Trattamenti per la malattia renale cronica: una revisione sistematica della letteratura di studi controllati randomizzati
Mar 01, 2022
INTRODUZIONE
Si stima che 840 milioni di persone nel mondo siano cronichemalattie renali(CKD) [1], responsabile di 1,2 milioni di decessi e 35,8 milioni di anni di vita aggiustati per disabilità nel 2017 [2]. Tuttavia, solo il 12 per cento dei malati è consapevole della propria condizione [3]. L'insufficienza renale cronica viene diagnosticata quando la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) scende al di sotto di 60 ml/min/1,73 m2 o il rapporto albumina urinaria/creatinina (UACR) è uguale o superiore a 30 mg/g per 3 mesi o più [4]. Con il progredire dell'insufficienza renale cronica, i costi sanitari aumentano e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) diminuisce, con i maggiori costi e il carico di HRQoL associati ainsufficienza renale(eGFR \15 ml/min/1,73 m2) [5, 6]. Anche gli esiti clinici avversi, l'utilizzo e i costi dell'assistenza sanitaria e il carico di malattia aumentano con il peggioramento dell'albuminuria [7–9] e l'UACR 30–300 mg/g (moderatamente aumentata) e persino [300 mg/g (gravemente aumentata) sono ora considerati importanti predittori di rischio di progressione di CKD, eventi cardiovascolari e mortalità [4]. L'identificazione precoce e l'intervento farmacologico potrebbero quindi ritardare o prevenire la progressione dell'insufficienza renale cronica. Le attuali linee guida raccomandano l'uso di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o un bloccante del recettore dell'angiotensina) per ritardare o prevenire la progressione della CKD [4]. Gli studi clinici di altre classi di farmaci per aumentare gli inibitori RAAS, ritardare la progressione e migliorare i risultati hanno a malapena raggiunto i loro endpoint primari [10], ad eccezione degli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2). Inizialmente sviluppato come agenti ipoglicemizzanti, rapporti direnalee benefici cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 (T2D) [11-14], nonché benefici cardiovascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF) [15-17] hanno indotto la valutazione degli inibitori SGLT2 nei pazienti con insufficienza renale cronica che stanno già ricevendo trattamento standard di cura con inibitori RAAS. Questa revisione sistematica della letteratura ha esplorato i trattamenti valutati nei pazienti con insufficienza renale cronica dal 1990 per consentire una valutazione dei dati contemporanei relativi al panorama terapeutico complessivo.
Parole chiave:albuminuria; Mortalità per tutte le cause; Malattia renale cronica; Diabete; Velocità di filtrazione glomerulare stimata; Insufficienza renale; renale
CISTANCHE MIGLIORA LA MALATTIA RENALE/RENALE
METODIQuesta revisione sistematica della letteratura è stata condotta secondo le raccomandazioni di Cochrane [18], del Center for Reviews and Dissemination [19] e del National Institute for Health and Care Excellence [20]. Il protocollo è stato registrato su PROSPERO (CRD42020190152). Questo articolo si basa su studi condotti in precedenza e non contiene nuovi studi con partecipanti umani o animali eseguiti da nessuno degli autori.
Fonti di dati e ricercheUtilizzando i termini elencati nel materiale supplementare, abbiamo cercato in MEDLINE, Embase e Cochrane Library articoli sottoposti a revisione paritaria pubblicati tra il 1990 e il 2 novembre 2020, che riportavano i risultati di studi randomizzati prospettici a disegno parallelo che valutavano i trattamenti farmacologici per pazienti di età 18 anni o più con insufficienza renale cronica e albuminuria. I filtri di ricerca per MEDLINE ed Embase sono stati ottenuti dalla Scottish Intercollegiate Guideline Network [21] e adattati per Embase da Cochrane [22]. In linea con le linee guida per l'inclusione della letteratura grigia [18–20, 23], sono stati esaminati anche gli atti di importanti conferenze internazionali e registri di studi (Materiale supplementare). Sono state escluse le pubblicazioni, le revisioni, i casi di studio, i rapporti di casi, gli atti di conferenze (diversi da quelli identificati nella ricerca sopra descritta) e gli studi sugli animali non in lingua inglese.
Selezione di provaDopo aver rimosso i duplicati dai risultati di ricerca combinati, due revisori indipendenti hanno esaminato gli abstract identificati rispetto a criteri di ammissibilità predefiniti (Tabella 1). Gli abstract ritenuti idonei per l'inclusione sono stati quindi confrontati e le eventuali discrepanze sono state risolte reciprocamente o da un terzo revisore. Questo processo di doppia revisione indipendente è stato ripetuto sugli articoli full-text per identificare un elenco definitivo di studi idonei per l'inclusione in questa revisione.Estrazione dei dati e valutazione della qualità I dati sono stati estratti da un revisore e convalidati da un secondo, con disaccordi risolti da un terzo (Materiale supplementare). Le variabili binarie includevano la popolazione dello studio, il numero o la proporzione di pazienti che hanno subito un evento e i tassi di incidenza per popolazione o per persona. Le variabili continue e tempo-evento includevano l'hazard ratio (HR), l'odds ratio, il rischio relativo, la media, la mediana, la deviazione standard, l'errore standard, l'intervallo, l'intervallo di confidenza al 95 percento (CI), l'intervallo interquartile e il valore P. Si presumeva che i risultati riportati senza valori P o IC al 95% non fossero statisticamente significativi. Si presumeva che i risultati riportati con P \ 0.05 o con IC al 95% che non superavano 1,0 per un HR o un rischio relativo fossero statisticamente significativi. Il rischio di bias e la qualità della segnalazione sono stati valutati utilizzando otto domande del modello PMG24 per la presentazione delle prove aziendali (processo di valutazione della tecnologia singola NICE) [24], sviluppato sulla base delle raccomandazioni precedenti [19]. Sono state richieste risposte di "sì", "no" "o" "non chiare a causa di segnalazioni inadeguate". A seconda della domanda, le risposte "sì" o "no" potrebbero indicare un rischio di bias maggiore o minore (materiale supplementare).
Conformità alle linee guida eticheQuesto articolo si basa su studi condotti in precedenza e non contiene nuovi studi con partecipanti umani o animali eseguiti da nessuno degli autori.
RISULTATI
risultati di ricercaComplessivamente sono stati identificati 40.550 record (Fig. 1). Dopo la rimozione di 20.773 duplicati, 19.777 abstract sono stati esaminati rispetto ai criteri di ammissibilità e 19.557 sono stati esclusi. I testi integrali di 220 articoli sono stati rivisti e 121 sono stati esclusi (Tabella S1). L'aggiunta di un altro articolo, identificato durante una ricerca negli atti del convegno, ha portato a 100 articoli idonei che forniscono dati per 89 studi randomizzati e controllati (Tabella 2). pubblicato prima del 2010. Quarantatré studi (48,3%) erano fase 3 (n=29), fase 4 (n=10), fase 2/3 (n=3) o fase 3/4 (n=1) e la maggior parte erano in doppio cieco (61,8 percento) o in aperto (32,6 percento) (Fig. S1a, b). Quarantasei prove (51,7%) non hanno riportato la loro fase di prova. La maggior parte degli studi ha arruolato 50-100 pazienti per braccio, sebbene 10 condotti in poi nel 2004 abbiano arruolato più di 1000 pazienti per braccio [25-27, 34, 47, 60, 73-75, 93]. Quarantatré studi (48,3%) hanno arruolato pazienti con T2D, 29 pazienti arruolati con o senza T2D (32,6%) e 17 pazienti senza T2D (19,1%). In tutti gli studi inclusi, il 75,5% dei pazienti aveva T2D (Fig. S2a, b). Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 12 settimane, sebbene il follow-up medio o mediano sia stato esteso ad almeno 12 mesi in 60 studi (67,4%) e ad almeno 24 mesi in 38 studi (42,7%).
Gli agenti antipertensivi sono stati l'intervento più comune valutato nel complesso, ma erano circa due volte più comuni negli studi su pazienti senza T2D (88%) rispetto agli studi su pazienti con (42%) o con o senza (45%) T2D. Anche gli agenti ipoglicemizzanti erano comuni negli studi su pazienti con T2D (37%). I farmaci di confronto più comuni erano il placebo negli studi su pazienti con T2D (53%) e i farmaci di confronto attivi negli studi su pazienti senza (53%) o con o senza (38%) T2D. Il placebo era comune anche negli studi su pazienti senza (35%) o con o senza (34%) T2D (Fig. S3a, b).
Caratteristiche di base del pazienteIn oltre l'80 percento degli studi, il 50–1{{20}}0 percento dei pazienti era di sesso maschile (Fig. S4). Gli intervalli di età media erano 51.{58}}–72,1 anni negli studi condotti su pazienti con o senza T2D (tranne uno studio con un range di età media di 34–35 anni [82]), 53,8–70. 2 anni negli studi su pazienti con T2D (tranne uno studio con un intervallo di età media di 34,0–35,0 anni [66] e uno studio con un'età media di 33 anni [65]) e 44,4–71,0 anni negli studi su pazienti senza T2D. Mentre eziologie di insufficienza renale cronica diverse dalla nefropatia diabetica sono state riportate raramente negli studi condotti su pazienti con T2D, 13 studi (14,6 per cento) di pazienti senza T2D e 16 (18,0 per cento) di pazienti con o senza T2D hanno riportato la glomerulonefrite come eziologia chiave di insufficienza renale cronica (Tabella S2a, b). L'eGFR medio variava tra 13,9 e 102,8 ml/min/1,73 m2, inclusi due studi che hanno arruolato pazienti con eGFR medio [90 ml/min/1,73 m2 (Tabella S3) [38, 59]. Gli studi clinici hanno riportato più comunemente l'albuminuria come UACR (50,6%), con un UACR medio compreso tra 29,9 e 2911,0 mg/g. Altri studi hanno riportato l'UACR attraverso la categorizzazione in normo, micro o macroalbuminuria (16,9%), tasso di escrezione di albumina (12,4%), tasso di escrezione proteica (20,2%), rapporto proteine/creatinina (18,0%) o albumina urinaria valore (13,5 percento) (Tabella S4a–f).
La cistanche migliorerà la funzionalità renale/renale
Trentuno studi (34,8%) includevano pazienti con precedenti anamnesi di malattie cardiovascolari, con una percentuale di pazienti compresa tra l'1,7% e il 92.0%, sebbene la storia di malattie cardiovascolari fosse definita in modo incoerente o non definita affatto ( Tabella S5). Quattordici studi (15,7%) includevano pazienti con SC, con una percentuale di pazienti compresa tra 0,6% e 43,1% (Tabella S6). Ottantadue studi (92,1%) hanno riportato la pressione sanguigna sistolica e diastolica (Tabella S7).
Risultati compositiSono stati identificati cinquantasette endpoint compositi, solo 13 dei quali sono stati utilizzati in più di uno studio (Fig. S5a, b). I risultati compositi sono riassunti nella Tabella S8. Dodici studi (13,5 per cento) hanno riportato riduzioni significative dei rischi dei compositi che comprendonoinsufficienza renalepiù uno o più del raddoppio della creatinina sierica, riduzione dell'eGFR (C 40 percento o C 50 percento), mortalità (per tutte le cause,renale,o cardiovascolare), infarto del miocardio (IM), ictus, progressione dell'albuminuria o altro (Tabella 3). Questi includevano studi pubblicati prima del 2013 che valutavano gli inibitori RAAS losartan (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramipril (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartan (IDNT) [62], valsartan (KVT) [83] e benazepril (ROAD, e uno studio senza nome) [112, 113] in pazienti con, senza, o con o senza T2D. Sono stati inclusi anche studi pubblicati a partire dal 2019 per valutare l'inibitore della dipeptidil peptidasi 4 linagliptin (CARMELINA) [34], l'antagonista del recettore dell'endotelina A atrasentan (SONAR) [47] e l'antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi fifinerenone (FIDELIO-DKD) [26] nei pazienti con T2D, così come l'inibitore SGLT2 canagliflflozin (CREDENCE) [27] nei pazienti con T2D e UACR [300–5000 mg/g. Un altro inibitore di SGLT2, dapagliflflozin, ha ridotto significativamente il rischio di endpoint compositi comprendentiinsufficienza renalee almeno il 50% di riduzione dell'eGFR più cardiovascolare e/orenalemortalità nei pazienti con o senza T2D e UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Insufficienza renalecome risultato indipendente è riportato di seguito Quattro studi (4,5%) hanno riportato riduzioni significative dei rischi dei compositi comprendenti mortalità cardiovascolare senzainsufficienza renale, più almeno uno del raddoppio della creatinina sierica,renalemortalità, infarto miocardico, ictus, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o angina instabile (Tabella 3). Questi includevano gli studi CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] e CREDENCE [27], nonché lo studio DAPA-CKD su dapagliflflozin, che ha ridotto significativamente il rischio di un endpoint composito comprendente mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per SC [ 25]. Al contrario, il rischio di un endpoint composito comprendente mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o angina instabile è aumentato nello studio BEACON sul bardoxolone metile, un attivatore del fattore 2 correlato al fattore 1 nucleare (derivato da eritroidi 2), sebbene i pazienti in questo studio avessero CKD stadio 4, T2D e UACR mediana 320 mg/g [73].
Esiti renali Insufficienza renaleInsufficienza renale(precedentemente finalemalattie renalio fase finalemalattia renale[124]) si verifica quando l'eGFR scende al di sotto di 15 ml/min/1,73 m2 (CKD stadio 5) e il paziente richiedereneterapia sostitutiva (in precedenzarenaleterapia sostitutiva [124]) sotto forma di trapianto o dialisi [4]. Trentadue studi (36,0 percento) hanno riportato un numero di pazienti in progressioneinsufficienza renale(Tabella S9). Significative riduzioni del rischio sono state osservate in sette studi (7,9 per cento): lo studio RENAAL di losartan in pazienti con T2D e UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], lo studio ROAD di dosi antiproteinuriche ottimali di losartan (P=0.046) e benazepril (P=0.042) in pazienti senza T2D [112], uno studio senza nome di benazepril a dosaggio convenzionale in pazienti senza T2D (P=0.02) [113], gli studi REIN-1 e AASK di ramipril in pazienti senza T2D (entrambi P=0.01) [ 115, 118], lo studio CREDENCE su canagliflflozin (P=0.002) [27] e lo studio DAPACKD su dapagliflflozin (HR 0,64; IC 95% 0,50–0,82) [25].
Dialisi e TrapiantoDialisi,trapianto di rene, o entrambi sono stati riportati rispettivamente in 17 (19,1 percento), sette (7,9 percento) e due (2,2 percento) (Tabella S10). Risultati significativi sono stati limitati a tre studi (3,4 per cento). L'agente ipolipemizzante probucolo ha allungato il tempo medio per iniziare la dialisi in uno studio su pazienti con T2D e UACR [3{{20}}0 mg/ g (P=0.009 ) [71], e il numero di pazienti che hanno iniziato la dialisi è stato significativamente ridotto in uno studio su pazienti senza T2D che ricevevano l'inibitore RAAS captopril (P \0,005) [121], così come su pazienti che ricevevano dapagliflflozin nello studio DAPACKD (HR 0,66; IC al 95 percento 0,48–0,90) [25].
Declino della funzione renaleLa percentuale di diminuzione dell'eGFR, la diminuzione dell'eGFR media e le misurazioni finali dell'eGFR alla fine del follow-up sono state riportate rispettivamente in 11 (12,4 per cento), 30 (33,7 per cento) e 25 (28,1 per cento) studi (Tabella S11a–c ). Il numero di pazienti che hanno raggiunto un calo dell'eGFR del 50 percento è stato significativamente ridotto in quattro studi (4,5 percento): lo studio SONAR di atrasentan in pazienti con T2D e UACR 300–5000 mg/g (P=0.038) [47], lo studio LORD sull'agente ipolipemizzante atorvastatina in pazienti con o senza T2D (P=0.023) [95] e lo studio DAPA-CKD di dapagliflflozin (HR 0,53; IC 95% 0,42–0,67) [25]. Nello studio PREDICT sull'agente stimolante l'eritropoiesi darbepoetina alfa, il numero di pazienti senza T2D che hanno raggiunto un calo di eGFR del 50% è stato anche significativamente ridotto tra quelli che miravano a un valore più alto (11-13 g/dl) rispetto a un più basso (9-11 g/dl) dL) livello di emoglobina (P=0.008); tuttavia, mirare a un livello di emoglobina più elevato non è miglioratorenerisultati complessivi [106]. Il numero di pazienti che hanno raggiunto un calo dell'eGFR di almeno il 40 percento è stato significativamente ridotto nello studio FIDELIODKD sul fifinerenone (HR 0.81; IC 95% 0,72–0,92) [26].
Venti studi (22,5%) hanno riportato un numero di pazienti che raddoppiava la creatinina sierica (Tabella S12). Significative riduzioni del rischio sono state osservate in sette studi (7,9 per cento): lo studio SONAR di atrasentan (P=0.0055) [47], lo studio FIDELIODKD di fifinerenone (HR { {13}}.68; IC 95% 0.55–0.82) [26], lo studio RENAAL di losartan (P=0.006) [61], il Studio ROAD di dosi antiproteinuriche ottimali di losartan (P=0.040) e benazepril (P=0.041) [112], uno studio senza nome di dosi convenzionali di benazepril (P=0. 02) [113], lo studio IDNT su irbesartan (P \0,001 vs amlodipina, P=0.003 vs placebo) [62] e lo studio CREDENCE su canagliflflozin (P \0,001) [27].
CISTANCHE MIGLIORA IL DOLORE RENALE/RENALE
Arresto cardiacoQuattordici studi (15,7%) hanno riportato incidenze di SC (Tabella S13), con riduzioni significative osservate in due studi (2,2%): lo studio ASCEND sull'antagonista del recettore dell'endotelina di tipo A avosentan in pazienti con T2D (P=0.008 con una dose di 25-mg, P=0.05 con una dose di 50-mg) [57] e lo studio IDNT di irbesantan (P=0.004 vs amlodipina, P=0.048 vs placebo) [64].Ricovero per insufficienza cardiaca o angina instabileL'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e l'ospedalizzazione per angina instabile sono state riportate rispettivamente in 10 (11,2%) e due studi (2,2%) (Tabella S14). Riduzioni significative dell'ospedalizzazione per SC sono state osservate in due studi (2,2 per cento): lo studio RENAAL di losartan (P=0.005) [61] e lo studio CREDENCE di canagliflflozin (P \ 0,001) [27]. Al contrario, il bardoxolone metile ha aumentato significativamente l'ospedalizzazione per SC nello studio BEACON (P \0,001) [73].MI e StrokeVentiquattro studi (27,0 percento) hanno riportato infarto miocardico acuto, non fatale o fatale e 25 studi (28,1 percento) hanno riportato ictus non fatale o fatale (Tabelle S15 e S16). Una significativa riduzione dell'IM è stata osservata nei pazienti che ricevevano il calcio-antagonista amlodipina nello studio IDNT (P=0.021 vs placebo) [64]. Una significativa riduzione dell'ictus non fatale è stata osservata nello studio SONAR di atrasentan (P=0.0021) [47] e riduzioni significative dell'ictus ischemico (P=0.0073) o di qualsiasi ictus (P=0.01) sono stati osservati nello studio SHARP di una combinazione di agenti ipolipemizzanti simvastatina ed ezetimibe in pazienti con o senza T2D [93]. Al contrario, è stato osservato un aumento significativo dell'ictus fatale o non fatale nello studio TREAT su pazienti con insufficienza renale cronica di stadio 3-4 e T2D trattati con darbepoetina alfa (P \ 0,001) [75].
Risultati di mortalitàMortalità per tutte le causeSessantatré studi (70,8%) hanno riportato mortalità per tutte le cause (ACM) (Tabella S17), con una significativa riduzione osservata nello studio DAPA-CKD su dapagliflflozin (P=0.004) [25].Mortalità cardiovascolare e renaleCardiovascolare erenalela mortalità è stata riportata rispettivamente in 18 (20,2 per cento) e nove studi (10,1 per cento), senza esiti significativi osservati (Tabella S18).Altri esiti renaliPiste eGFRLe pendenze di eGFR sono state riportate in 15 studi (16,9 per cento), con declini di eGFR significativamente ridotti in tre studi (3,4 per cento): lo studio RENAAL di losartan (P=0.01) [61], uno studio senza nome di benazepril ( P=0.006) [113] e lo studio REIN-1 di ramipril (P=0.036) [118] (Tabella S19).AlbuminuriaLe variazioni dell'UACR rispetto alle misurazioni UACR di base e finali alla fine del follow-up sono state riportate rispettivamente in 20 (22,5%) e 17 (19,1%) studi (Tabella S20a, b). Significative diminuzioni dell'UACR rispetto al basale sono state osservate in otto studi (9,0 percento): gli studi GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} ed EMPA-REGRENAL sull'inibitore della dipeptidil peptidasi 4 gemigliptin (P \0.001) [39], avosentan 25 o 50 mg (P \0,001) [57], agonista del recettore del peptide simile al glucagone-1 dulaglutide 1,5 mg (P=0.0024 ) [37], e l'inibitore SGLT2 empagliflflozin 25 mg (P=0.0257–0.0031) [42], rispettivamente, in pazienti con T2D; studi senza nome sul calcio-antagonista benidipina (P \0,0001 vs amlodipina) [84] e inibitore della xantina ossidasi topiroxostat (P=0.0092) [79] in pazienti con o senza T2D; lo studio ACCOMPLISH di una combinazione di benazepril e amlodipina (P=0.0001 vs benazepril in combinazione con idroclorotiazide) in pazienti con o senza T2D [85]; e lo studio EVALUATE dell'antagonista selettivo dell'aldosterone eplenerone in pazienti senza T2D (P=0.0222) [107].
Quando sono state utilizzate le misurazioni finali dell'UACR alla fine del follow-up, sono state osservate riduzioni significative dell'UACR rispetto al basale in quattro studi (4,5 percento): uno studio senza nome sull'agente ipolipemizzante rosuvastatina in pazienti con T2D (P \0 .01 vs standard di cura) [70], lo studio AMADEO degli inibitori RAAS telmisartan e losartan in pazienti con T2D (entrambi P \0.0001) [58], il Studio RENAAL di losartan (P \ 0,001) [61] e uno studio senza nome di benidipina (P \ 0,01 vs amlodipina) in pazienti con o senza T2D [84].Qualità della vita correlata alla saluteCinque studi (5,6%) [75, 97, 99, 100] hanno riportato HRQoL durante il trattamento. In una prova (1,1 per cento),Malattie renalie il punteggio della funzione fisica della qualità della vita è migliorato in modo significativo rispetto al basale (P \ 0.0001) nei pazienti con insufficienza renale cronica e acidosi metabolica trattati con veverimer, un legante dell'acido cloridrico primo della classe [104].
Interruzione anticipata della provaDieci studi (11,8%) sono stati interrotti anticipatamente a causa del basso reclutamento o dei bassi tassi di eventi (n=2) [47, 100], problemi di sicurezza (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], risultati negativi riportati in uno studio gemello (n=1) [72], altri motivi (n=1) [61] o per motivi non forniti (n=1) [ 113]. Su consiglio di comitati indipendenti di monitoraggio dei dati, gli studi CREDENCE [27] e DAPA-CKD [25] sono stati interrotti precocemente dopo aver soddisfatto criteri di efficacia prespecificati rispettivamente per la cessazione anticipata e dopo aver dimostrato una schiacciante efficacia, rispettivamente.Valutazione del rischio di biasPer sette delle otto domande, il 65-100% degli studi presentava un rischio di bias "minore" o "non chiaro", mentre il 35% degli studi non era in doppio cieco e quindi a un rischio di bias "più alto". Potenziali conflitti di interesse sono stati identificati nel 57% degli studi (Fig. S6a, b). Sicurezza I principali risultati di sicurezza sono forniti nella tabella S21. La più alta incidenza complessiva di eventi avversi (AE) correlati al trattamento è stata riportata in uno studio sull'inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5 per pazienti con nefropatia diabetica (braccio attivo, 54,7%; braccio placebo, 56,3%) [49]. In questo studio, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni si sono verificati nel braccio placebo e includevano mal di testa (7,8%), diarrea (3,6%), dispepsia (3,6%) ed edema periferico (1,6%) [49]. La più alta incidenza complessiva di eventi avversi gravi è stata riportata nello studio TREAT sulla darbepoetina alfa (braccio attivo, 61,6%; braccio placebo, 60,4%), che è stato interrotto precocemente a causa di problemi di sicurezza [75]. L'evento avverso grave più comune, riportato nel braccio placebo, è stato l'ipertensione (24,5 per cento) [75].
DISCUSSIONE
Gli 89 studi clinici identificati da questa revisione sistematica della letteratura includevano un'ampia gamma di pazienti con qualsiasi stadio di insufficienza renale cronica (eGFR 13,9–102,8 ml/min/1,73 m2) e albuminuria (UACR 29,9–2911,0 mg/g) , con (75,5 percento) o senza (20,6 percento) T2D. Molti studi hanno valutato l'impatto del trattamento su uno o più endpoint compositi e 16 studi hanno riportato riduzioni significative dei rischi dei compositi comprendentiinsufficienza renale(n=12) o mortalità cardiovascolare senzainsufficienza renale(n=4) durante la valutazione di inibitori RAAS, inibitori SGLT2, fifinerenone o altre classi di farmaci. Tuttavia, questi compositi erano diversi e valutati in un'ampia gamma di pazienti, ostacolando i confronti.
Risultati clinicamente oggettivi indipendenti, comeinsufficienza renalee ACM, sono stati definiti in modo più coerente. Di 32 studi che riportano incidenze diinsufficienza renale, sette hanno osservato riduzioni significative del rischio dopo il trattamento. Questi includevano un piccolo studio di losartan (n=751) in pazienti con T2D [61] e quattro studi più piccoli di losartan, benazepril e ramipril (n=84-436) in pazienti senza T2D [112, 113, 115, 118], tutti pubblicati prima del 2008. Di conseguenza, l'inibizione del RAAS è diventata lo standard di cura per i pazienti con insufficienza renale cronica [4]. Tuttavia, non c'era stato successo nello sviluppo di nuovi agenti per aumentare gli inibitori RAAS, ritardare la progressione e migliorare i risultati, con studi su altre classi di farmaci che raggiungevano a malapena i loro endpoint primari fino a poco tempo. Due ampi studi (n=2152 e 2202) pubblicati a partire dal 2019 hanno dimostrato riduzioni significative del rischio diinsufficienza renaletra i pazienti con UACR C 200 mg/g trattati con inibitori SGLT2 [25, 27]. Mentre lo studio CREDENCE su canagliflflozin ha arruolato solo pazienti con T2D, lo studio DAPA-CKD su dapagliflflozin ha mostrato cherene-gli effetti protettivi dell'inibizione di SGLT2 potrebbero essere estesi ai pazienti con o senza T2D [25]. Una significativa riduzione dell'ACM osservata nello stesso studio con dapagliflflozin è l'unico esempio di un marcato prolungamento della sopravvivenza riportato fino ad oggi nei pazienti con insufficienza renale cronica [25], e l'evidenza da una recente revisione sistematica conferma che sono necessari studi clinici ben progettati per ottimizzare i trattamenti esistenti per soddisfare questa esigenza insoddisfatta [125].
Insufficienza renalee altri esiti clinici si sviluppano alla fine dell'insufficienza renale cronica, richiedendo studi di durata relativamente lunga per arruolare ampie popolazioni di pazienti [10]. Gli endpoint surrogati possono essere utilizzati per monitorare la progressione della malattia e valutare i trattamenti nelle fasi iniziali dell'insufficienza renale cronica [10, 126–129]. Tuttavia, questa revisione ha identificato una vasta gamma di endpoint surrogati, inclusi cambiamenti specifici di eGFR rispetto al basale (33,7 percento), valori finali di eGFR alla fine del follow-up (28,1 percento), pendenze eGFR (16,9 percento) e calo percentuale di eGFR rispetto al basale (12,4 per cento). I futuri studi clinici che valutano nuovi trattamenti per i pazienti nelle prime fasi di CKD possono quindi trarre vantaggio dalla standardizzazione degli endpoint surrogati.
CISTANCHE MIGLIORERA' LA DIALISI RENALE/RENALE
Sebbene sia stato dimostrato altrove che la HRQoL diminuisce con la progressione della CKD [5, 6], questa recensione evidenzia la scarsità di dati che mostrano che i miglioramenti con il trattamento sono accompagnati da miglioramenti nella HRQoL. Sono stati identificati solo cinque studi (5,6%) che hanno valutato l'HRQoL durante il trattamento, con miglioramenti significativi limitati a uno studio su un legante dell'acido cloridrico per pazienti con acidosi metabolica [104]. Di recente sono state evidenziate le difficoltà nel cogliere i cambiamenti nella HRQoL, incluso il numero di strumenti utilizzati e le differenze nelle loro sensibilità [6].
Questa revisione ha diverse limitazioni, inclusa l'esclusione delle pubblicazioni non in lingua inglese e degli studi che arruolano pazienti senza albuminuria. La fase non è stata segnalata nel 51,7% degli studi ed è possibile che alcuni studi di fase 2 siano stati inclusi rispetto ai criteri di ammissibilità. Un rischio "più alto" di bias è stato identificato per il 35% degli studi che non erano in doppio cieco. Infine, i criteri di ammissibilità erano ampi e questa revisione includeva pazienti con qualsiasi stadio di CKD, con o senza T2D, e trattati con qualsiasi classe di farmaci dal 1990. Le eziologie di CKD differivano notevolmente tra i pazienti con T2D e senza T2D, e una vasta gamma di comparatori era anche identificato. Misurazioni surrogate e clinicamente obiettive del declinofunzione renalee anche l'efficacia del trattamento si è evoluta nel tempo e sono stati identificati 57 diversi esiti compositi. Data l'ampiezza e la diversità dei dati acquisiti, l'esecuzione di una metaanalisi è stata considerata irrealizzabile.
CONCLUSIONE
Fino a poco tempo, solo gli inibitori RAAS avevano dimostrato di poter ritardare la progressione della CKD e ridurre il rischio diinsufficienza renale; tuttavia, questa evidenza è stata generata in un solo piccolo studio su pazienti con T2D e quattro studi più piccoli su pazienti senza T2D. I dati contemporanei degli studi CREDENCE, DAPA-CKD e FIDELIO-DKD suggeriscono che l'aggiunta di un inibitore SGLT2 appropriato o del fifinerenone in aggiunta allo standard di cura dell'inibizione del RAAS può migliorare significativamente una gamma di entrambirenee gli esiti cardiovascolari in pazienti con o senza T2D. Inoltre, i dati di DAPA-CKD suggeriscono che dapagliflflozin aggiunto all'inibizione del RAAS standard di cura può ridurre significativamente la mortalità per tutte le cause nei pazienti con o senza T2D. Dato il carico di morbilità e mortalità dell'insufficienza renale cronica, l'impatto della progressione dell'insufficienza renale cronica sull'HRQoL e sui costi sanitari e la crescente prevalenza di fattori di rischio come ipertensione e diabete nelle popolazioni che invecchiano, queste nuove classi di farmaci hanno potenzialmente un ruolo importante nel trattamento futuro e gestione dell'insufficienza renale cronica.
