Marcatori proteici e peptidici urinari nella malattia renale cronica Parte 2

3. Malattia a cambiamento minimo e glomerulosclerosi focale segmentale

Malattia a cambiamento minimo (MCD)e la glomerulosclerosi focale primaria (FSGS) sono malattie con danno primario dei podociti (podocitopatie primarie), che si manifestano come proteinuria elevata e sindrome nefrosica [82,83]. Tuttavia, gli studi morfologici di una biopsia renale nelle prime fasi della FSGS possono non rilevare la sclerosi segmentale nei singoli glomeruli e possono classificare erroneamente la malattia come MCD [84]. La patogenesi primaria della FSGS è associata a fattori di permeabilità circolante (come il recettore dell'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi solubile (SuPAR), la proteina simile alla corticotropina-1 e l'espressione CD-80 dell'anticorpo anti-CD40), che porta a lo sviluppo della sindrome nefrosica [85-91]. In generale, rispetto alla FSGS, la MCD ha una prognosi più favorevole per quanto riguarda la progressione della disfunzione renale; È più probabile che la FSGS sviluppi resistenza alla terapia e provochi una rapida disfunzione renale ed è anche più probabile che necessiti di una strategia terapeutica aggressiva e persistente [83,92,93]. Inoltre, la presenza di FSGS secondaria complica la diagnosi e il trattamento della malattia. A causa della sua natura non immunitaria, questa forma di malattia non richiede terapia immunosoppressiva [1].

Diversi studi hanno mirato a identificare le differenze proteomiche tra queste due nefropatie. In particolare, è stato dimostrato che i livelli di calretinina e UBA52 erano più alti in FSGS [48,49], mentre la proteina ribosomiale 39S L17 era più alta in MCD [48] (Tabella 2). Livelli significativamente più alti di catepsina B, catepsina C e annessina A3 sono stati mostrati nei casi di variante collassante di FSGS (caratterizzata da collasso glomerulare e rapida perdita della funzione renale) rispetto a MCD, MN e altre varianti di FSGS [94]. Diversi potenziali marcatori specifici solo per FSGS includono livelli aumentati di 26 caderina-simile, famiglia RNasi A 1, esonucleasi 1 simile a DIS3- [50], proteina 8 di rimodellamento della matrice [51], CD59, fattore di crescita simile all'insulina -binding protein 7 e roundabout homolog 4 [52], nonché una diminuzione del recettore delle immunoglobuline polimeriche e del regolatore di segnalazione olfattiva associato al Golgi [54] o la completa assenza di dipeptidasi 1 (DPEP1) [52]. Livelli aumentati di CD14 sono risultati specifici solo per MCD [50] e non sono stati identificati in nessun'altra nefropatia (Tabella 2). Allo stesso tempo, gli aumenti di transferrina e istatina-3 possono distinguere sia FSGS che MCD [48] da altri tipi di malattie renali.

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Tra i potenziali marcatori rivelati, la sovrarappresentazione della ribonucleasi 2 e la sottorappresentazione dell'aptoglobina possono suggerire la peggiore prognosi di FSGS, mentre l'apolipoproteina A1 e la proteina di rimodellamento della matrice 8 (MXRA8) hanno mostrato cambiamenti significativi tra le forme di FSGS sensibili agli steroidi e quelle resistenti agli steroidi [51 ].

In generale, la presenza della maggior parte delle suddette proteine ​​nelle urine e l'aumento dei loro livelli può riflettere una massiccia morte cellulare e il rilascio di contenuto intracellulare durante la separazione dei podociti dalla membrana glomerulare. Questi risultati possono anche suggerire ruoli speciali per l'immunità, l'infiammazione e l'apoptosi nello sviluppo di FSGS. La proliferazione cellulare, la differenziazione e la morte possono essere coinvolte nello sviluppo di MCD [95]. Gli studi dinamici eseguiti utilizzando un modello di ratto con glomerulosclerosi segmentale focale (nefropatia indotta da adriamicina (ADR)) hanno rivelato un graduale aumento di afamina e ceruloplasmina, nonché una graduale diminuzione della caderina -2 e della proteina centrale dell'aggrecano nella FSGS e hanno suggerito che livelli ridotti di fetuina-B, -1-microglobulina e -2-HS-glicoproteina possono essere marcatori promettenti per la diagnosi precoce di FSGS [96]. Altri marcatori promettenti includono CD44, MXRA8, catepsine e apolipoproteina A1. CD44 riflette l'attivazione delle cellule epiteliali parietali, che innesca la glomerulosclerosi. Le catepsine MXRA8 sono coinvolte nell'accumulo di fibrosi e nella progressione della malattia. L'apolipoproteina A1 riflette lo stress ossidativo, è associata all'iperlipidemia e rappresenta uno dei fattori patogenetici nello sviluppo della FSGS.

4. Nefropatia membranosa

La nefropatia membranosa (MN) è una delle principali cause di sindrome nefrosica (NS) negli adulti. Questa malattia ha una natura autoimmune, che è stata confermata dalla presenza di autoanticorpi contro gli antigeni dei podociti, inclusi anticorpi contro i recettori della fosfolipasi A2 (aPLA2R) e 7A contenente il dominio della trombospondina 1 (THSD7A) [97,98]. Le cause secondarie di MN includono uso di droghe, infezioni, malattie autoimmuni e cancro [99]. Il meccanismo principale della MN è il danno autoimmune dei podociti da parte degli anticorpi del recettore della fosfolipasi A2, che porta a una massiccia proteinuria. La diagnosi e il trattamento di questa malattia sono attualmente basati sulla determinazione del titolo anticorpale aPLA2R. La ricerca di ulteriori marcatori sembra promettente nel tipo aPLA2R-negativo di MN idiopatico.

Gli studi sui pazienti con MN forniscono analisi trasversali comparative del proteoma in MN rispetto a quello di altri tipi nefrosici di nefrite e controlli sani. Il pannello di specifici marcatori proteici urinari che distinguono la MN da altre nefropatie include livelli ridotti di proteina zinc finger ZFPM2, proteina legante E1A e proteina tauAP-3 complessa subunità delta-1 associata ai microtubuli [54], come nonché livelli aumentati di globulina legante la tiroxina (SERPINA7) [50], proteina di membrana del lisosoma-2 (LIMP-2) [56], plasminogeno [54], LDB3, PDLI5 [100] e afamina [55,57]. Un confronto tra campioni di pazienti con MN APLA2R-positivo e APLA2R-negativo, così come individui sani, ha rivelato livelli significativamente più alti di A1AT e carestia nel gruppo con MN positivo [101]. Una combinazione di proteina 4 legante il retinolo urinario e proteina 3 simile all'acido glutammico legante il dominio SH3 può differenziare MCD da DN. Allo stesso modo, una combinazione di afamina urinaria e rapporto urina/plasma del complemento C3 può differenziare MN da DN [55].

In generale, i marcatori trovati in MN svolgono un ruolo nel percorso classico dell'attivazione del complemento e delle risposte immunitarie, dell'adesione cellulare, dell'endocitosi mediata dal recettore, della degranulazione piastrinica e della cascata della coagulazione [57]. LIMP-2 svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta immunitaria infiammatoria nel tessuto renale [56] e riflette l'infiltrazione tissutale da parte delle cellule immunitarie. LIMP-2 può anche aiutare a determinare l'attività della malattia. Le proteine ​​LDB3 e PDLI5 svolgono un ruolo nella modifica del citoscheletro dei podociti, che può portare alla proteinuria. Afamin, la cui elevazione è associata a MN idiopatico, è il marcatore specifico di MN più promettente, poiché il suo significato è stato confermato in diversi studi (Tabella 2).

5. Nefropatia da IgA

La nefropatia da IgA (IgAN) è la forma più comune di malattia glomerulare cronica negli adulti. In Europa, la frequenza di IgAN varia dal 19 al 51% delle biopsie renali eseguite per malattie glomerulari [102-104]. I pazienti con IgAN hanno spesso livelli aumentati di IgA1 con O-glicani carenti di galattosio nella regione della cerniera. I livelli ematici di una IgA1 aberrantemente glicosilata sono più alti nelle IgAN che nei controlli sani o nei pazienti con altre malattie renali. La produzione di anticorpi IgA1 carenti di galattosio, la formazione di immunocomplessi e l'accumulo di questi complessi nel mesangio hanno dimostrato di avviarerenaleinfortunio[105]. Inoltre, l'attivazione di percorsi alternativi del complemento ha potenziato il danno tissutale [106]. Il recettore della transferrina (CD71) sulle cellule mesangiali umane può legare immunocomplessi contenenti IgA carenti di galattosio [107].

About 40 urinary protein markers differentiating IgAN have been described, >20 dei quali sono specifici solo per IgAN (Tabella 2). I livelli di complemento C9, regione della catena C di Ig kappa e tre cheratine del citoscheletro (tipo I (10) e tipo II (1 e 5)) sono cambiati in modo sincrono nei glomeruli (campione bioptico) dei pazienti con IgAN rispetto al tessuto renale intatto aree di pazienti con tumori [59]. Livelli alterati di 30 proteine ​​urinarie e quattro potenziali marcatori (molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM1), inibitore della metalloproteinasi 1, antitrombina III e adiponectina) sono stati rivelati in IgAN con bassa proteinuria.<1 g/L) and stable renal function (glomerular filtration rate: 57.3 (23–106) mL/min). A larger multicenter study suggested that a decreased number of collagen fragments in the urine (specifically type I collagen) might be most informative in progressive IgAN, due to decreased collagen degradation and collagenase inhibition in kidney fibrosis [62].

Altri potenziali marcatori IgAN-specifici includono livelli aumentati di adiponectina [60], 2-macroglobulina, complemento C4a, protrombina [63], antitrombina III [60,63], -1glicoproteina B [64], glicoproteina 2, fattore di crescita epidermico, molecola simile a CMRF35-, protocaderina, uteroglobina, dipeptidil peptidasi IV, proteina 3 contenente NHL repeat e CD84 [36] e livelli ridotti di rifabutina-5, membro della famiglia YIP1 3 , proponendo [108], aminopeptidasi N [65] e il frammento LG3 di endorepellin [64]. L'ultima era l'unica proteina diminuita nelle IgAN più pesanti con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore [64]. Allo stesso tempo, alti livelli di LG3 potrebbero inibire l'angiogenesi ed esserne responsabilifunzione renaleperdita in alcuni altri pazienti con IgAN [64]. Sebbene i dati sui cambiamenti nel livello di vasorina siano incoerenti [36,65], può anche essere considerato un marcatore specifico di IgAN. L'antitrombina III è particolarmente degna di nota come l'unico marker IsAN specifico confermato in due studi indipendenti [60,63].

6. Nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica (DN) colpisce circa il 30-40% dei pazienti affetti da diabete mellito (DM) ed è la principale causa diMRCe malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in tutto il mondo, specialmente nei paesi ad alto e medio reddito. DN porta all'espansione mesangiale glomerulare; l'ispessimento della membrana basale; e, caratteristicamente, la progressione della glomerulosclerosi nodulare dovuta all'iperfiltrazione glomerulare [109].

The array of potential specific DN markers in the urine includes >10 proteine ​​(Tabella 2), con livelli aumentati di proteina legante la vitamina D, calgranulina B, emopexina [71], zinco- 2-glicoproteina [71,74], 408 glicoproteine ​​N-legate [73], cistatina C, ubiquitina, -1-glicoproteina acida 1, fattore derivato dall'epitelio del pigmento [74], proteina cellulare Clara CC16 [76] e fibronectina [110], nonché livelli ridotti di transtiretina [71,74] e livelli che cambiano in modo diverso del precursore -1 microglobulina/bitume (AMBP) [71,74,75].

Aumenti significativi dei livelli urinari della glicoproteina 1B (7-volte), della 2-glicoproteina contenente zinco (5.9-volte), della 2-glicoproteina HS (4. 7-volte), proteina legante la vitamina D (4.8-volte), calgranulina B (3.9-volte), A1AT (2.9-volte) e l'emopexina (2.4-volte) ha distinto in modo affidabile DN con macroalbuminuria da DM senza albuminuria [71]. Al contrario, una diminuzione significativa di transtiretina (4.3- volte), apolipoproteina A1 (3.2- volte), AMBP (1.6- volte) e proteina plasmatica legante il retinolo ( 1.52-volte) è stato osservato in DN con macroalbuminuria [71]. Uno studio modello con proteine ​​​​selezionate ha suggerito il significato della catepsina A, della mucina 1, dell'attivatore del ganglioside GM2, della proteina 1 simile a SPARC e della fosfatasi acida lisosomiale nella prognosi sfavorevole dello sviluppo iniziale di DN, nonché nella fibrosi renale [111 ]. È stato dimostrato che una combinazione di 408 glicoproteine ​​N-linked, A1AT e ceruloplasmina è in grado di distinguere la microalbuminuria e la normoalbuminuria nei pazienti con DN [73]. Aptoglobina urinaria e AMBP possono differenziare tra pazienti diabetici con e senza DN [75]. L'aumentata escrezione di 15,8 kDa di proteina cellulare Clara CC16 è risultata associata alla disfunzione del tubulo prossimale nei pazienti con DM con micro o macroalbuminuria rispetto ai pazienti con DM senza albuminuria e ai controlli sani [76]. Anche i livelli di osteopontina e fibronectina erano più alti in DN rispetto a quelli in DM, e sono stati osservati aumenti di neprilisina urinaria e VCAM-1 dopo il trattamento con losartan in DN [110].

Uno studio longitudinale sul diabete mellito di tipo 2 ha rivelato un aumento della transtiretina/albumina urinaria e della regione della catena Ig kappa C entro 0-5 anni dall'insorgenza del diabete mellito; la comparsa della cistatina C e dell'ubiquitina dopo 5-10 anni; e il rilevamento di -1-glicoproteina acida 1, apolipoproteina A1, AMBP, fattore derivato dall'epitelio pigmentato e -2-glicoproteina di zinco dopo 10-20 anni [74]. La glicazione non enzimatica di queste proteine ​​e dei loro peptidi interferisce con il normale riassorbimento tubulare e può causare danni ai tubuli prossimali e l'escrezione diretta delle proteine ​​nelle urine.

Nel complesso, i suddetti marcatori DN possono riflettere i processi di atrofia tubulare e fibrosi tubulointerstiziale, molti dei quali sono importanti per la prognosi DN. La zinco- 2- glicoproteina, la transtiretina e l'AMBP dovrebbero essere annotate in particolare, poiché il loro significato prognostico è stato confermato in almeno due studi indipendenti [71,74,75].

7. Nefrite da lupus

La nefrite lupica (LN) è una delle complicanze più comuni e gravi del lupus eritematoso sistemico e di solito compare almeno 3-5 anni dopo l'insorgenza della malattia. I meccanismi del danno del glomerulo renale possono essere trovati nella deposizione di immunocomplessi o autoanticorpi con successiva attivazione del complemento [112]. LN porta a gravi danni renali che avanza alla malattia renale allo stadio terminale se non trattata adeguatamente. L'obiettivo più importante per il trattamento della LN è valutare dinamicamente il grado di attività del danno renale poiché i marcatori di attività disponibili (proteinuria giornaliera, eritrocituria, complimento e anticorpi antinucleari) non sono informativi. I pazienti con LN attualmente devono sottoporsi a diverse biopsie renali per monitorare l'attività di LN durante la terapia immunosoppressiva per determinare dove il trattamento con LN deve essere continuato o annullato. In questo caso, c'è bisogno di marcatori LN altamente sensibili e specifici in grado di predire l'esacerbazione della malattia o indicare un'efficacia insufficiente della terapia.

Si possono notare solo pochi potenziali marcatori proteici urinari specifici per LN (Tabella 2). Una coppia di peptidi, "3340" e "3980" (m/z), ha reso possibile differenziare una condizione acuta di LN dalla remissione di LN con una sensibilità del 92% e una specificità del 92% prima di qualsiasi cambiamento nei parametri clinici (la proteina urinaria /creatinina, anticorpi al DNA, ematuria, creatinina sierica, ecc.). Inoltre, questi peptidi sono stati in grado di prevedere recidive e remissioni precoci [66].

In uno studio dinamico sul proteoma urinario, frammenti particolari di epcidina, insieme a frammenti di A1AT e albumina, sono risultati più significativi del ciclo di infiammazione renale del lupus eritematoso sistemico LN [67]. L'espressione alterata dell'epcidina 20 potrebbe essere un marcatore di riacutizzazione renale, mentre un aumento dell'epcidina 25 dopo il trattamento potrebbe essere utilizzato per stimare l'efficacia della terapia [67].

Il classificatore basato su 172 peptidi ha differenziato in modo affidabile 92 casi di LN dal gruppo CKD generale (1180 pazienti) e ha identificato la proteina S100-A9 come un altro marcatore specifico di LN, il cui livello aumentato è risultato essere essenziale per la differenziazione di LN in combinazione con livelli aumentati di peptidi di collagene e uromodulina, nonché livelli ridotti di clusterina, -2-microglobulina e -2-HS-glicoproteina [54].

L'-1-antichimotripsina (SERPINA3) è un altro potenziale marcatore specifico di LN nelle urine e l'unico marcatore di LN il cui significato è stato confermato in due studi indipendenti [68,69]. Insieme all'aptoglobina e alla proteina legante il retinolo, SEPINA3 era significativamente aumentata nel LN attivo rispetto al LN inattivo [68]. Inoltre, SERPINA3 ha dimostrato una correlazione moderatamente positiva con l'attività istologica di LN, che è stata confermata mediante immunoistochimica [69].

In generale, i marcatori LN descritti consentono di valutare l'attività della malattia e l'accumulo di fibrosi nei reni, che sono molto importanti nella pratica clinica nella gestione dei pazienti. L'aumento dei livelli di alcune proteine ​​può suggerire una disfunzione tubulare durante la forma acuta della malattia [68].

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