Medicina tradizionale cinese nei pazienti con sindrome di Sjogren primaria: uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
May 12, 2022
Sfondo:La sindrome di Sjogren (SS) è una malattia autoimmune infiammatoria cronicacaratterizzato principalmente da secchezza, affaticamento e dolore. Terapie attuali per le SS in Occidentele medicine sono limitate. Lo scopo di questo studio clinico era di esplorare l'efficacia esicurezza dell'uso della formula della medicina tradizionale cinese (MTC) su pazienti con SS primaria.
Metodi:Abbiamo eseguito una 12-settimana, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebosperimentazione clinica presso il Chung Shan Medical University Hospital. Abbiamo incluso 42 pazienti conSS di età compresa tra i 20 e gli 80 anni che soddisfacevano i criteri di classificazione dellaGruppo di consenso americano ed europeo (AECG). Pazienti che hanno avuto altri gravimanifestazioni o malattie sistemiche sono state escluse da questo studio. Dopo lo screening,i pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di trattamento con MTC o al gruppo placebo (rapportodi 2:1). Abbiamo trattato il gruppo TCM con 6 g di granuli Gan-Lu-Yin dopo colazionee 6 g di Jia-Wei-Xiao-Yao-San combinati con 1 g di Suan-Zao-Ren-Tang e 1 g diYe-Jiao-Teng ogni sera dopo cena. I pazienti nel gruppo di controllo sono stati trattati con aplacebo con lo stesso aspetto e sapore ma solo un decimo del dosaggio di quelloricevuto dal gruppo di trattamento. La Lega Europea contro i Reumatismi di SjogrenSindrome Patient-Reported Index (ESSPRI) è stato utilizzato come endpoint primario alla settimana12. Gli endpoint secondari erano lo Sjogren's Syndrome Disease Activity Index (SSDAI),valutazione globale del medico (PGA), scala analogica visiva (VAS), multidimensionaleInventario della fatica e indagine sui risultati medici in forma abbreviata-36 e il sonno di PittsburghPunteggio di qualità (PSQI). Sono stati registrati anche eventi avversi.
Risultati:Dei 42 pazienti randomizzati, 28 pazienti sono stati assegnati alla MTCgruppo di trattamento e 14 pazienti sono stati assegnati al gruppo controllato. Durante lo studioperiodo, 5 pazienti si sono ritirati dal gruppo TCM e 7 si sono ritirati dal gruppo di controllo.
Alla settimana 12, i punteggi ESSPRI di entrambi i gruppi erano migliorati. Il punteggio ESSPRI diil gruppo di trattamento è diminuito di 0,62 (IC 95%.P = 0.557) e quella del placebogruppo è diminuito di 0,91 (P = 0.557). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativatra i due gruppi. La durata del sonno nel PSQI era−0.61, che ha mostrato unmiglioramento di oltre il−0.21 rispetto al gruppo placebo (P = 0.914).
Conclusione:Alla settimana 12, i punteggi ESSPRI non hanno rivelato che l'uso della MTCformula era efficace per il trattamento di pazienti con sindrome di Sjogren. Tuttavia, il PSQIi punteggi hanno indicato che questa formula potrebbe prolungare la durata del sonno del paziente. Abbiamo anche trovatoche questa formula potrebbe diminuire la pressione sanguigna dei pazienti.
Parole chiave: sindrome di Sjogren, Jia-Wei-Xiao-Yao-San, Gan-Lu-Yin, Cistanche, Anti-Fatigue, studio clinico randomizzato, efficacia, sicurezza
INTRODUZIONE
La sindrome di Sjogren primaria (pSS) è una malattia autoimmune infiammatoria cronica caratterizzata dalla sindrome sicca. Più dell'80 percento dei pazienti che visitano le cliniche riferiscono sintomi di secchezza, affaticamento e dolore (1). Complessivamente, il 20-40 percento è potenzialmente interessato da una grave manifestazione di pSS (2, 3). Non è stata scoperta alcuna terapia medica occidentale efficace a beneficio dei pazienti. Diversi agenti biologici sono stati testati negli studi clinici, ma sono stati riportati pochi risultati clinici (1). Nella medicina orientale, gli interventi che coinvolgono la medicina tradizionale cinese (MTC) hanno prodotto risultati eterogenei e incoerenti (4). Ciò potrebbe essere attribuito alla mancanza di endpoint standardizzati e di conoscenze basate sull'evidenza riguardo a determinati MTC. Anche la classificazione dei pazienti con PSS sulla base di metodi diagnostici nella medicina orientale è un compito difficile. È stato osservato che il meccanismo di Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) nelle malattie autoimmuni aumenta la plasticità sinaptica e diminuisce i livelli dei marcatori infiammatori sovraregolando l'espressione del fattore neurotrofico cerebrale ippocampale (BDNF) (5–7) . Suan-Zao-Ren-Tang (SZRT) potrebbe regolare il sistema dell'acido gamma-aminobutirrico-ergico (GABA) nel plasma, che è cruciale nell'eziologia dei disturbi psichiatrici (8). I risultati di studi condotti sugli animali hanno indicato che Gan-Lu Yin (GLY) può influenzare l'attività della muscolatura liscia vascolare (9) ed esercitare un effetto antinfiammatorio (10-12). Secondo uno studio, il tasso di prevalenza della sindrome di Sjogren è di circa lo 0,8% in Cina e la maggior parte dei pazienti sono donne con un rapporto di 3:1. Un altro studio ha riportato che oltre il 90% dei pazienti con pSS in Cina sono trattati da medici MTC (13). Tuttavia, l'efficacia della MTC per i pazienti con pSS in ambito clinico è sconosciuta. Pertanto, lo scopo di questo studio era quello di osservare l'efficacia e la sicurezza dell'utilizzo di una formula MTC prescritta di frequente, selezionata dai registri ottenuti dal sistema nazionale di assicurazione sanitaria in Cina.
METODISelezione del paziente
I pazienti arruolati in questo studio avevano un'età compresa tra 20 e 80 annianni, ha soddisfatto i criteri di classificazione dell'americano europeoConsensus Group, aveva una Lega Europea contro i reumatismi(EULAR) Indice riportato dai pazienti della sindrome di Sjogren primaria(ESSPRI) punteggio maggiore di tre punti, e ha firmato un informatomodulo di consenso dopo aver letto e accettato i dettagli diquesta prova. I pazienti arruolati dovevano soddisfare 4dei 6 criteri dell'American European Consensus Group,incluso il n.4 (istopatologia) o il n.6 (autoanticorpi) o 3dei 4 criteri oggettivi (inclusi n. 3, n. 4, n. 5 o n. 6).I criteri di esclusione erano una storia di malattie cardiovascolari maggiori,disturbi polmonari o neuropsichiatrici, alterazioni renalifunzione, basso numero di globuli bianchi nel siero e gravidanza.Durante le indagini, i pazienti potrebbero ritirarsi dal processosenza fornire una motivazione. Pazienti con un tasso di compliance di70 percento, un punteggio ESSPRI che è aumentato di oltre il 50 percento due volte, oerano necessari gravi eventi avversi per ritirarsi dallo studiodopo l'approvazione del ricercatore principale.
Progettazione dello studio
Questa è stata una 12-settimana, in doppio cieco, randomizzata e controllata con placebotest clinico. I partecipanti sono stati assegnati in modo casualea un gruppo placebo o a un gruppo di trattamento (rapporto di 1:2).I partecipanti sono stati tenuti a tornare in clinica per le valutazioninelle settimane 0, 4, 8 e 12.
Intervento
Pazienti assegnati al gruppo di trattamento al basale per via oraleha ricevuto 6 g di Gan-Lu-Yin (GLY) al giorno dopo colazione e 6 gdi Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) combinato con 1 g di SuanZao-Ren-Tang (SZRT) e 1 g di Ye-Jiao-Teng (YJT) dopo cenatutti i giorni per 12 settimane. Un placebo con un decimo della dose delLa formula MTC e lo stesso aspetto è stata somministrata per via oraleogni giorno ai pazienti del gruppo di controllo. Concentratole medicine a base di erbe sono state prodotte dal Chuang Song-Zongfabbrica farmaceutica e tutti hanno incontrato Good ManufacturingRequisiti pratici. Ai partecipanti non era permessoprendere altre medicine tradizionali cinesi a base di erbe durante ilstudia. Tuttavia, se i pazienti avessero iniziato a prendere quanto seguefarmaci consentiti più di 2 settimane prima dello screening,
FIGURA 1 |Profilo di prova. 42 pazienti sono stati randomizzati in gruppi MTC e placebo in un rapporto di 2:1. Nel gruppo MTC, 28 pazienti hanno ricevuto 6 grammi di Gan Lu Yindopo colazione e 6 g di Jia Wei Xiao Yao San combinati con 1 g di Suan Zao Ren e 1 g di Ye Jiao Teng dopo cena ogni giorno. 14 pazienti per via oraleha ricevuto un placebo con un decimo di dose della formula di MTC e lo stesso aspetto ogni giornoerano tenuti a rimanere a una dose stabile per tutto il tempoil periodo di studio della 12-settimana: farmaci colinergici (Salageno Exozac), immunomodulatori (Plaquenil, metotrexato obiologici), ipnotici e ansiolitici (Stilnox, Antivan, oXanax), antidepressivi, farmaci antinfiammatori non steroidei,e analgesici (tramadol, Ultracet o Panadol). Solo per sicurezzascopi potrebbe essere modificato il dosaggio e tale modificaè stata fatta dall'investigatore. Il Comitato di revisione istituzionaledel Chung Shan Medical University Hospital ha approvato tuttoprocedure di questo studio.
Punti finali
L'endpoint primario era ESSPRI, a cui era abituatovalutare le caratteristiche cliniche primarie utilizzando un singolo 0-10 numericopunteggio per ciascuna delle tre scale (secchezza, affaticamento e dolore). UNun punteggio più alto indicava sintomi più gravi.Gli endpoint secondari durante la 12-settimana del periodo di studio eranol'indice di attività delle malattie della sindrome di Sjogren EULAR, pazientevalutazione globale, scala analogica visiva, risultati mediciSondaggio breve-36, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI),l'Inventario della Fatica Multidimensionale e quello CineseQuestionario sulla costituzione medica. L'EULAR di SjogrenSindrome Diseases Activity Index è stato progettato per valutare ilattività della malattia sistemica negli studi clinici per pSS. Si recensisce12 domini selezionati dell'attività della malattia organo-specifica, ciascunodi cui è diviso in attività a bassa attività, attività moderata elivelli di attività elevati (2, 14). La medicina tradizionale cineseLa scala costituzionale è uno strumento per la diagnosi di sindromi emalattie e i suoi risultati possono essere utilizzati per determinare un appropriatometodo di trattamento.Sicurezza
Durante l'intero periodo di studio sono stati registrati i segni vitali eesami fisici sono stati eseguiti ad ogni visita. Laboratorioi risultati dei test sierici e biochimici sono stati monitorati a settimane0 e 12. Sono stati registrati tutti gli eventi avversi. Questionari MTCsono stati valutati alle settimane 4, 8 e 12. Studiare infermieri esaminatipazienti che usano un farmaco concomitante e responsabilità del farmacovalutazione e controllo dei farmaci ad ogni visita.Analisi statistica
I dati originali sono stati raccolti e verificati da ogni monitorvisitare. I dati approssimativi sono stati quindi inseriti nel database e analizzatida ricercatori che utilizzano il software SAS. Per evitare distorsioni risultantidai dati mancanti, i risultati sono stati modificati in base ail principio dell'intenzione di trattare. Variabili continue delgli endpoint sono stati confrontati con quelli al basale utilizzando unanalisi della varianza o di Studentt-test. Dopo aver elaborato ilvariabili categoriali, i ricercatori hanno utilizzato il test esatto di Fisher, iltest del chi quadrato o test di Cochran–Mantel–Haenszel da analizzarei risultati.La dimensione del campione stimata è stata calcolata secondo l'ipotesidi un tasso di errore di tipo 1 del 5% e di un tasso di errore di tipo 2 del 20%. Ilvariazioni medie previste nei punteggi ESSPRI alla settimana 12 delintervento erano quattro punti nel gruppo di trattamento e duepunti nel gruppo placebo ed è stata impostata la deviazione standardalle 2.75. Un campione di 30 pazienti è stato assegnato a fornire20 percento di potenza per confrontare i risultati dei due gruppi che utilizzanoun bifrontet-test e test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Perché ilil tasso di astinenza previsto era del 30 percento e il placebo e la MTCi gruppi avevano un rapporto di partecipanti di 1:2, 72 pazienti di osservazioneerano necessari prima dell'inizio dell'iscrizione. Come conseguenza dilimiti di budget, il reclutamento per questo studio è stato interrotto el'analisi è stata condotta dopo l'arruolamento di 42 pazienti.
TABELLA 1 |Caratteristiche di base dei partecipanti allo studio
RISULTATIDei 42 pazienti sottoposti a screening, 28 sono stati assegnati in modo casualeil gruppo di trattamento e 14 sono stati assegnati al placebogruppo. Un totale di cinque partecipanti al gruppo placebo eranoritirato dal processo; tre sono stati ritirati a seguito ditrattamento inefficiente e gli altri due si sono ritirati volontariamente.Nel gruppo MTC, 7 pazienti si sono ritirati volontariamente e 21i pazienti hanno completato la 12-settimana di prova. Uno ha avuto un grave avversoevento (idronefrosi), tre si sono ritirati volontariamente, uno è mancatoefficacia, e gli altri tre sono stati persi al follow-up (Figura 1). In generale, lo stato di salute dei pazienti nella MTCgruppo era peggiore di quello dei pazienti nel gruppo placebo ala linea di base. I punteggi PSQI dei pazienti nel gruppo TCMerano superiori a quelli dei pazienti nel gruppo placebo (11,25± 4.27 contro 10.57± 5.03; P <>0.650). Per il cinese tradizionaleRisultati della scala costituzionale medica, tutti e tre i tipi costituzionalierano dominanti nei gruppi MTC e placebo (Tabella 1). Ilprevalenza di questo tipo costituzionale nel gruppo di controllo erasuperiore a quello del gruppo MTC (64,29 contro 57,14 per cento).Alla settimana 12, anche se nella maggior parte non ci sono cambiamenti significatividati di base e biochimici, il livello di IgG del gruppo di trattamentoera diminuito di 39,64 (P = 0.042∗ ), in modo significativo. L'ESSPRIi punteggi di entrambi i gruppi erano migliorati. Tuttavia, i punteggi ESSPRIdel gruppo di trattamento è diminuito di 0.62 (P = 0.557) e quellidel gruppo placebo è diminuito di 0,91 (P = 0.557). L'ESSPRIi punteggi dei pazienti nel gruppo di trattamento erano superiori a quellidi pazienti nel gruppo di controllo (Tavolo 2; figura 2). Rispetto asettimana 0, i punteggi ESSDAI del gruppo di trattamento in modo significativomigliorato. Ma nessuna differenza significativa nei punteggi ESSDAI eratrovato tra i due gruppi. Inoltre, i punteggi PGA avevanosignificativamente diminuito nel gruppo di trattamento (−1.37 ± 2.37∗, P = 0.075) rispetto al gruppo placebo (−0.24 ± 1.36, P = 0.075). Inl'aspetto della salute generale in San Francisco-36, i punteggi del trattamentogruppo (7.14± 11.82∗, P = 0.330) aveva ovviamente rilanciato su quellidel gruppo placebo (−3.57 ± 9.29, P = 0.330). Durata del sonnoper il PSQI era−0.61, che mostra un miglioramento di piùrispetto al−0.21 rispetto al gruppo placebo (P = 0.914; Figura 3). Nessuno degli altri endpoint secondari per i duegruppi hanno dimostrato che la formula MTC era efficace. Unograve evento avverso è stato causato da idronefrosi, ma questo eranon correlato alla formula MTC.
DISCUSSIONE
In questa 12-settimana di studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo,abbiamo concluso che la formula GLY e JWXYS TCM non avevaeffetto significativo sui pazienti con pSS rispetto a un placebo,secondo i punteggi ESSPRI. Degno di nota, rispetto ail placebo, la formula MTC potrebbe prolungare il tempo di sonno totaledi circa mezz'ora, secondo i punteggi PSQI.E, IgG che era una ben nota predisposizione di pSS al'iperreattività immunologica è diminuita significativamente ala fine dello studio. La diminuzione di ESSDAI e PGAe il miglioramento della salute generale è stato osservato doporicevere un trattamento MTC. I profili di sicurezza lo hanno rivelatoTuttavia, la formula potrebbe essere tollerata dai pazienti con pSSfrequenti eventi avversi lievi nel sistema gastrointestinalesono stati segnalati.La scarsa performance clinica della MTC potrebbe essere attribuitaa diversi fattori in questo processo. Innanzitutto, la formula TCM oosage che usavamo per trattare i pazienti con pSS potrebbe non averestato applicabile alla popolazione che abbiamo incluso. sebbene ille manifestazioni cliniche del gruppo MTC erano più gravi ala linea di base, non c'erano differenze statisticamente tra i duegruppi. Le manifestazioni cliniche del gruppo TCM eranopiù grave al basale. Applicazione di altri medicinali a base di erbeo dosaggi in quanto gli interventi sarebbero stati più vantaggiosiper i pazienti. In secondo luogo, il periodo di follow-up è stato troppo brevedimostrare l'efficacia della fitoterapia. Basato sull'evidenzamancano ancora i dati su GLY e JWXYS, e la maggior parteI medici MTC prescrivono il trattamento in base alla loro clinicaesperienza senza un forte supporto da prove scientifiche.In terzo luogo, lo stato di salute dei pazienti nei due gruppi non lo eraequivalente alla linea di base. Le variabili sbilanciate potrebbero aver portato adeviazioni nei risultati. L'allargamento della dimensione del campione potrebberidurre questa deviazione.Il miglioramento della qualità e della durata del sonno potrebbe essere arisultato del JWXYS e SZRT. Precedenti ricerche basate sull'evidenzaha dimostrato che una formula JWXYS e SZRT potrebbe migliorareproblemi legati al sonno nelle donne climateriche. JWXYS è efficaceper il trattamento dell'insonnia e SZRT può prolungare la durata del sonno di∼1 ora dopo 1 mese di trattamento (15–17). I risultati degli studicondotti sugli animali hanno indicato che GLY può influenzareattività della muscolatura liscia vascolare (9). Questo studio aveva alcune limitazioni. Innanzitutto, la dimensione del campione èrelativamente piccolo e la durata dello studio è breve. Ma per uno studio pilota,abbiamo ritenuto che questo studio esplorativo possa ancora fornire importantiinformazione. In secondo luogo, lo erano il dosaggio e le combinazioni di erbedeciso dall'esperienza clinica degli esperti di MTC, ma non preclinicostudio o studi di dose-ranging di fase II. Tuttavia, noiritengono che gli studi clinici sulla MTC possano essere avviati con un pilota di fase IIstudio poiché queste formule erano state utilizzate nella pratica clinica percentinaia di anni. Infine, i risultati dello studio non possono essere generalizzatiad altre popolazioni, altre formule o dosaggi MTC perché questoè uno studio esplorativo a centro singolo e su piccola scala (18–23).
CONCLUSIONE
Alla settimana 12, i punteggi ESSPRI non indicavano l'efficacia della formula MTC nel trattamento dei pazienti con sindrome di Sjogren. Tuttavia, i punteggi PSQI hanno rivelato che questa formula potrebbe prolungare la durata del sonno dei pazienti. Abbiamo anche scoperto che questa formula potrebbe ridurre il livello sierico di IgG e la pressione sanguigna alla fine dello studio. Sono stati osservati solo pochi eventi avversi lievi.
INFORMATIVA DISPONIBILITA' DEI DATI
I contributi originali presentati nello studio sono inclusi nell'articolo/Materiale supplementare, ulteriori richieste possono essere indirizzate all'autore/i corrispondente/i.
DICHIARAZIONE ETICA Non sono state necessarie la revisione e l'approvazione etica per lo studio sui partecipanti umani in conformità con la legislazione locale e i requisiti istituzionali. I pazienti/partecipanti hanno fornito il loro consenso informato scritto per partecipare a questo studio.
CONTRIBUTI D'AUTORE
H-HC, J-NL, M-CY e C-YC hanno contribuito all'ideazione e alla progettazione dello studio. H-HC ha scritto la prima bozza del manoscritto. J-NL ha contribuito al finanziamento dell'acquisizione e dell'amministrazione del progetto. M-CY e C-YC hanno organizzato il database ed eseguito l'analisi statistica. Y-TH e Y-FH hanno scritto sezioni del manoscritto. JW ha contribuito alla progettazione dello studio, alla conduzione degli esperimenti, all'interpretazione dei dati e alla revisione critica/approvazione finale del manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito alla revisione del manoscritto, letto e approvato la versione presentata.
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