Up-regolazione della telomerasi e soppressori tumorali: concentrarsi sugli interventi anti-invecchiamento Parte 1

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CT ASTRATTO:La maggior parte delle popolazioni umane sta attraversando una transizione demografica per quanto riguarda la loro struttura per età. Questa transizione si riflette nelle malattie croniche non trasmissibili che figurano tra i principali contributori all'onere della malattia. Considerando che il processo di invecchiamento è un importante fattore di rischio per tali condizioni, la comprensione dei meccanismi alla base dell'invecchiamento e delle malattie legate all'età è fondamentale per lo sviluppo di strategie per avere un impatto sulla salute umana a livello di popolazione e/o individuale. È stato dimostrato che due diversi aspetti del processo di invecchiamento (vale a dire, l'accorciamento dei telomeri e l'accumulo di danni al DNA) interagiscono con un impatto positivo sulla sopravvivenza mediana dei topi. Tuttavia, le strategie volte a tradurre tali conoscenze in effettivi benefici per la salute umana non sono state ancora discusse. In questo manoscritto, presentiamo potenziali esposizioni adatte per interventi a livello di popolazione e contestualizziamo i ruoli della popolazione (basati sulle esposizioni comportamentali) e gli interventi anti-invecchiamento a livello individuale (basati sulla somministrazione di piccole molecole) in diversi livelli di malattia prevenzione. Si consigliano esposizioni come un consumo moderato di vino. la riduzione dell'apporto calorico e dello stile di vita attivo è potenzialmente utile per la prevenzione primordiale e primaria, mentre le piccole molecole che attivano la telomerasi e/o le risposte di soppressione del tumore sono più adatte per la prevenzione secondaria e terziaria (sebbene importanti per la prevenzione primaria in specifici sottogruppi di popolazioni). Indichiamo inoltre la necessità di studiare gli impatti, sull'invecchiamento e sulle malattie legate all'età, di diverse combinazioni di queste esposizioni in studi randomizzati controllati ben condotti e proponiamo la randomizzazione mendeliana come una valida alternativa per raccogliere informazioni nelle popolazioni umane sugli effetti di potenziali interventi anti-età.

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Parole chiave:Invecchiamento, Telomerasi, Soppressione del tumore, Interventi a livello di popolazione, Livelli di prevenzione delle malattie

Le menomazioni e le malattie legate all'età sono attualmente tra le cause più diffuse di morbilità e mortalità nel mondo. Condizioni come malattie cardiovascolari, cancro e diabete rappresentano una parte significativa del carico di malattie nella maggior parte dei paesi poiché la struttura per età della popolazione umana è cambiata e continua a cambiare verso un aumento della proporzione del gruppo di anziani (come conseguenza dell'aumento dell'aspettativa di vita e della diminuzione dei tassi di fertilità)[1]. Pur non essendo l'unico fattore di rischio per tali condizioni, lo stesso processo di invecchiamento è una causa fondamentale e più prevedibile di menomazioni che tendono a manifestarsi nell'anziano. Pertanto, gli interventi che prendono di mira i meccanismi alla base del processo fisiologico di invecchiamento sono promettenti per il trattamento e la (almeno parziale) prevenzione delle malattie legate all'età.Esistono diversi meccanismi che hanno dimostrato di causare o favorire l'invecchiamento, che è stato recentemente integrato come cause contribuenti del processo multifattoriale chiamato invecchiamento. A questo proposito, i segni distintivi dell'invecchiamento proposti sono meccanismi che agiscono principalmente a livello molecolare o cellulare, determinando un invecchiamento a livello dell'organismo per effetti cumulativi di ogni singolo fattore nonché per un'interazione piuttosto complessa tra due o più di questi [2 ].crescita del pene cistancheNonostante il riconoscimento della complessità e della natura multifattoriale del processo di invecchiamento così come è attualmente inteso, questo manoscritto si concentrerà sulla biologia dei telomeri e, più specificamente, sull'interazione tra la lunghezza dei telomeri e le risposte di soppressione del tumore per quanto riguarda la funzione delle cellule staminali adulte (ASC). Ciò è giustificato dal fatto che la biologia dei telomeri è tra i meccanismi di invecchiamento meglio consolidati e più studiati, la cui importanza può essere osservata nel fatto che il Premio Nobel 2009 per la Medicina e la Fisiologia è stato assegnato agli scopritori della telomerasi [3]. Inoltre, vengono presi in considerazione altri due segni distintivi dell'invecchiamento, nonché la loro interazione: accumulo di danno al DNA (qui discusso per quanto riguarda le risposte di soppressione del tumore) e esaurimento dell'ASC; quindi, viene affrontata almeno una parte della complessa interazione tra diversi fattori causali dell'invecchiamento.

Telomeri, soppressione del tumore e ASC nell'invecchiamento e nel cancro: una panoramica

I telomeri sono ripetizioni di DNA ricche di guanina (5'TTAGGG 3') in tandem situate alle estremità dei cromosomi eucariotici in associazione con un complesso proteico chiamato shelterin [4]. L'integrità dei telomeri è essenziale per evitare che le estremità dei cromosomi vengano riconosciute come rotture del DNA a doppio filamento e che vengano fuse insieme [5]. A causa dell'incapacità del macchinario cellulare di replicare le estremità dei cromosomi lineari (cioè il problema della replicazione finale)[6] e di altri fenomeni come lo stress ossidativo [7], i telomeri si accorciano dopo ogni divisione cellulare. In alcuni tipi cellulari - comprese le cellule staminali embrionali, le cellule staminali germinali e le ASC - l'attività di un complesso ribonucleoproteico chiamato telomerasi contrasta l'accorciamento dei telomeri allungando queste strutture attraverso la trascrizione inversa de novo [8, 9]. La telomerasi è composta principalmente da due subunità: la telomerasi trascrittasi inversa (codificata da TERT -EntrezGene ID:7015), la cui espressione è il principale fattore limitante la velocità dell'attività della telomerasi (poiché l'altro componente si trova a livelli variabili in diversi tessuti) . Questa subunità catalizza la reazione sulla base di un modello di RNA chiamato componente RNA della telomerasi (codificato da TERC-EntrezGene ID:7012). La disfunzione dei telomeri (causata dall'accorciamento progressivo dei telomeri o dall'apertura dei telomeri) innesca risposte di soppressione del tumore (apoptosi e/o senescenza), limitando così la vitalità cellulare. Nelle ASC, i livelli di telomerasi sono sufficienti solo per ritardare l'accorciamento dei telomeri [10], con il risultato che le ASC alla fine raggiungono uno stato critico di lunghezza dei telomeri nel tempo. Considerando i ruoli fondamentali delle ASC nel mantenimento dell'omeostasi dell'organismo promuovendo l'autorinnovamento dei tessuti, l'accorciamento dei telomeri gioca un ruolo importante nell'invecchiamento dell'organismo e nelle malattie legate all'età limitando la vitalità delle ASC.benefici della salsa cistancheIn effetti, un elegante studio su topi transgenici ha mostrato che la rimozione di cellule senescenti [cioè pl6(Ink4a)-positive] può estendere la durata della salute non solo prevenendo o ritardando la disfunzione tissutale, ma anche alleviando le menomazioni legate all'età già stabilite [11].

È stato dimostrato che molte condizioni legate all'età hanno una disfunzione dei telomeri come un importante fattore causale In effetti, una raccolta di disturbi correlati ai telomeri recentemente definiti "sindromi telomeriche" è stata proposta come importante per la comprensione delle malattie legate all'età[12]. A questo proposito, è importante notare che anche la biologia dei telomeri gioca un ruolo critico nel cancro. L'instabilità genomica causata dalla disfunzione dei telomeri predispone fortemente all'accumulo di mutazioni e, di conseguenza, all'acquisizione di caratteristiche tumorigeniche [13]. Inoltre, l'attività della telomerasi è il principale meccanismo di immortalizzazione dei tumori (essendo presente in circa l'85 percento -90 percento dei tumori umani)[14,15], essendo quindi un biomarcatore del cancro altamente prevalente. In effetti, sia la disfunzione dei telomeri che l'attività della telomerasi sono considerate due segni distintivi del cancro [16]. Pertanto, l'esposizione illustra l'interazione tra la biologia dei telomeri e la soppressione del tumore nei disturbi legati all'età (soprattutto per quanto riguarda il fallimento dell'auto-rinnovamento dei tessuti) e il cancro, con la capacità del macchinario di soppressione del tumore di percepire i telomeri accorciati in modo critico che giocano un ruolo cruciale nel " equilibrio" tra queste due condizioni legate all'età per quanto riguarda la disfunzione dei telomeri. Tale interazione è stata discussa più dettagliatamente altrove nel contesto della discheratosi congenita (sindrome dei telomeri)[17].

Lunghezza dei telomeri e soppressione del tumore: potenziali effetti antietà

Una delle prime nozioni che le estremità dei cromosomi fossero in qualche modo correlate alla capacità delle cellule di dividersi in vitro è stata formalizzata in una teoria dell'invecchiamento in vitro pubblicata più di 30 anni fa [18]. Tra le prime solide prove sperimentali per il ruolo dei telomeri nell'invecchiamento, si possono citare studi in vitro su fibroblasti umani, che hanno mostrato che l'accorciamento dei telomeri si verifica durante passaggi seriali [19] e che la lunghezza iniziale dei telomeri predice la capacità di replicarsi in vitro [20 ]. È importante notare che, a quel punto, i ruoli della soppressione del tumore nell'indurre la senescenza dipendente dall'accorciamento dei telomeri (che ha dimostrato di dipendere dalle proteine ​​del checkpoint del danno al DNA, come sp53 e RB codificate da TP53 e RB1; EntrezGene ID:7157 e 5925, rispettivamente) erano già in fase di riconoscimento [21].cistanche tubulosa dosaggio redditSuccessivamente, è stato dimostrato che l'introduzione dell'espressione di TERT ricostituisce l'attività della telomerasi e prolunga la durata della vita (in concomitanza con telomeri più lunghi, divisione cellulare vigorosa e senescenza ridotta) delle normali cellule umane in vitro [22-24].

Sebbene si possano citare diversi studi di natura diversa, due studi di riferimento sui topi hanno fornito prove inestimabili rilevanti per questa discussione. Uno di loro ha utilizzato un'elegante strategia di ingegneria genetica che ha consentito la riattivazione inducibile di TERT nei topi nulli di telomerasi di ultima generazione (ad esempio animali carenti di telomeri) per dimostrare che la telomerasi può invertire la degenerazione dei tessuti legata all'età in diversi organi (ad esempio, testicoli , milza e intestino), includendo in particolare il tessuto neurale (che è considerato un tessuto a basso turnover)[25]. L'altro studio ha combinato l'espressione costitutiva di TERT nei tessuti epiteliali (cioè, sotto la regolazione del promotore KRT5 EntrezGene ID: 3852 -) e una maggiore espressione (sotto la loro normale regolazione) dei geni di soppressione del tumore [vale a dire, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029)-codificano le proteine ​​p16 e Arf-e TP53], risultando in topi resistenti al cancro a lunga vita chiamati SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Questi topi sono stati utilizzati per valutare gli effetti sulla longevità della telomerasi in uno sfondo resistente al cancro (che è importante dato il rischio di cancro associato all'attività costitutiva della telomerasi). Sia nei topi complessivi che in quelli senza cancro, un chiaro effetto della telomerasi nell'estendere la sopravvivenza mediana è stato osservato [26]. Inoltre, è importante considerare che l'aumentata espressione dei geni di soppressione del tumore nei topi ha già dimostrato di essere protettiva contro l'invecchiamento [27], il che è in accordo con l'idea che i soppressori tumorali trattengono la proliferazione delle ASC (ritardando così il loro esaurimento) e è stato dimostrato che riducono o prevengono l'accumulo di ASC con danno al DNA [28].

Oltre al fatto che lo studio sui topi SUPER-M ha rappresentato un importante contributo alla comprensione della telomerasi e della soppressione del tumore nell'invecchiamento e nel cancro, un'osservazione più dettagliata dei risultati della sopravvivenza mediana (come presentato in una successiva pubblicazione [29]) rivela che la telomerasi e la soppressione del tumore sono modificatori dell'effetto l'uno dell'altro sia negli animali in generale che in quelli liberi da cancro (Tabella 1). In effetti, tale modifica dell'effetto potrebbe già essere rilevata confrontando le differenze di sopravvivenza mediana di TgTERT-Sp53 con topi SUPER-M-resistenti al cancro, con l'ultimo che mostra una differenza molto maggiore (e, quindi, un effetto più forte della telomerasi) rispetto al primo .quanta cistanche prendereTuttavia, sulla base della tabella 1, si può anche notare che lo stesso si verifica per la soppressione del tumore (cioè, ha un effetto molto maggiore sulla sopravvivenza mediana quando si verifica in concomitanza con l'attività costitutiva della telomerasi nell'epitelio).

È importante sottolineare che i valori nella tabella 1 indicano anche [sebbene la sopravvivenza mediana nei topi SUPER-M (rispetto ai topi Sp53) fosse maggiore per gli animali cancerogeni] che l'aggiunta di TgTERT in uno sfondo resistente al cancro ha effetti simili se non leggermente superiori sulla sopravvivenza mediana globale. Tale osservazione consente di ipotizzare che, se combinato con la resistenza al cancro, l'aumento dell'attività della telomerasi (per lo meno) non aumenta il rischio di cancro e potrebbe anche avere modesti effetti antitumorali. D'altra parte, le differenze osservate nella sopravvivenza mediana degli animali in generale e senza cancro quando si confrontano i topi SUPER-M e Sp53 potrebbero semplicemente indicare che un tale aumento della vita implica che il cancro sia un'importante causa di morte anche in uno sfondo di telomerasi e up-regulation della soppressione del tumore. Tale logica è in accordo con la natura multifattoriale del cancro (con molti segni distintivi diversi dalla disfunzione dei telomeri e dall'accumulo di danni/mutazioni del DNA)[16] e l'idea che l'attivazione tumorigenica della telomerasi sia comunemente considerata un evento relativamente tardivo nella cancerogenesi, che potrebbe verificarsi a conseguenza dell'instabilità genomica causata, ad esempio, dalla disfunzione dei telomeri [13].

Questo articolo è tratto da Aging and Disease • Volume 5, Numero 1, febbraio 2014