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Variante del gene MicroRNA‑499a (rs3746444A/G) e suscettibilità alla malattia renale allo stadio terminale associata al diabete di tipo 2

MANAL S. FAWZY, et al

Astratto

La nefropatia diabetica (DN) è un importante fattore di rischio per lo stadio terminalerenalepatologia(ESRD). I microRNA (miRNA/miR) e le loro varianti possono essere implicati nella salute e nella malattia, compreso il DN. Il presente studio mirava a studiare l'associazione del gene miRNA‑499a (MIR499A) variante della regione del seme A/G (rs3746444) con ESRD associato a DN(stadio terminalerenalepatologia)suscettibilità nei pazienti con diabete mellito e per determinare se esistesse un'associazione tra i diversi genotipi e i dati clinici e di laboratorio dei pazienti. Uno studio pilota caso-controllo è stato condotto su 180 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2. Un totale di 90 pazienti con ESRD (stadio terminalerenalepatologia)in emodialisi regolare sono stati presi in considerazione come casi e 90 pazienti diabetici di pari età, sesso ed etnia con normoalbuminuria sono stati considerati come controlli. La genotipizzazione MIR499A è stata eseguita utilizzando un test di discriminazione degli alleli TaqMan Real‑Time. I risultati hanno dimostrato che la variante MIR499A rs3746444*G conferiva suscettibilità allo sviluppo di ESRD sotto [(odds ratio (intervallo di confidenza al 95%): 2,49 (1,41‑3,89) e 2,41 (1,61‑6,68) per il confronto eterozigote e omozigote, rispettivamente], dominante [2.30 (1.18‑3.90)] e allelico [1.82 (1.17‑2.83)] Genotipi diversi della variante specificata non hanno mostrato associazioni significative con i dati clinico-laboratorio dei pazienti studiati o con il miR- circolante livelli plasmatici di 499a. In conclusione, i risultati del presente studio suggeriscono che MIR499A rs3746444 potrebbe essere una variante di suscettibilità all'ESRD associata a DN nella popolazione in studio. Tuttavia, per verificare questi risultati sono necessari studi su campioni più grandi con diverse etnie.

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introduzione

Stadio terminale associato alla nefropatia diabetica (DN).renalepatologia(ESRD) è una preoccupazione crescente per la salute pubblica in tutto il mondo (1). Negli ultimi tre decenni, ESRD associato a DN(stadio terminalerenalepatologia) has been identified as a major cause for dialysis in several countries, including Saudi Arabia, in which type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for >33 per cento di tutti i casi di ESRD (1,2). Numerosi studi promettenti hanno identificato i geni associati alla comparsa e alla progressione del DN, inclusi i geni associati ai microRNA (miRNA/miR) (3,4). Questa famiglia di RNA non codificanti è altamente conservata, tessuto-specifica e di breve durata (20-24 nucleotidi). I miRNA svolgono ruoli chiave in numerose condizioni fisiologiche e patologiche negli organi umani, tra cui ilreni. Ad esempio, sovraregolazione di miR‑192, miR‑194, miR‑204, miR‑215 e miR‑216 e sottoregolazione di miR‑133a, miR‑133b, miR‑1d, miR‑296, miR‑1a, miR ‑122 e miR‑124a sono stati osservati nell'uomoreni(5). Inoltre, è stato riportato che miR‑192 è 20 volte più alto espresso in corticalerenetessuto rispetto alla midollarerenetessuto, dove è implicato nella regolazione del trasporto del sodio; inoltre, miR‑155 potrebbe sopprimere l'espressione del recettore dell'angiotensina II di tipo 1, che potrebbe influenzare la pressione sanguigna (5,6). Legandosi a target di mRNA, i miRNA hanno la capacità di causare repressione traslazionale, destabilizzazione dell'mRNA e/o degradazione (7). La termodinamica delle interazioni bersaglio miRNA‑mRNA può essere influenzata dai polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che si verificano nel precursore‑miRNA (pre‑miRNA), determinando una disregolazione del gene bersaglio e, di conseguenza, variazioni del fenotipo o suscettibilità alla malattia (8). Il gene miRNA‑499a (MIR499A) si trova nel gene del muscolo cardiaco 7B della catena pesante della miosina umana sul cromosoma 20q11.22 34990376‑34990497 ( plus ) ed è costituito da un singolo esone che codifica per una singola trascrizione (MI0003183). È lungo 122 paia di basi ed è stato segnalato come un marker di danno cardiomiocitario (9). Sebbene il numero di studi incentrati sul ruolo preciso del miR‑499a nella patogenesi e nello sviluppo dell'ESRD dovuto a DN sia limitato, è stato proposto che il miR‑499a influisca su diversi processi biologici, come la senescenza cellulare, l'infiammazione, l'apoptosi e il sistema immunitario risposta (10), che può svolgere un ruolo nella biogenesi ESRD (Tabella SI) (11-14). Inoltre, è stato precedentemente riportato che la sovraregolazione del miR‑499a può regolare la resistenza all'insulina, la glicogenesi e modulare la segnalazione dell'insulina mediante l'inibizione della fosfatasi e dell'omologo della tensina (15).

È stato segnalato che una variante comune (rs3746444), che si trova all'interno della regione del seme miR‑499a‑3p AC(A/G)UCAC nella posizione 20:34,990,448 (GRCh38), è associata a diverse malattie, in particolare nel Medio Oriente popolazione, come le malattie cardiovascolari (9), le malattie autoimmuni (16) e il cancro (17). Nel nostro studio precedente, è stata identificata una significativa disregolazione dei livelli circolanti di miR‑499a nell'attuale ESRD associato a DM(stadio terminalerenalepatologia)coorte (18). Pertanto, il presente studio mirava a esplorare l'associazione della variante della regione del seme MIR499A(A/G) (rs3746444) con la suscettibilità a ESRD associata a DN nei pazienti con T2DM e a determinare se esiste un'associazione tra i diversi genotipi e i pazienti dati clinica-laboratorio. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a studiare la potenziale associazione della variante specificata con la suscettibilità all'ESRD in un campione di pazienti del Medio Oriente.

Materiali e metodi

Popolazione di studio.

Un totale di 90 pazienti consecutivi con ESRD associata a T2DM(stadio terminalerenalepatologia)in emodialisi regolare (tre volte/settimana) sono stati reclutati come gruppo di pazienti del presente studio. I pazienti stavano frequentando il Centro di nefrologia di Mohammed bin Saud Al-Kabeer per la dialisi renale presso l'Arar Central Hospital (Arar, Arabia Saudita). I criteri di inclusione/esclusione per la selezione del gruppo di pazienti ESRD sono stati descritti in dettaglio nel nostro precedente lavoro sullo stesso ESRD(stadio terminalerenalepatologia)coorte di pazienti (18). Pazienti che si presentano con qualsiasi malattia cronica, malattie autoimmuni, tumori erenalepatologiadiversa dalla nefropatia associata a DM (diagnosticata mediante biopsia renale secondo i protocolli standard locali adottati dagli standard internazionali per la diagnosi direnalepatologia) (19) sono state escluse. Poiché è altamente probabile che, alla fine, una percentuale significativa dei pazienti con diagnosi precoce di diabete svilupperà ESRD(stadio terminalerenalepatologia), pazienti con T2DM con una durata corrispondente di diabete e normoalbuminuria (rapporto albumina urinaria/creatinina,<30 µg/mg)="" (20,21)="" were="" considered="" as="" the="" control="" group.="" all="" biomedical="" research="" involving="" human="" participants="" conformed="" to="" the="" guidelines="" of="" the="" helsinki="" declaration.="" the="" protocol="" of="" the="" present="" study="" was="" approved="" by="" the="" research="" ethics="" committees="" of="" northern="" border="" university="" (approval="" no.="" 6/340/h),="" and="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="">

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Analisi di laboratorio.

Campioni venosi a digiuno sono stati raccolti su provette sottovuoto con acido etilendiamminotetraacetico prima della seconda sessione di dialisi specificata per i pazienti con ESRD(stadio terminalerenalepatologia). Il siero è stato separato mediante centrifugazione per 12 minuti a 1.300 xg a temperatura ambiente, immediatamente dalla provetta precedente per l'analisi biochimica utilizzando kit per glucosio disponibili in commercio (cat. n. 44044831190),renetest di funzionalità [creati-nina (cat. n. 4810716190) e urea (cat. n. 4460715190)] e profilo lipidico [colesterolo totale (cat. n. 3039773190), triacil-glicerolo (cat. n. 20767107322), HDL‑ c (cat. n. 7528566190) e LDL‑c (cat. n. 7005717190)] su un analizzatore biochimico Cobas Integra (tutti Roche Diagnostics GmbH).

Genotipizzazione per MIR499A (rs3746444). Il DNA genomico è stato estratto dal sangue intero utilizzando un kit di purificazione del DNA genomico Wizard (n. cat. A1120; Promega Corporation) secondo il protocollo del produttore, seguito dalla valutazione della concentrazione e della purezza del DNA utilizzando lo spettrofotometro NanoDrop ND‑1000 (NanoDrop Technologies; Thermo Fisher Scientific, Inc.) e elettroforesi su gel di agarosio (2%) per valutare l'integrità del DNA. I campioni sono stati successivamente conservati a -20˚C fino al momento della genotipizzazione. È stato eseguito un test di polimorfismo MIR499A (rs3746444, ID test: C_2142612_30) ​​utilizzando la PCR in tempo reale con discriminazione degli alleli TaqMan con le misure di qualità descritte in precedenza (16). In breve, la PCR è stata eseguita in un volume di reazione di 25 µl contenente gDNA (20 ng) diluito a 11,25 µl con acqua priva di nucleasi, 12,5 µl TaqMan Universal PCR Master Mix (2X) e 1,25 µl 20 x TaqMan SNP Assay forniti dal stesso fornitore. Ogni volta sono stati analizzati campioni di enzimi senza modello e senza polimerasi con i campioni dello studio come controlli negativi. La genotipizzazione è stata eseguita in modo cieco rispetto allo stato del caso/controllo. L'amplificazione PCR è stata eseguita su un sistema StepOne Real‑Time PCR (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.), utilizzando le seguenti condizioni: mantenimento iniziale a due fasi (2 min a 50 ˚C e 10 min a 95 ˚C) , seguita da una PCR a due fasi di 40 cicli (denaturazione per 15 secondi a 95 ˚C e ricottura/estensione per 1 minuto a 60 ˚C). La discriminazione allelica è stata determinata analizzando i file di dati di fluorescenza da ciascuna corsa utilizzando un software di chiamata automatica degli alleli (SDS versione 1.3.1; Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.; Fig. S1). Il tasso complessivo di chiamata del genotipo era del 100 percento.

Analisi statistica.

Dimensioni del campione e calcoli di potenza utilizzando il software G power‑3 (http://www.gpower.hhu.de/) hanno dimostrato che, con il disegno di studio specificato, tassi di errore consentiti, errore=0.05, un effetto medio la dimensione=0.5 e una dimensione del campione di 90 per gruppo possono produrre il 91% di potenza dello studio. La distribuzione dei dati e l'omogeneità della varianza sono state valutate rispettivamente mediante il test di Shapiro‑Wilk e il test di Levene. I dati continui sono espressi come media ± deviazione standard e le variabili categoriali sono presentate come conteggi di frequenza. I dati sono stati confrontati utilizzando il test χ2, mentre per confrontare le variabili continue sono stati applicati i test t-test di Student, ANOVA unidirezionale o Kruskal-Wallis. La deviazione della distribuzione del genotipo osservata dall'equilibrio di Hardy-Weinberg è stata analizzata utilizzando una bontà di adattamento χ2 utilizzando l'Enciclopedia online per l'epidemiologia genetica (http://www.oege.org/). Per i diversi modelli genetici sono stati calcolati gli odds ratio (OR) aggiustati specifici per il genotipo e gli intervalli di confidenza (CI) al 95%. Le variabili dello studio, tra cui età, sesso, numero di sessioni di emodialisi, presenza di ipertensione e durata della malattia, sono state aggiustate. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" spss="" version="" 23="" (ibm="" corp.)="" was="" used="" for="" the="" statistical="">

MIR499A (rs3746444) variante in analisi silico.

MIR499A (rs3746444) variante in analisi silico. L'analisi strutturale e funzionale del gene è stata eseguita utilizzando il database Ensembl Genomic (ensembl.org) e miRBase.org; la previsione del target è stata eseguita utilizzando DIANA‑micro T‑CDS v5.0 (http://diana.imis.athena innovation.gr/DianaTools/index.php?r=microT_ CDS/index), miRBase (http://www.mirbase.org/) e DIANA‑TarBase v7.{7}} algoritmo (http://diana.imis.athena‑innovation.gr/DianaTools/index.php database ?r=tarbase/index); e il clustering delle annotazioni e l'analisi dell'arricchimento del percorso sono stati eseguiti utilizzando miRPath v3.0 (http://www.microrna.gr/miRPathv3) e tutti sono stati ampiamente dettagliati nei nostri studi precedenti (8,12). I target previsti per miR‑499a sono stati confrontati con la presenza di alleli A e G utilizzando il programma miR2Go (http://compbio.uthsc.edu/miR2GO) a un livello di filtraggio gerarchico medio (P<>

Risultati

Caratteristiche della popolazione in studio.

Le caratteristiche di base dei soggetti dello studio sono riassunte nella Tabella I. L'età media dei pazienti con ESRD(stadio terminalerenalepatologia)era 46,6±12,3 anni per gli uomini e 47.0±14,7 anni per le donne. La durata media della dialisi era comparabile per entrambi i sessi nei partecipanti allo studio. Non ci sono state differenze sesso-specifiche nelle caratteristiche cliniche e biochimiche dei partecipanti, ad eccezione di quelle associate ai parametri del profilo lipidico, che erano peggiori nelle pazienti di sesso femminile rispetto a quelle negli uomini (Tabella I).

Variante MIR499A (rs3746444) nella popolazione in studio.

Nella popolazione in studio, le frequenze genotipiche di MIR499A (rs3746444) SNP hanno seguito l'equilibrio di Hardy-Weinberg (P=0.149 nei controlli e P=0.398 nei pazienti ricoverati). Le frequenze alleliche minori per rs3746444*G erano 0.28 e 0.42 nei controlli e nei pazienti con ESRD(stadio terminalerenalepatologia), rispettivamente. Una differenza significativa nei genotipi MIR499A è stata osservata tra i gruppi di studio. La frequenza del genotipo GG era dell'11,1% nei controlli, rispetto al 20% nei pazienti con ESRD(stadio terminalerenalepatologia)(P=0.030). Portare l'allele rs3746444*G ha conferito un aumento di quasi 2 volte della suscettibilità allo sviluppo di ESRD(stadio terminalerenalepatologia), con un OR (IC al 95%) di 1,82 (1,17‑2,83) secondo il modello di associazione genetica allelica. Coerentemente, gli individui omozigoti/eterozigoti (rs3746444*GG/AG) avevano maggiori probabilità di sviluppare ESRD nel confronto omozigote/eterozigote e nei modelli dominanti [GG vs. AA: OR=2.41, IC 95%: 1,61‑6,68 ; AG vs. AA: OR=2.49, IC 95%: 1,41‑3,89; (AG più GG) rispetto a AA: OR=2.30, IC 95%: 1,18‑3,90; Tabella II].

Variante MIR499A (rs3746444) e caratteristiche clinico-laboratorio dei pazienti con ESRD(stadio terminalerenalepatologia). Durante lo studio dell'associazione tra diversi genotipi della variante specificata e le caratteristiche cliniche e biochimiche del gruppo di pazienti, non sono state dimostrate associazioni significative, come dimostrato nella Tabella III.

Effetto di MIR499A (rs3746444) sulla struttura e funzione del gene.

Sebbene miR‑499a formi un anello a forcina secondario con sequenze complementari nella sua struttura (Fig. S2), si prevedeva che geni diversi fossero presi di mira da entrambe le forme mature sintetizzate da entrambi i bracci. Si prevedeva che un totale di 1.890 geni sarebbero stati influenzati da miR‑499a (919 geni per 3p, 810 per 5p e 161 geni per entrambi), come dettagliato in precedenza (8). I percorsi più significativi dell'Enciclopedia dei geni e dei genomi di Kyoto (KEGG) associati ai bersagli miR‑499a che possono essere coinvolti nella progressione del DN nell'ESRD(stadio terminalerenalepatologia)sono riassunti nella tabella IV.

La presenza dell'SNP rs3746444 all'interno della regione del seme del filamento miR‑499a del passeggero può portare all'interruzione dei target e alla creazione di un diverso insieme di geni (8,16). Inoltre, può accorciare la struttura dell'ansa dello stelo; quindi, influenzando l'elaborazione dell'intero miRNA.

Il nostro studio precedente riportava una disregolazione dei livelli circolatori di miR‑499a nella stessa coorte di pazienti (18); pertanto, il presente studio si è concentrato sulla determinazione se questi livelli circolatori hanno mostrato variazioni significative tra i diversi genotipi dello stesso gene. I risultati, tuttavia, non hanno rivelato associazioni significative tra i diversi genotipi di MIR499A (rs3746444) e i livelli plasmatici di miR‑499a circolanti rilevati in precedenza utilizzando il metodo Livak (22) (P=0.173; Fig. 1) .

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Discussione

È stato segnalato che gli SNP sono il tipo più comune di variazione genetica associata alla diversità della popolazione, alla suscettibilità alle malattie e alle risposte terapeutiche individuali (23). Gli SNP possono influenzare l'espressione e/o la maturazione dei miRNA a livello di trascrizione del trascritto primario, l'elaborazione post-trascrizionale dei trascritti primari o dei pre-miRNA, o influenzare le interazioni tra miRNA-mRNA (24).

Il presente studio ha dimostrato che il trasporto dell'allele rs3746444*G conferiva suscettibilità all'ESRD(stadio terminalerenalepatologia)in patients with DM compared with non‑carriers under the allelic, co‑dominant, and dominant genetic association models. Results of our previous study demonstrated that the rs3746444 polymorphism results in an A>G mismatch nella regione del gambo del precursore del miR‑499a (situata di fronte alla sequenza matura), che colpisce la regione del seme maturo del miR‑499a‑3p implicata nel corretto legame del miRNA‑mRNA, con conseguente interruzione e creazione di diversi bersagli (8). I portatori dei genotipi omozigoti (AA o GG) producono due forme mature, miR‑499a‑5p e miR‑499a‑3p*A o *G, rispettivamente, ciascuna con il proprio pannello specifico di geni bersaglio. In confronto, i portatori eterozigoti (AG) producono tre forme mature, miR‑499a‑5p, ‑3p*A e ‑3p*G, con tre sottoinsiemi di geni bersaglio. Le analisi in silicio del presente studio hanno rivelato che la presenza di questi diversi alleli può interrompere e creare rispettivamente 667 e 744 bersagli genici. Tra i bersagli genici convalidati che sono stati studiati vi sono la proteina nucleolare 4, la proteina 1 che interagisce con il recettore nucleare, la proteina simile a Bcl‑2 14, il ligando 8 delle chemochine (motivo C‑C) e la regione Y‑box 4 determinante il sesso (20) . Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a studiare la variante MIR499A rs3746444 per la suscettibilità a ESRD in pazienti con DM in un campione della popolazione mediorientale. Coerentemente con i risultati del presente studio, Misra et al (25) hanno riportato che i genotipi eterozigoti e omozigoti di MIR‑499A rs3746444 conferiscono un rischio per lo sviluppo di ESRD, che è stato indotto da altri disturbi oltre al DN, e può essere associato a un rischio quasi 3 volte maggiore di rigetto acuto dell'allotrapianto in una popolazione dell'India settentrionale (25).

Dato che gli SNP nei pre‑miRNA possono alterare l'elaborazione e/o l'espressione del miRNA, analizzando l'associazione del polimorfismo di MIR499A con i livelli plasmatici di miR‑499a circolante e le diverse caratteristiche clinico-laboratorio dei pazienti, non sono state osservate associazioni significative, come descritto in precedenza. Si ipotizza che la presenza di una variante di miR‑499a possa influenzare la termodinamica delle interazioni RNA‑RNA e l'affinità di questo miRNA interferendo con il legame ottimale agli mRNA bersaglio, determinando così la disregolazione dei geni bersaglio che mediano la suscettibilità alla malattia ESRD(stadio terminalerenalepatologia)senza influenzare l'espressione relativa e/o il fenotipo della malattia (22). Le analisi in silico del presente studio hanno rivelato alcuni dei principali percorsi KEGG significativi che coinvolgono bersagli miR‑499a che potrebbero essere coinvolti nella progressione del DN in ESRD (26‑32). Ad esempio, il percorso (TGF‑1) era implicato nell'eziopatologia del DN (26,28). La via del TGF‑1 attiva vie di segnalazione chiave, inclusa la via PI3K/AKT che media la fosforilazione e l'inattivazione del FOXO trascrizionale, portando a stress ossidativo, espansione delle cellule mesangiali e accumulo di proteine ​​della matrice extracellulare, componenti chiave della malattia cronica associata al DNrenemalattia (26). La sovraregolazione dell'attività tirosin-chinasica del recettore del fattore di crescita epidermico (ErbB) è importante nel mediare diverse complicanze del diabete, comprese le patologie renali, la fibrosi cardiaca e la disfunzione vascolare (29). Inoltre, era evidente il ruolo della via del TNF nella progressione del DN nei topi diabetici e nei modelli di ratto. Ad esempio, è stato riportato che l'utilizzo di una proteina di fusione solubile del recettore-2 del TNF migliora la fase iniziale del DN nel modello DM del topo KK-Ay (30). Inoltre, è stato riscontrato che l'inibitore del TNF TNFR‑Fc attenua l'ipertrofia renale senza influenzare il profilo metabolico nei ratti con diabete indotto (31). mTOR è stato implicato nel mantenimento della funzione dei podociti glomerulari; l'aumento dell'attività ha contribuito all'ipertrofia glomerulare e all'iperfiltrazione associata a DN progressivo (32).

In particolare, i suddetti percorsi sono stati presi di mira in numerose indagini sperimentali per convalidare la loro implicazione terapeutica nella DN (29,30,33,34). Ziyadeh et al (33) hanno riportato un miglioramento della velocità di filtrazione glomerulare indotta dall'anticorpo monoclonale anti‑TGF‑ in topi diabetici db/db (33). Inoltre, è stato riportato che il trattamento a lungo termine di ratti diabetici indotti da streptozotocina con AG825, un inibitore specifico del recettore tirosin‑protein chinasi ErbB‑2, corregge significativamente l'iperreattività del letto vascolare mesenterico perfuso alla noradrenalina e la risposta attenuata alla carbacolo (29). L'inibizione del TNF‑ con la proteina di fusione del recettore solubile del TNF (TNFR)2, etanercept, ha migliorato la progressione della fase iniziale del DN in un modello diabetico stabilito nel topo KK‑A(y), principalmente attraverso l'inibizione dell'antinfiammatorio azione della via renale TNF‑‑TNFR2 (30). Inoltre, la rapamicina, il primo composto segnalato per inibire mTOR, inibisce la fosforilazione indotta dal glucosio della chinasi p70S6 e del suo substrato, la proteina ribosomiale S6, nelle cellule mesangiali, attenuando i disturbi morfologici e funzionali del diabetereniin un modello di mouse T2DM (34).

Coerentemente con i risultati del presente studio, Ciccacci et al (35) hanno rivelato il coinvolgimento di miR‑499a nella suscettibilità al DN in una coorte italiana di T2DM (35). I risultati del suddetto studio hanno rivelato che questa associazione era dovuta all'impatto del miR‑499a su due attori apoptotici, calcineurina e proteina correlata alla dinamina, per cui la disregolazione del miR‑499a ha causato disfunzione mitocondriale e apoptosi cellulare, che potrebbero aver contribuito alla suscettibilità alla malattia (33). In particolare, questi ultimi processi sono stati implicati in DN (36,37), che potrebbe in parte supportare l'associazione della variante miR‑499a con ESRD(stadio terminalerenalepatologia)suscettibilità nella coorte attuale. Tuttavia, per confermare i risultati del presente studio è necessario un numero crescente di studi che coinvolgono coorti indipendenti più ampie con diverse etnie

In conclusione, per quanto ne sappiamo, il presente studio è stato il primo a proporre l'impatto della variante della regione del seme MIR499A A/G (rs3746444) sull'ESRD associata a DN(stadio terminalerenalepatologia)suscettibilità. Può essere incluso nell'elenco dei geni di suscettibilità molecolare che possono supportare la stratificazione del rischio paziente e l'implementazione precoce della misurazione preventiva. Tuttavia, vale la pena notare che l'implicazione di altri potenziali fattori confondenti non può essere esclusa in modo definitivo, come l'esposizione a diversi fattori ambientali (come il tipo di trattamento o nutrizione) e fattori genetici aggiuntivi. Sono necessari ulteriori studi di replicazione su campioni più grandi e di follow-up a lungo termine, in particolare in popolazioni di diverse etnie. Sono inoltre necessari studi funzionali per convalidare il ruolo di miR‑499a nell'eziopatologia dell'ESRD associata a DN.

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Riferimenti:

1. Sattar A, Argyropoulos C, Weissfeld L, Younas N, Fried L, Kellum JA e Unruh M: mortalità per tutte le cause e per causa specifica associata al diabete nei pazienti in emodialisi prevalente. BMC Nefrolo 13: 130, 2012.
2. Al-Sayyari AA e Shaheen FA: cronico allo stadio terminalerenemalattia in Arabia Saudita. Una scena in rapido mutamento. Saudi Med J 32: 339‑346, 2011.
3. Mooyaart AL: Associazioni genetiche nella nefropatia diabetica. Clin Exp Nephrol 18: 197‑200, 2014.
4. Lu Z, Liu N e Wang F: Regolamenti epigenetici nella nefropatia diabetica. J Diabetes Res 2017: 7805058, 2017.
5. Schena FP, Serino G e Sallustio F: MicroRNA inrenemalattie: nuovi promettenti biomarcatori per la diagnosi e il monitoraggio. Nephrol Dial Transplant 29: 755‑763, 2014.
6. Felekkis K, Touvana E, Stefanou Ch e Deltas C: MicroRNA: una classe recentemente descritta di molecole codificate che svolgono un ruolo nella salute e nella malattia. Ippocrazia 14: 236‑240, 2010.
7. Mashayekhi S, Saeidi Saedi H, Salehi Z, Soltanipour S e Mirzajani E: Effects of miR‑27a, miR‑196a2 e miR‑146a polymorphisms on the risk di cancro al seno. Br J Biomed Sci 75: 76‑81, 2018.

8. Toraih EA, Hussein MH, Al Ageeli E, Riad E, Abdallah NB, Helal GM e Fawzy MS: Struttura e impatto funzionale della variante della regione del seme nella famiglia del gene MIR‑499 nell'asma bronchiale. Respir Res 18: 169, 2017.

9. Fawzy MS, Toraih EA, Hamed EO, Hussein MH e Ismail HM: Association of MIR‑499a expression and seed region variant (rs3746444) with cardiovascolare in pazienti egiziani. Acta Cardiol 73: 131‑140, 2018.

10. Wang WJ, Cai GY e Chen XM: senescenza cellulare, fenotipo secretorio associato alla senescenza e cronicorenepatologia. Oncotarget 8: 64520‑64533, 2017.
11. Sluijter JP, van Mil A, van Vliet P, Metz CH, Liu J, Doevendans PA e Goumans MJ: MicroRNA‑1 e ‑499 regolano la differenziazione e la proliferazione nelle cellule progenitrici dei cardiomiociti di origine umana. Trombo arteriosclero Vasc Biol 30: 859‑{5}}, 2010.
12. Ling TY, Wang XL, Chai Q, Lau TW, Koestler CM, Park SJ, Daly RC, Greason KL, Jen J, Wu LQ, et al: Regulation of the SK3 channel by microRNA‑499‑potential role in atriale fibrillation . Ritmo cardiaco 10: 1001‑1009, 2013.
13. Xu Z, Han Y, Liu J, Jiang F, Hu H, Wang Y, Liu Q, Gong Y e Li X: MiR‑135b‑5p e MiR‑499a‑3p promuovono la proliferazione cellulare e la migrazione nell'aterosclerosi direttamente mirato a MEF2C. Rappresentazione sciistica 5: 12276, 2015.
14. Gene Ontology Consortium: The Gene Ontology risorsa: arricchire una miniera GO. Acidi nucleici Res 49: D325‑D334, 2021.
15. Wang L, Zhang N, Pan HP, Wang Z e Cao ZY: MiR‑499‑5p contribuisce all'insulino-resistenza epatica sopprimendo il PTEN. Cell Physiol Biochem 36: 2357‑2365, 2015.
16. Toraih EA, Ismail NM, Toraih AA, Hussein MH e Fawzy MS: Precursor miR‑499a Variant ma non miR‑196a2 è associato alla suscettibilità all'artrite reumatoide in una popolazione egiziana. Mol Diagn Ther 20: 279‑295, 2016.
17. Toraih EA, Fawz MS, Elgazzaz MG, Hussein MH, Shehata RH e Daoud HG: analisi del genotipo combinate delle varianti del precursore miRNA196a2 e 499a con suscettibilità al cancro epatico e renale uno studio preliminare. Asian Pac J Cancer Prev 17: 3369‑3375, 2016.

18. Fawzy MS, Abu AlSel BT, Al Ageeli E, Al‑Qahtani SA, Abdel‑Daim MM e Toraih EA: profili di espressione di RNA MALAT1 e microRNA‑499a lungo non codificante in pazienti diabetici con ESRD sottoposti a dialisi: un incrocio preliminare analisi in sezione. Arch Physiol Biochem 126: 172‑182, 2020.

19. Ghani AA, Al Waheeb S, Al Sahow A e Hussain N: biopsia renale in pazienti con diabete mellito di tipo 2: indicazioni e natura delle lesioni. Ann Saudi Med 29: 450‑453, 2009.

20. Nah EH, Cho S, Kim S e Cho HI: confronto del rapporto albumina-creatinina (ACR) nelle urine tra il test su strisce ACR e il test quantitativo nel prediabete e nel diabete. Ann Lab Med 37: 28‑33, 2017.
21. Fawzy MS e Beladi FIA: associazione dell'espressione dei recettori circolanti di vitamina D, VDBP e vitamina D con la gravità della nefropatia diabetica in un gruppo di pazienti con diabete mellito di tipo 2 saudita. Clin Lab 64: 1623‑1633, 2018.
22. Livak KJ e Schmittgen TD: analisi dei dati relativi all'espressione genica mediante PCR quantitativa in tempo reale e il metodo 2(‑Delta Delta C(T)). Metodi 25: 402‑408, 2001.
23. Shastry BS: SNP: impatto sulla funzione genica e sul fenotipo. Metodi Mol Biol 578: 3‑22, 2009.
24. Hoffman AE, Zheng T, Yi C, Leaderer D, Weidhaas J, Slack F, Zhang Y, Paranjape T e Zhu Y: MicroRNA miR‑196a‑2 e cancro al seno: uno studio di associazione genetica ed epigenetica e un'analisi funzionale. Ris. Cancro 69: 5970‑5977, 2009.
25. Misra MK, Pandey SK, Kapoor R, Sharma RK e Agrawal S: varianti genetiche di geni correlati al microRNA nella suscettibilità e nella prognosi dello stadio terminalerenalepatologiae l'esito dell'allotrapianto renale tra gli indiani del nord. Pharmacogenet Genomics 24: 442‑450, 2014.
26. Kato M, Yuan H, Xu ZG, Lanting L, Li SL, Wang M, Hu MC, Reddy MA e Natarajan R: Role of the Akt/FoxO3a Pathway Disfunzione delle cellule mesangiali mediata da TGF-beta1: un nuovo meccanismo correlato al diabeticorenepatologia. J Am Soc Nephrol 17: 3325‑3335, 2006.
27. Qin G, Zhou Y, Guo F, Ren L, Wu L, Zhang Y, Ma X e Wang Q: la sovraespressione di FoxO1 migliora la disfunzione delle cellule mesangiali nei ratti diabetici maschi. Mol Endocrinolo 29: 1080‑1091, 2015.
28. Chang AS, Hathaway CK, Smithies O e Kakoki M: Transforming growth factor‑ 1 e nefropatia diabetica. Am J Physiol Renal Physiol 310: F689‑F696, 2016.
29. Akhtar S, Yousif MH, Dhaunsi GS, Sarkhouh F, Chandrasekhar B, Attur S e Benter IF: l'attivazione di ErbB2 e la segnalazione a valle tramite chinasi Rho ed ERK1/2 contribuiscono alla disfunzione vascolare indotta dal diabete. PLoS One 8: e67813, 2013.

30. Omote K, Gohda T, Murakoshi M, Sasaki Y, Kazuno S, Fujimura T, Ishizaka M, Sonoda Y e Tomino Y: Ruolo della via del TNF nella progressione della nefropatia diabetica nei topi KK‑A(y). Am J Physiol Renal Physiol 306: F1335‑F1347, 2014.

31. Al‑Lamki RS e Mayadas TN: recettori del TNF: vie di segnalazione e contributo alla disfunzione renale.ReneInt 87: 281-296, 2015.
32. Gödel M, Hartleben B, Herbach N, Liu S, Zschiedrich S, Lu S, Debreczeni‑Mór A, Lindenmeyer MT, Rastaldi MP, Hartleben G, et al: Ruolo di mTOR nella funzione dei podociti e nella nefropatia diabetica nell'uomo e nei topi . J Clin Invest 121: 2197-2209, 2011.

33. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, Iglesias‑De La Cruz MC, Hong SW, Isono M, Chen S, McGowan TA e Sharma K: prevenzione a lungo termine dell'insufficienza renale, dell'espressione genica della matrice in eccesso e della matrice mesangiale glomerulare espansione mediante trattamento con anticorpi monoclonali anti-fattore di crescita beta trasformante in topi diabetici db/db. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015‑8020, 2000.

34. Mori H, Inoki K, Masutani K, Wakabayashi Y, Komai K, Nakagawa R, Guan KL e Yoshimura A: Il percorso mTOR è altamente attivato nella nefropatia diabetica e la rapamicina ha un forte potenziale terapeutico. Biochem Biophys Res Commun 384: 471‑475, 2009.
35. Ciccacci C, Latini A, Greco C, Politi C, D'Amato C, Lauro D, Novelli G, Borgiani P e Spallone V: Associazione tra un polimorfismo MIR499A e neuropatia diabetica nel diabete di tipo 2. J Complicazioni del diabete 32: 11-17, 2018.
36. Forbes JM e Thorburn DR: disfunzione mitocondriale nel diabeticorenepatologia. Nat Rev Nephrol 14: 291‑312, 2018.
37. Flemming NB, Gallo LA e Forbes JM: disfunzione mitocondriale e segnalazione nel diabeticorenemalattia: stress ossidativo e oltre. Semin Nephrol 38: 101‑110, 2018.