Utilizzo del monitoraggio continuo del glucosio nella valutazione e nella gestione dei pazienti con diabete e malattia renale cronica Ⅱ

Nei paesi sviluppati, il diabete è ilprincipale causa di malattia renale cronica(CKD) e rappresenta il 50% delincidenza di malattia renale allo stadio terminale. Nonostante il caloprevalenza di complicanze micro e macrovascolari, vi sono tendenze in aumento nella terapia sostitutiva renale nel diabete. Un controllo glicemico ottimale può ridurre il rischio di progressione della malattia renale cronica e di morte correlata. Tuttavia, valutare il controllo glicemico nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata e in dialisi (G4-5) può essere difficile. I biomarcatori di laboratorio, come l’emoglobina glicata (HbA1c), possono essere influenzati da anomalie dell’emoglobina nel sangue, dall’uso della terapia con ferro e di agenti stimolanti l’eritropoiesi ecronico dentroflarmazionea causa dell'uremia. Allo stesso modo, l’albumina glicata e la fruttosamina possono essere influenzati da un turnover proteico anomalo. Pazienti coninsufficienza renale cronica avanzataha mostrato eterogeneità nel controllo glicemico che va da una grave resistenza all’insulina a'bruciato' funzione delle cellule beta. Presentavano anche un alto rischio di ipoglicemia a causa della ridotta gluconeogenesi renale, dell'uso frequente di insulina edisregolazione degli ormoni controregolatori. I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) misurano il glucosio nell’interstizioflfluido ogni pochi minuti e fornire un metodo alternativo e più affidabile di valutazione glicemica, inclusa l'ipoglicemia asintomatica e le escursioni iperglicemiche. Recenti linee guida internazionali raccomandano l’uso del Glucose Management Index (GMI) derivato dal CGM nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata, sebbene i dati siano scarsi in questa popolazione. Utilizzando CGM,pazienti con insufficienza renale cronicasono stati riscontrati valori glicemici marcatiflfluttuazioni di ipoglicemia dovute alla perdita di glucosio e insulina durante l'emodialisi (HD) seguita da iperglicemia nel periodo post-HD. D'altra parte, durante la dialisi peritoneale, i pazienti possono sperimentare escursioni glicemiche con inflflusso di glucosio dalle soluzioni di dializzato. Questa esposizione e variabilità indesiderate del glucosio possono accelerare il declino del glucosiofunzione renale residua. Sebbene il CGM possa migliorare la qualità del monitoraggio e del controllo glicemico nelle popolazioni affette da insufficienza renale cronica, sono necessari ulteriori studi per verificareFiconfermare l'accuratezza, la modalità ottimale e la frequenza del CGM, nonché il rapporto costo-efficacia e l'accettabilità da parte dell'utente nei pazienti coninsufficienza renale cronica avanzata e dialisi.

Parole chiave:monitoraggio continuo del glucosio,malattia renale allo stadio terminale(ESKD),dialisi, diabete, diabete mellito di tipo 2 (non insulino-dipendente)., malattia renale diabetica,nefropatia diabetica

INTRODUZIONE

Malattia renale diabetica(DKD) è ora ilprincipale causa di malattia renale cronica(CKD) e malattia renale allo stadio terminale (ESKD) in molti paesi. Nel 2014, la DKD rappresentava il 50% dei pazienti affetti da ESKD nel mondo sviluppato (1). I dati provenienti dagli Stati Uniti hanno suggerito un declino più lento dell’incidenza dell’ESKD rispetto ad altre complicanze del diabete, comprese le malattie cardiovascolari. Il Registro renale statunitense ha riportato un aumento costante dell’incidenza di ESKD dovuta al diabete fino al 47% nel 2017, rispetto al 15% nel 1985 (2). Nel Registro renale di Hong Kong, il diabete era la causa di ESKD nel 50% dei pazienti e dal 1998 aveva sostituito la glomerulonefrite come causa principale della terapia sostitutiva renale (3).

I pazienti con diabete e insufficienza renale cronica hanno un rischio maggiore di morbilità e mortalità prematura rispetto a quelli senza complicanze renali. Nel registro del diabete di Hong Kong, i pazienti con insufficienza renale cronica avevano un rischio di mortalità per tutte le cause più elevato del 63% rispetto ai loro omologhi non affetti da insufficienza renale cronica, dopo aver aggiustato per fattori quali età, indice di massa corporea (BMI), pressione sanguigna e uso di glucosio orale. farmaci abbassanti (OGLD) (4). I pazienti con insufficienza renale cronica presentavano un alto rischio di eventi cardiovascolari che rappresentavano il 40-50% della mortalità in quelli con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2. Questo eccesso di rischio non potrebbe essere spiegato da fattori di comorbilità come ipertensione e dislipidemia (5) e potrebbe essere attribuito a fattori aggiuntivi come calcificazione vascolare, infiammazione cronica e fibrosi miocardica (6). I pazienti con insufficienza renale cronica sono ad aumentato rischio e più vulnerabili agli episodi ipoglicemici (4). In una coorte di oltre 30,000 veterani statunitensi con diabete in transizione alla dialisi, la frequenza dei ricoveri correlati all'ipoglicemia è stata associata a una maggiore mortalità post-ESKD in modo dose-dipendente (7).

È stato dimostrato che un controllo glicemico ottimale ritarda la progressione della malattia renale cronica e riduce il tasso di mortalità nel diabete. Nel Diabetes Control and Complication Trial, 1.441 pazienti con diabete di tipo 1 (T1D) sono stati randomizzati a ricevere un trattamento insulinico intensivo o convenzionale. Il rischio di microalbuminuria è stato ridotto del 34% nel gruppo di trattamento intensivo dopo almeno quattro anni di follow-up (8). Iscritto allo studio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2 di lunga durata, (T2D), molti dei quali avevano una precedente storia di complicanze. Le riduzioni nello studio del rischio di ESKD sono state mantenute durante un periodo di follow-up totale di 9,9 anni con un rapporto di rischio di 0,54 (29 eventi nel gruppo di trattamento intensivo e 53 eventi nel gruppo di trattamento abituale ) (9). In uno studio randomizzato e controllato su pazienti giapponesi con 110 T2D della durata di 8 anni, la terapia insulinica intensiva ha ridotto il tasso di progressione della nefropatia rispetto al trattamento convenzionale (10). Nel Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS), che ha coinvolto 9.201 pazienti in dialisi con T1D o T2D, è stata osservata una relazione a forma di U tra HbA1c e mortalità per tutte le cause. Utilizzando HbA1c 7 – 8% come riferimento, è stato riscontrato un aumento del rischio di mortalità del 38% nei pazienti con HbA1c maggiore o uguale al 9% e del 21% per quelli con HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and considerare i rischi di ipoglicemia(12).

La gestione glicemica ottimale nei pazienti con diabete e insufficienza renale cronica può essere difficile, in particolare in quelli con insufficienza renale cronica avanzata. Le ragioni includono un progressivo declino della funzione delle cellule beta e un aumento della resistenza all’insulina insieme all’aumento del rischio di ipoglicemia grave e alla scelta limitata di OGLD. Infatti, l’eterogeneità nel controllo glicemico tra i pazienti con insufficienza renale cronica rappresenta variazioni inter- e intra-individuali tra molteplici fattori interagenti tra cui la secrezione di insulina, la resistenza all’insulina, la clearance renale dell’insulina, la gluconeogenesi renale e la funzione renale. L’aumento della resistenza all’insulina nella fase iniziale della malattia renale cronica può essere innescata da acidosi metabolica, tossine uremiche e infiammazione cronica associata a ridotta funzionalità renale (13-16). Con la progressione della malattia renale cronica, gli effetti ipoglicemizzanti prolungati dei farmaci glucidici orali (OGLD), inclusa l’insulina, insieme alla ridotta gluconeogenesi renale, spostano l’equilibrio verso un aumento del rischio di ipoglicemia (17, 18). Nei pazienti con ESKD, circa il 30% presentava un "diabete burn-out" e necessitava di riduzione o interruzione del trattamento con insulina e degli OGLD (18). In questi pazienti, l’inizio della dialisi può rimuovere le tossine uremiche con il ripristino della sensibilità all’insulina. I pazienti con "diabete burn-out" spesso richiedono solo un trattamento con insulina a basso dosaggio (19). D'altra parte, il regime di dialisi e il contenuto di glucosio dei dializzati possono influenzare significativamente i profili glicemici giornalieri.

Una delle maggiori sfide nell’ottimizzazione della gestione glicemica è la valutazione accurata del controllo del glucosio. I marcatori convenzionali come l’emoglobina glicata (HbA1c), la fruttosamina o l’albumina glicata possono essere meno affidabili nella malattia renale cronica avanzata e nell’ESKD. Con l’emergere del monitoraggio continuo del glucosio (CGM), questo potrebbe rappresentare un’alternativa utile nella valutazione e nella gestione dei pazienti diabetici con insufficienza renale cronica avanzata ed ESKD. Lo scopo di questa revisione narrativa è quello di riassumere le attuali evidenze cliniche sull’accuratezza e l’utilità del CGM nei pazienti con insufficienza renale cronica. Abbiamo esaminato la letteratura su rapporti clinici, studi osservazionali e studi clinici sull'uso del CGM nella malattia renale cronica. A causa dei potenziali problemi di prestazione del sensore e dell’impatto dei regimi di dialisi, abbiamo dedicato particolare attenzione all’uso del CGM nei pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale, un gruppo impegnativo che è incline ad escursioni sia ipoglicemiche che iperglicemiche.

SFIDE NELLA VALUTAZIONE GLICEMICA NELLA CKD

Il monitoraggio dello stato glicemico nei pazienti con diabete e insufficienza renale cronica, inclusa l’ESKD, è impegnativo. L’HbA1c, il gold standard come marcatore glicemico di laboratorio, può essere influenzato da molteplici fattori nella malattia renale cronica. La formazione di HbA1c dipende dall'intensità e dalla durata dell'interazione non enzimatica tra il glucosio nel sangue e l'emoglobina. In qualsiasi momento, i pazienti possono avere una miscela di eritrociti con età diverse e diversi gradi di esposizione al glucosio. Pertanto, gli agenti che alterano l’eritropoiesi e la durata della vita dei globuli rossi influenzeranno l’HbA1c. Ad esempio, l'HbA1c può essere sbilanciato verso valori elevati in caso di carenza di ferro o vitamina B12 a causa della ridotta sintesi dei globuli rossi con l'aumento della quantità relativa di HbA1c. D'altro canto, l'HbA1c può essere distorto verso valori bassi dalla terapia con ferro e dall'uso di agenti stimolanti l'eritropoietina (ESA) con aumento del turnover dei globuli rossi (20, 21). L'ambiente uremico nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata può stimolare la carbamilazione dell'emoglobina che può interferire con i test dell'HbA1c utilizzando il metodo dello scambio ionico, ma ciò può essere evitato utilizzando altri metodi come la cromatografia liquida ad alta pressione (22).

Indicatori glicemici alternativi come l’albumina glicata (GA) e la fruttosamina hanno i loro limiti nella malattia renale cronica. La GA extracellulare è più suscettibile alla glicazione rispetto all'emoglobina intracellulare (23). Inoltre, GA non è influenzato da fattori come la terapia con ferro e l'ESA, frequentemente utilizzati nei pazienti con insufficienza renale cronica, che possono influenzare l'HbA1c (21). A causa dell'emivita più breve dell'albumina, GA riflette il recente controllo glicemico che dura da 2-3 settimane. Tuttavia, GA può essere influenzato dal metabolismo dell’albumina. Nei pazienti con un basso livello di albumina o un aumento del turnover proteico dovuto a infiammazione cronica, GA può essere falsamente basso o alto (24). Nei pazienti trattati con dialisi peritoneale (PD) con aumentata perdita proteica, il valore GA può sottostimare la glicemia reale (25). Sebbene GA possa essere corretto affinché l’albumina sierica rifletta la distribuzione reale (26), GA può essere influenzato da ambienti ossidativi e uremici, nonché dalla ridotta clearance renale dei prodotti finali della glicazione avanzata, con conseguente bias positivo (27).

Le fruttosamine sono chetoammine formate dalla glicazione dell'albumina e di altre proteine ​​sieriche meno abbondanti (28). Sebbene questo biomarcatore coinvolga uno spettro più ampio di proteine ​​glicate, la fruttosamina subisce un bias simile a quello della GA a causa del metabolismo anormale dell’albumina e dell’aumento della perdita proteica nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con diabete senza insufficienza renale cronica e livelli normali di albumina sierica, l’aumento dell’albuminuria era associato a bassi valori di fruttosamina. Inoltre, la fruttosamina è sensibile alla fluttuazione dei livelli sierici delle immunoglobuline e delle molecole a basso peso molecolare (29). Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'ambiente uremico con livelli alterati di immunoglobuline può influenzare i livelli di fruttosamina (30).

PANORAMICA DEL CGM

L'introduzione dimonitoraggio continuo del glucosio(CGM) offre un'alternativa per una valutazione glicemica più affidabile e completa nei pazienti con insufficienza renale cronica. L’adesione all’automonitoraggio della glicemia (SMBG) è spesso scarsa a causa del disagio della puntura del dito. In un sondaggio condotto in Cina, solo il 40% dei pazienti ha aderito alle frequenze SMBG raccomandate (31). La maggior parte dei dispositivi CGM disponibili in commercio sono minimamente invasivi poiché inseriscono un piccolo filamento nel tessuto sottocutaneo per la misurazione del glucosio nel liquido interstiziale. Esiste un equilibrio dinamico tra glucosio interstiziale e glucosio nel sangue dovuto alla diffusione dipendente dal gradiente di concentrazione. Il glucosio interstiziale viene assorbito nel filamento del dispositivo CGM mediante azione capillare. La concentrazione di glucosio interstiziale è determinata mediante reazione elettrochimica nel sensore (32). Le letture del glucosio interstiziale minuto per minuto vengono trasmesse e visualizzate in un dispositivo mobile, un lettore o un'app per smartphone.

In generale, i sistemi CGM possono essere classificati in tre categorie in base ai loro principi di funzionamento e utilizzo clinico. Per i dispositivi CGM professionali, le letture vengono utilizzate principalmente per la valutazione glicemica da parte degli operatori sanitari in contesti di studi clinici che possono essere in cieco o non cieco per l'utente. I dispositivi CGM in tempo reale (rt-CGM) visualizzano continuamente le letture all'utente e possono incorporare avvisi di ipoglicemia o iperglicemia e previsione della tendenza. I dispositivi CGM a scansione intermittente o flash mostrano le letture all'utente solo quando l'utente esegue la scansione del trasmettitore (33). Il CGM in tempo reale e il CGM flash stanno guadagnando popolarità per facilitare l’automonitoraggio nel diabete. In alcuni paesi, i dispositivi CGM sono rimborsati o finanziati dai sistemi sanitari pubblici per i pazienti con T1D, compresi quelli in dialisi, e alcuni pazienti con T2D che ricevono terapia insulinica intensiva (34).

PRESTAZIONI DEI SENSORI CGM NELLA CKD AVANZATA E NELLA DIALISI

Le prestazioni del sensore CGM dipendono dalle reazioni elettrochimiche enzimatiche che possono essere soggette a molteplici interferenze (Figura 1). Nei primi dispositivi CGM, il glucosio interstiziale veniva rilevato mediante il metodo della glucosio ossidasi-perossidasi (36). Questo metodo continua ad essere utilizzato da alcuni sistemi CGM a causa delle dimensioni ridotte e del rapido tempo di risposta del sensore. Tuttavia, gli elettrodi spesso richiedono un pretrattamento per fissarsi alla superficie dell'enzima. Reazioni chimiche prolungate possono contaminare la superficie del trasduttore e influenzare la risposta elettrochimica (37). Sia le sostanze endogene che quelle esogene possono causare interferenze nel rilevamento elettrochimico della reazione dell'ossidasi perossidasi.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata, l'ipossia o l'iperossia possono dar luogo a falsi valori di glucosio rilevati dal sensore modificando la concentrazione di ossigeno all'inizio della reazione a catena della glucosio ossidasi (38). Sono stati segnalati gli effetti dell'ematocrito nell'alterare le letture del glucosio dei glucometri che utilizzano metodi di glucosio-deidrogenasi o glucosio-ossidasi (39). Sostanze endogene come l'acido urico e l'uremia possono influenzare le prestazioni del sensore. Ogawa et al. ha dimostrato un'interferenza significativa dell'acido urico, un agente riducente, sui glucometri utilizzando il metodo della glucosio ossidasi rispetto al riferimento di laboratorio con glucosio esochinasi (40). Tuttavia, l'acido urico non ha interferito in modo significativo con le prestazioni del sensore di un sistema CGM basato su microdialisi (41). Non esistono studi dedicati che valutino l'effetto del pH sulle prestazioni del sensore CGM nell'ESKD. Nei pazienti critici, pH estremo<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Tra le sostanze esogene, l'acido ascorbico, il paracetamolo, lo xilosio e l'etanolo hanno il potenziale di interferire con i sensori della glucosio ossidasi (45, 46). Anche altri metaboliti dell'icodestrina, come il maltosio, interferiscono con i rilevatori basati sulla glucosio deidrogenasi che utilizzano la pirrolochinolina chinone (GDH- PQQ) a causa della mancanza di selettività sul glucosio (47). L'uso dei glucometri GDH-PQQ può provocare letture di glucosio falsamente elevate nei pazienti con malattia di Parkinson che utilizzano dialisato di icodestrina. D'altra parte, i glucometri del sangue capillare basati sulla glucosio-ossidasi sono per lo più non influenzati dall'icodestrina (35). La maggior parte dei sistemi CGM disponibili in commercio utilizzano sensori di glucosio-ossidasi, sebbene non sia stata esplorata l'interferenza dei sensori CGM da parte dell'icodestrina.

Le prestazioni dei sistemi CGM basati su enzimi disponibili in commercio sono state convalidate in un piccolo numero di pazienti in dialisi. Ad esempio, Yajima et al. ha valutato l'accuratezza di due sistemi CGM, Freestyle Libre Pro e Medtronic iPro2™ con sensore Enlite™ rispetto alla glicemia capillare in pazienti sottoposti a MH. Per Freestyle Libre, il 49% delle letture rientrava nella zona A della griglia di errore di Parkes e il 51% nella zona B. Il sensore Medtronic Ipro2™ ha mostrato deviazioni più piccole con il 93% delle letture all'interno della zona A e il 6,3% nella zona B che sono considerate clinicamente accettabile. La differenza relativa assoluta media (MARD) era del 19,5% ± 13,2% per Freestyle Libre rispetto all'8,1% ± 7,6% per Medtronic iPro2 (48). In uno studio di tre settimane che ha confrontato l’accuratezza di Freestyle Libre rispetto alla glicemia capillare in 12 pazienti in emodialisi, il MARD è risultato più elevato rispetto alle persone senza ESKD (49). Solo uno studio ha valutato l'accuratezza di Medtronic iPro2™ con sensore Enlite™ in 40 pazienti affetti da PD. Rispetto alla glicemia capillare, il MARD è stato del 14%-19% (50). L'accuratezza dei sensori Dexcom nell'emodialisi è oggetto di studi in corso (NCT04217161). Sono necessari studi di valutazione più ampi del glucosio rilevato dal sensore rispetto ai valori misurati da analizzatori di laboratorio standard in pazienti sottoposti a diversi regimi di dialisi.

USO DELLE METRICHE CGM NELLA VALUTAZIONE GLICEMICA NELLA CKD

Diversi studi hanno analizzato la correlazione tra HbA1c, fruttosamina, GA e glucosio medio rilevato dal sensorediversi stadi della CKD(Tavolo 2). In generale, la correlazione tra HbA1c e valori medi di glucosio rilevato dal sensore tende a diminuire nello stadio G4-5 della CKD, in parte confusa dalle differenze nell'uso di ferro, ESA ed emoglobina nel sangue. Lo e colleghi hanno riportato una buona correlazione tra il glucosio medio CGM e l'HbA1c (r= 0.79) nei pazienti con eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2 ma è diminuito (r=0.34) nei partecipanti (n=43) con eGFR inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 (51). In un altro studio che ha coinvolto 25 pazienti con diabete, gli autori hanno riportato una debole correlazione (r=0.38) tra il glucosio medio CGM e l'HbA1c nei pazienti con eGFR<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73 m2 (n=80) e 0,76 in quelli con<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

Di pari, se non maggiore importanza è l'uso degli intervalli di tempo che descrivono la proporzione del tempo trascorso dal paziente nell'intervallo di iperglicemia o ipoglicemia. Nel 2019, alTecnologia avanzata e trattamento del diabete(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 e<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/l),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

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