Tradurre la riprogrammazione metabolica in nuovi bersagli per il cancro del rene

Omran Abu Abouda e Robert H. Weiss,^b,c,∗et al

Astratto.Nell'era della bioinformatica e con l'avvento della computazione ad alta potenza negli ultimi dieci anni circa, il panorama della ricerca biomedica è diventato radicalmente alterato. Mentre una generazione fa, i ricercatori studiavano la loro proteina o gene "preferita" e catalogavano in modo esauriente il ruolo di questo composto nella loro malattia di interesse, l'aspetto dell'omica ha cambiato il volto della medicina in modo tale che gran parte dell'avanguardia (e finanziabile! ) la ricerca medica ora valuta la biologia della malattia quasi nella sua interezza. Accoppia questo con la consapevolezza cherenecancroè una "malattia metabolica" a causa dei suoi molteplici squilibri nei percorsi biochimici [1, 2] e il carcinoma a cellule renali a cellule chiare (ccRCC) diventa maturo per il data mining utilizzando più approcci omici.

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Parole chiave:Renecancro, metabolomica, cistanche,bersagli terapeutici, riprogrammazione

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CORPO

È risaputo anche da quanto già scritto nelle pagine di questo nuovo Journal che il ccRCC è una malattia priva di sufficienti opzioni terapeutiche. Mentre in passato la ricerca di nuove chemioterapie nel cancro (e in molte altre malattie) è stata un esercizio nell'approccio basato sulla forza bruta per tentativi ed errori di nuove terapie tossiche, e pura fortuna da parte del paziente e del suo medico , ora abbiamo la capacità di prevedere ciò che probabilmente funzionerà per la malattia di ciascun paziente sulla base della genomica o dell'analisi mutazionale specifica (come accade da diversi anni) e, più recentemente, della metabolomica. Sebbene le mutazioni siano state prese di mira in altri tumori con un alto grado di successo, questo non è stato il caso del ccRCC e non sarà ulteriormente discusso in questo commento. D'altra parte, la scoperta che utilizza in gran parte le tecnologie omiche del metabolismo riprogrammato come parte integrante di questa malattia metabolica ha portato a diversi percorsi che non "seguono le regole" e quindi sono o potrebbero essere sfruttati per nuovi paradigmi terapeutici con probabili lontani minore tossicità rispetto a terapie di forza bruta non specifiche. Questi percorsi saranno discussi in dettaglio più avanti in questo articolo.

Naturalmente, quando si scopre e si convalida un metabolismo nuovo o riprogrammato, la tecnica che più probabilmente fornirà nuove intuizioni è quella della metabolomica poiché questo campo si occupa delle firme di essenzialmente tutti i processi metabolici attuali e misurabili [3, 4]. Come con tutti i metodi omici, la pratica della metabolomica ("non mirata" nella sua iterazione più utile) cerca di scoprire tutti i metaboliti di piccole molecole presenti in un dato sistema biologico, ma ovviamente solo una frazione relativamente piccola di questi essere effettivamente trovato e identificato chimicamente. Dopo la validazione biologica (ad esempio in cellule in coltura o, meglio, in organismi interi), quei metaboliti che risultano alterati possono essere studiati nel contesto dei loro vicini a monte ea valle [5]. Una volta fatto ciò, utilizzando in molti casi software disponibili in commercio, è possibile rappresentare percorsi consolidati e nuovi riprogrammati che porteranno, a un'ispezione, a convergenze di percorsi o "nodi" favorevoli all'intervento. In molti di questi casi, dall'esame di elenchi pubblicati di piccole molecole che hanno dimostrato di influenzare una miriade di vie, si può scoprire che queste vie sono state precedentemente studiate e prese di mira da farmaci progettati per altre malattie e, in molti casi, sono state scartato da tempo [6]. Per questi motivi, è giusto dire che la metabolomica porta a riprogrammare intuizioni che si traducono in nuovi bersagli terapeutici.

Sebbene stabilire percorsi riprogrammati nell'RCC utilizzando la metabolomica sia un metodo molto potente con un'elevata resa clinica, è una tecnica con più della sua quota di insidie ​​principalmente a causa del fatto che, con la sua disponibilità commerciale, è prontamente disponibile. Poiché qualsiasi ricercatore in possesso di campioni di tessuto e/o di biofluidi (e finanziamenti sufficienti!) può, in teoria, eseguire uno studio metabolomico essenziale e quindi generare ipotesi, è importante prima della diffusione del lavoro che lo sperimentatore convalidi biologicamente qualsiasi reperti utilizzando sistemi in vitro o in vivo per timore che i reperti vengano successivamente trovati semplicemente artefatti o di significato biologico scarso o nullo. Pertanto, la proliferazione di pubblicazioni di metabolomica che pretendono di mostrare nuovi percorsi e biomarcatori deve essere valutata con un occhio molto critico e una mente aperta.

Alla luce della recente consapevolezza che l'RCC è in realtà una malattia metabolica, come discusso in precedenza, sono stati condotti numerosi studi omici ben progettati utilizzando tessuti e biofluidi dell'RCC che mostrano percorsi metabolici nuovi e riprogrammati (Fig. 1). Riassumiamo gli studi più rilevanti che portano a possibili nuove terapie nei paragrafi seguenti.

Glicolisi

Clear cell RCC (ccRCC) è ora ben consolidato per utilizzare il metabolismo di Warburg. Studi condotti su cellule e tessuti ccRCC di topi e pazienti utilizzando metabolomica [7, 8], proteomica [8-10] e trascrittomica [11] hanno mostrato una forte firma di aumento della glicolisi nel ccRCC. I livelli di enzimi coinvolti nella glicolisi come l'esochinasi-1 (HK-1), la piruvato chinasi (PK-2) e la lattato deidrogenasi A (LDH-A) erano significativamente aumentati nelle cellule del ccRCC e tessuti [9]. Mentre l'analogo del glucosio modificato chimicamente 2- desossi-D-glucosio (2-DG) agisce come substrato per inibire l'esochinasi [12], il 3-bromopiruvato (3-BrPa) è creduto di interferire

direttamente con l'attività enzimatica HK e si legano all'esochinasi 2 [13]. In ccRCC, HIF svolge un ruolo importante nell'attivazione dell'LDH-A, che è un enzima critico nella glicolisi. Studi recenti mirati all'HIF utilizzando PT2385 hanno portato all'inibizione della crescita del tumore in diverse linee cellulari RCC [7] e ora sono testati in studi clinici [14].

Ossidazione degli acidi grassi e sintesi lipidica

Studi di metabolomica nel ccRCC hanno rivelato un maggiore utilizzo degli acidi grassi [15]. In effetti, gli inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi come l'antagonista PPAR sono stati testati in modelli ccRCC e si è scoperto che inibiscono la crescita del tumore [16, 17]. Inoltre, è stato riscontrato che l'acido grasso sintasi (FASN) che è coinvolto nella costruzione di acidi grassi a catena lunga e colesterolo è sovraespresso nel ccRCC e associato all'aggressività del tumore e a una prognosi sfavorevole in questa malattia [18]. L'inibizione del FASN da parte della cerulina o del suo derivato C75 ha indotto un rapido aumento del malonil-CoA con una marcata riduzione della lipogenesi in più modelli di cancro, comprese le cellule RCC [19, 20].

Triptofano

Il triptofano è un amminoacido essenziale ed è catabolizzato attraverso la via della chinurenina attraverso l'attività enzimatica a velocità limitata dell'indoleammina 2,3-diossigenasi (IDO) [21]. Uno degli effetti più riportati del metabolismo del triptofano è l'immunosoppressione come risultato della deplezione del triptofano [22] accompagnata da un aumento dei metaboliti immunosoppressori nella via della chinurenina [23]. Nel ccRCC, il livello di triptofano è ridotto, suggerendo una sovraregolazione di questa via che porta all'immunosoppressione [10]. L'inibizione dell'IDO previene il presunto immunosoppressore

effetto e consente l'attivazione dei linfociti T in un modello murino RCC [24]. L'inibitore selettivo dell'IDO epacadostat è stato testato in ccRCC e si è scoperto che migliora la capacità litica delle cellule T specifiche dell'antigene tumorale in modelli preclinici [25].

Glutammina

Diversi studi indipendenti hanno dimostrato che l'utilizzo della glutammina è aumentato nel ccRCC rispetto ai normali tessuti renali [10, 11, 26]. È in corso di sperimentazione il targeting degli enzimi coinvolti nel metabolismo della glutammina, come la glutaminasi (GLS). In uno studio clinico, l'inibitore della piccola molecola della glutaminasi, CB-839, da solo o in combinazione con l'inibitore mTOR everolimus, ha mostrato risultati favorevoli nei pazienti con ccRCC [27]. Inoltre, la glutammina nel ccRCC alimenta la via glutatione/glutatione ossidato (GSH/GSSG), una via importante per neutralizzare i ROS nelle cellule [10, 11]. Gli inibitori della sintesi di NADPH come KPT-9274 hanno mostrato una diminuzione del carico tumorale nel modello murino RCC [28].

Arginina

L'argininosuccinato sintasi-1 (ASS1) è l'enzima limitante la conversione della citrullina in arginina per la disintossicazione dell'ammoniaca attraverso il ciclo dell'urea nel rene [29]. In ccRCC, ASS1 non è espresso o è sottoregolato nei tumori [30]. Questo risultato è confermato in tutti i gradi ccRCC in uno studio proteomico [9]. Coerentemente con questo modello, la deprivazione di arginina ha inibito la crescita del tumore nel modello murino RENCA di RCC [30]. La forma pegilata dell'arginina deaminasi (ADI-PEG20) può essere utilizzata per esaurire l'arginina attraverso la deaminazione dell'arginina in citrullina [30, 31].

In sintesi, l'uso intelligente della potente tecnica della metabolomica per la scoperta e la convalida di vie metaboliche riprogrammate nell'RCC ha finora portato a una pletora di nuovi bersagli terapeutici per una malattia in cui sono gravemente carenti. Dato che tali percorsi biochimici alterati sono nella maggior parte dei casi confinati al tumore e non essenziali per il tessuto normale circostante, aumenta la probabilità che l'interferenza con questi percorsi da parte dei target terapeutici proposti non provochi gravi effetti avversi. Pertanto, la fase è ora pronta per la sperimentazione clinica di questi nuovi composti da soli o in combinazione con terapie consolidate. Sebbene sia un'impresa alquanto ad alto rischio poiché in molti casi la funzione della riprogrammazione nei tessuti normali non è nota, il potenziale guadagno sul campo di questo approccio ha il potenziale per essere rivoluzionario e per aprire nuovi paradigmi terapeutici.

una Divisione di Nefrologia, Università della California Davis, Davis, CA, USA

b Comprehensive Cancer Center, University of California Davis, Sacramento, CA, USA

c Servizio medico, VA Sistema sanitario della California settentrionale, Sacramento, CA, USA

RIFERIMENTI

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