere da regolatore chiave della ferroptosi [28]. Gli studi hanno dimostrato che il livello di GSH nell’ippocampo e nella corteccia frontale può diventare un biomarker per predire l’AD [13]. Inoltre, esperimenti correlati hanno osservato che l'espressione di GPX4 e SLC7A11, fattori chiave della ferroptosi, nei ratti AD era ridotta e il livello di TfR era aumentato, il che era migliorato dopo il trattamento con Fer-1 [29], indicando che il mantenimento dei normali livelli di GSH e della funzione GPX4 nelle cellule può inibire il verificarsi di ferroptosi. La ferroptosi può essere indotta da alcune piccole molecole, tra cui Erastin e RSL3, in particolare RSL3, che possono inibire direttamente l'attività di GPX4, mentre Erastin riduce indirettamente la biosintesi di GSH e GPX4 inibendo il sistema Xc- [17]. Che si tratti di un'inibizione indiretta o diretta di GPX4, porterà a un'insufficiente capacità di eliminare i perossidi lipidici, all'accumulo di perossidi lipidici nelle cellule e a indurre ferroptosi.