Verbascoside: una rassegna delle sue attività antitumorali

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Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Astratto

Il cancro è un insieme di malattie tra cui la crescita anormale di cellule che possono diffondersi a un altro tessuto.Verbascoside (o acteoside)è un metabolita secondario solubile in acqua presente in natura con proprietà biologiche significative, ampiamente distribuito nel regno vegetale.Verbascosideè un composto farmacologicamente attivo con prove molto recenti che ne supportano le attività biologiche e la sicurezza. Questa recensione si concentra sugli studi recenti che riguardano le attività antitumorali diverbascosideda solo e come agente sinergico oltre che come nanoprodotto. Mostra anche gli ultimi progressi nei suoi effetti antitumorali, selettività citotossica e la sua efficienza nel trattamento del cancro,in vitro, e/ovi-vo.

Parole chiave:Verbascoside, Feniletanoidi, Fenilpropanoidi, Glicosidi, Citotossico, Antitumorale

1. introduzione

Nonostante i significativi progressi tecnologici nella diagnosi e nel trattamento dei tumori negli ultimi decenni, il cancro (CA) risulta essere una delle principali cause di morte nel mondo[1] e considerato una seconda causa di mortalità, a livello globale, nel 2018 l'OMS ha registrato 9,6 milioni di decessi [2]. Il cancro può danneggiare vari organi e si verifica in diversi livelli di tessuto. Le CA della prostata, del colon-retto, del fegato e dello stomaco sono i tipi più comuni di CA negli uomini, mentre le CA del seno, della cervice, della tiroide, del polmone e del colon-retto sono i tipi più comuni tra le donne[1]. Inoltre, l'AC nel sangue è l'AC più comune nei bambini[3]. Le cause più comuni dell'AC sono parametri dello stile di vita (90 percento - 95 percento) come abitudini alimentari legate all'assunzione di bevande gassate, cattiva alimentazione, fumo, cibo spazzatura e consumo eccessivo di alcol. Oltre ai fattori genetici (5 percento - 10 percento )[4]. Al giorno d'oggi, quando il Coronavirus è diventato una pandemia, le persone con cancro potrebbero avere maggiori probabilità di avere la malattia da Coronavirus (COVID- 19)[5].

Sono disponibili molte opzioni per il trattamento del cancro a partire dalla rimozione chirurgica e dal trattamento con radiazioni della grande biomassa accumulata o di dimensioni del cancro. L'opzione successiva alla chirurgia e alla radioterapia è trattata con la chemioterapia sistemica. Gli agenti chemioterapici includono agenti alchilanti ((es. doxorubicina), antimetaboliti (es. citarabina), agenti anti-tubulina (taxani), ormoni, agenti di bersagliamento molecolare e fitochimici[5].

I fitochimici sono composti naturali delle piante che fungono da risorse vitali per la terapia del cancro e la produzione di nuovi farmaci. Molti esempi di sostanze fitochimiche utilizzate nel trattamento del cancro includono analoghi della podofillotossina, analoghi del taxolo, alcaloidi della vinca come vinblastina e vincristina e polifenoli. Il meccanismo più comune dei fitochimici è la regolazione dei percorsi molecolari nelle cellule tumorali[6]. I polifenoli sono stati ampiamente esaminati per i loro possibili benefici come proprietà antiossidanti, anti-angiogeniche, antiproliferative, ipoglicemizzanti e immunomodulatorie che sono aumentate nelle loro applicazioni negli alimenti funzionali, nei prodotti farmaceutici e nelle industrie cosmetiche[7]. I composti fenolici possono eliminare rapidamente i radicali liberi come i radicali idrossilici, i radicali superossido, i radicali perossilici, il perossido di idrogeno (H2O2) e le specie reattive dell'ossigeno (ROS) trasferendo singoli elettroni o atomi di idrogeno ai radicali liberi. Questi meccanismi sono i principali fattori fisico-chimici per valutare l'efficacia antiossidante dei polifenoli vegetali[8].

Sebbene siano stati apportati molti miglioramenti, diversi derivati ​​semisintetici o sintetici di farmaci antitumorali dipendono da molecole naturali con proprietà antineoplastiche. In questo campo, il maggior contributo delle molecole antitumorali appartiene ai metaboliti secondari vegetali, in particolare ai composti fenolici[9]. I polifenoli vegetali possono inibire lo sviluppo di CA modulando alcune delle vie di trasduzione del segnale che avvengono nelle cellule tumorali. I principali meccanismi antitumorali coinvolgono la modulazione di alcune proteine ​​apoptotiche come la ciclossigenasi-2, NF-ĸB, endotelina{7}} e STAT3 e la modulazione delle citochine pro-infiammatorie[10]. Vari polifenoli sono di origine vegetale e rappresentano circa 8000 diverse strutture. Presentano almeno uno o più anelli aromatici contenenti almeno uno o più gruppi ossidrilici, che si legano a glicosidi o esteri, aumentandone la stabilità. I composti fenolici comprendono varie molecole, come flavonoidi, lignani, stilbeni, tannini e acidi fenolici (acidi idrossicinnamici e acidi idrossibenzoici)[11].

I glicosidi feniletanoidi-fenilpropanoidi (PPG) sono composti ampiamente distribuiti nel regno vegetale, la maggior parte di questi composti sono isolati dalle piante medicinali, che sono solubili in acqua e solventi organici[12]. Questi tipi di glicosidi non sono specifici per nessun organo della pianta, sono stati isolati da foglie di piante, parti aeree, cortecce, radici, calli e colture cellulari[13][14]. La maggior parte di questi glicosidi ancora segnalati, sono stati isolati dalle famiglie Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae e Lamiaceae[15].

La struttura di base è caratterizzata da 3 parti che sono la parte idrossifeniletilica (C6–C2), la parte di acido cinnamico (C6–C3) e la parte di zucchero (che di solito è di o trisaccaride) a cui le prime due parti sono attaccate dal legame glicosidico [16] come mostrato in (Figura 1)[17]. Negli ultimi anni è cresciuta l'attenzione su questo tipo di glicoside,verbascoside(VERB) in particolare, per l'elevato numero di letteratura che ne definisce la parte evidente nella profilassi e nella cura di diversi disturbi e malattie.[18]

Questa revisione è stata condotta per concentrarsi suverbascosidee il suoin vivo e/oin vitroattività antitumorali contro diversi tipi di tumori o linee cellulari tumorali. Si estende anche per mostrare il possibile meccanismo antitumorale da solo o in combinazione con altri farmaci antitumorali. Inoltre, discute brevemente alcune nuove applicazioni di VERB con la nanotecnologia. Inoltre, questo studio attira l'attenzione sull'elevata efficienza e sicurezza di VERB per entrare nel campo clinico.

2. Chimica e Biosintetico Via di Verbascoside

(VERBO)

Il VERBO è un importante metabolita secondario distribuito in diverse specie vegetali, costituito da quattro frazioni, alcol feniletilico, acido caffeico, ramnosio e glucosio. Resta da chiarire completamente il percorso biosintetico del VERBO. I primi passi sono ben noti, ma restano sconosciuti numerosi intermedi ed enzimi chiave con i loro geni corrispondenti. La conoscenza esistente di questo percorso biosintetico dipende da esperimenti che includono l'alimentazione delle piante con precursori marcati con isotopi specifici [19]. La biosintesi inizia con la generazione di precursori della tirosina e della fenilalanina attraverso la via dell'acido shikimico[20]. La parte idrossitirosolo di VERB è sintetizzata dalla tirosina attraverso la tiramina e anche dalla dopamina, tuttavia, la sua parte caffeoil è biosintetizzata dalla fenilalanina attraverso la via dell'acido cinnamico[21]. La molecola di dopamina viene combinata in glicoside feniletanoide-fenilpropanoide mediante ossidazione ad aldeide, quindi riduzione ad alcol, seguita da -glicosillazione[22]. La parte zuccherina è un disaccaride (ramnosio e glucosio) le parti feniletanoide e fenilpropanoide sono attaccate alla parte ramnosio da etere erispettivamente legame estere[19].

Molte bioattività di VERB sono state scoperte fino ad ora, ha una vasta gamma di attività farmacologiche. Le piante ricche di questi glicosidi sono note per le loro potenti attività antiossidanti [23]. Molti ricercatori hanno utilizzato una varietà di modelli tumorali per identificare le attività antitumorali dei PPG. VERB, noto PPG, che ha diverse attività cliniche in vitro e in vivo su varie malattie[24][25], con bioattività supportate da prove tra cui neuroprotezione [26], antidiabetico[27], antiossidante[28], antitumorale[29]antinfiammatorio, antiandrogeno, antimicrobico [30][31][32]. Studi di tossicità su VERB hanno mostrato il suo alto livello di sicurezza come DL50 orale inferiore a 2000 mg/kg, che gli conferisce un alto livello di sicurezza[33].

3. Anticancro Attività

VERB ha mostrato attività antitumorali contro molte linee cellulari tumorali come segue.

3.1. Cervello Cancro

Il glioblastoma è uno dei tumori maligni più diffusi nei gliomi, costituisce circa il 45,5% dei tumori maligni primari del cervello[34]. SHP- 1 è una delle proteine ​​della tirosina fosfato, che è considerata un gene oncosoppressore unico che è coinvolto in diversi segni distintivi del glioblastoma e di altri tipi di cancro. Il meccanismo chiave con cui SHP- 1 limita la progressione e lo sviluppo del cancro è la capacità di indebolire le vie di segnalazione, che controllano la proliferazione cellulare, la migrazione, la sopravvivenza e l'invasione [35]. L'attività di SHP- 1 può essere inibita da piccoli RNA interferenti (siRNA)[36].

Nel 2018, ricercatori cinesi hanno studiato le attività antitumorali di VERB prendendo di mira la proteina tirosina fosfatasi (SHP- 1) e STAT3. Il risultato ha mostrato una minore attività VERB quando somministrato insieme a si-SHP- 1 (siRNA più SHP- 1) e una maggiore migrazione e invasione cellulare rispetto a quella mostrata nei topi trattati con VERB[37]. Inoltre, il tasso di sopravvivenza nel gruppo di topi trattati con una combinazione di temozolomide (TMZ) e VERB era inferiore a quello dei gruppi trattati con VERB o TMZ da soli con apoptosi più elevata. I risultati hanno indicato che si-SHP- 1 potrebbe parzialmente invertire l'effetto di VERB, diminuendo l'espressione di SHP- 1 e aumentando l'espressione di p-STAT3, (p-STAT3 che è spesso associato alla cellula sopravvivenza, proliferazione e trasformazione) [38]. I risultati hanno dimostrato che VERB ha potenziato l'inibizione indotta da TMZ sull'invasione e migrazione delle cellule U87 (linee cellulari tumorali cerebrali)[39]. Inoltre, la combinazione di TMZ con VERB ha offerto una capacità terapeutica per il trattamento del glioblastoma. Questo effetto sinergico di VERB sui meccanismi terapeutici di TMZ è stato spiegato attraverso il percorso delle protein chinasi attivate da mitogeni (MAPK). Questo effetto sinergico è stato dimostrato anche sulla linea cellulare C6 da glioblastoma di ratto trattato con TMZ, con VERB. Dopo il co-trattamento, i risultati hanno mostrato livelli di espressione più elevati di LC3 e LAMP1 (marcatori dell'autofagia)[40] e un tasso di conversione più elevato di LC3-I in LC3II (segno di generazione dell'autofagosoma), portando al miglioramento dell'autofagia. Inoltre, la terapia di combinazione ha mostrato livelli di espressione di p-ERK, P-38 e p-JNK (MAPK che si sono attivati ​​in risposta a stimoli di stress) superiori rispetto al trattamento con solo TMZ[37].

3.2. Colorettale Cancro

Il cancro colorettale (CRC), il secondo tumore più comune negli Stati Uniti, è associato a un'elevata prevalenza di mutazioni[36]. VERB ha un elevato effetto sinergico con il 5-fluorouracile (5-Fu) contro le cellule tumorali del colon-retto. La resistenza delle cellule tumorali del colon-retto era precedentemente correlata alla sovraregolazione della via AKT/PI3K in queste cellule tumorali[41], e quindi, la soppressione di questa via è stata suggerita per sensibilizzare le cellule tumorali al trattamento convenzionale. L'espressione genica di Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K e caspase-3,8,9 è stata valutata in cellule Caco-2 trattate con 5- Fu plus VERB come trattamento combinato. Il trattamento combinato ha prodotto un livello di espressione Bax maggiore rispetto a 5-Fu (10 μM) e VERB (0,1 μM) da soli. Inoltre, le cellule trattate con VERB più 5-Fu hanno mostrato un rapporto P-AKT/AKT totale più di 1 volte inferiore rispetto a quello delle cellule di controllo, il che suggerisce un miglioramento delle cellule tumorali del colon a 5-Fu[42 ]. Il trattamento combinato ha indicato una diminuzione significativa di PI3K che ha raggiunto l'89,14 percento rispetto alle cellule di controllo. Nel caso delle caspasi-3, 8 e 9, il trattamento combinato ha aumentato queste caspasi di 7,1 volte, mentre l'aumento è stato di 6,7 volte nel caso di utilizzo di 5-Fu solo rispetto al controllo[43 ].

In un altro studio, sono state utilizzate linee cellulari LoVo, HCT- 116, SW620 e HT- 29 per lo studio in vitro e cellule HCT- 116 sono state utilizzate per lo studio in vivo utilizzando topi nudi . VERB ha mostrato che con dosi crescenti (20, 40 e 80 mg/kg/die), i tassi di inibizione del peso del tumore erano rispettivamente del 42,79%, 53,90% e 60,99%. In particolare, a una dose più alta, l'efficienza antitumorale di VERB era simile a 5-Fu. VERB ha anche migliorato l'espressione di Bax, HIPK2 e p53 (proteine ​​​​pro-apoptotiche) nei tumori[44] e ha ridotto l'espressione di Bcl-2 (proteina anti-apoptotica) in modo dose-dipendente. Quando il VERB viene somministrato insieme all'inibitore p53-specifico (PFT-a) il tasso di apoptosi è fortemente ridotto, ciò ha fortemente proposto che l'apoptosi indotta dal VERBO sia il risultato dell'attivazione della via di segnalazione di p53-HIPK2 [45].

3.3. Polmone Cancro

Il cancro polmonare è la principale causa di mortalità per cancro in tutto il mondo (18,41% dei decessi per cancro) e provoca più decessi rispetto ai tumori del colon-retto, del collo dell'utero e della mammella messi insieme[46]circa il 15% dei pazienti con cancro del polmone rimane in vita cinque anni dopo la diagnosi perché circa Il 70% dei pazienti presenta una malattia progressiva al momento della diagnosi[47].

I meccanismi antitumorali per VERB sulla vitalità delle cellule A549 (cellule di adenocarcinoma da alveoli umani), HT-29 (cellule cancerose del colon umano) e MCF-7 (linea cellulare di cancro al seno umano) e sono stati osservati meccanismi inclusi l'arresto del ciclo cellulare, la modifica dell'apoptosi e il livello intracellulare di ROS (che hanno un effetto antitumorale ad alto livello)[48]. La riduzione della vitalità cellulare era dipendente dalla concentrazione, a 100 µg/mL, la vitalità cellulare è stata ridotta di VERB come 60,9 percento, 65,6 percento, 68,6 percento in A549, HT-29 e MCF-7 cellule rispettivamente. L'IC50 delle celle MCF-7 era inferiore rispetto ad altre celle (i.e. A549 e HT-29), che indicavano una maggiore sensibilità di queste cellule all'attività antitumorale del VERBO, come mostrato in (Figura 2). Il tasso di apoptosi è aumentato di 2,3, 2,5 e 7.{8}}volte rispettivamente nelle cellule A549, MCF-7 e HT-29 rispetto alle cellule di controllo. VERB ha anche mostrato un aumento della produzione di ROS in tutte le cellule tumorali con effetti massimi da 1 a 2 ore dopo il trattamento con VERB (100 ug/mL), le cellule polmonari A549 hanno mostrato la maggiore sensibilità, con livelli di ROS che sono aumentati del 9,4 percento, 21,3 percento e 37,7 percento, rispettivamente dopo periodi di incubazione di 2, 3 e 24 ore [49].

3.4. Fegato Cancro

L'organo più grande del corpo umano, il fegato, che può essere esposto a molte condizioni e routine (ad es. infezioni virali, tossine e abuso di alcol) che portano a infiammazioni e danni, che possono progredire fino al carcinoma epatico; l'eccessiva produzione di citochine proinfiammatorie è la principale causa di infiammazione e danno epatico[50].

È stata stimata l'azione inibitoria del VERB contro la produzione del fattore di necrosi tumorale (TNF-) e dell'interleuchina-6 (IL-6) rispetto alla silimarina. Inizialmente le cellule HepG2 (linea cellulare cancerosa del fegato umano) sono state trattate con VERB a 40, 60 e 80 μM, quindi le cellule sono state trattate con alcol per indurre la produzione di citochine (cioè TNF- e IL-6 ); l'inibizione massima (rispetto al controllo) mostrata a 80 μM di concentrazione VERB che è indipendente dal tempo. L'inibizione di IL-6 e TNF- da parte di VERB è stata valutata rispettivamente del 37,9% e del 28,3% re-, mentre la silimarina a 100μM ha mostrato un'inibizione del 29,9% e del 38,7% di TNF- e IL{25}} rispettivamente[ 33].

Figura 2. Curva di risposta conc, che mostra l'IC50 per ogni tipo di cella. MCF-7 mostra una maggiore sensibilità al trattamento con IC50 inferiore,

mentre MCF- 10A non mostra cambiamenti notevoli dopo il trattamento, il che indica l'elevata selettività di VER.

VERB ha mostrato un'elevata efficacia contro il carcinoma epatocellulare (HCC) dopo aver analizzato la proliferazione e la migrazione delle cellule negli xenotrapianti HLF, JHH{0}} e BEL7404 (linea cellulare tumorale del fegato dall'uomo) nei topi. Inoltre, l'inibizione dell'angiogenesi da parte di VERB è stata anche analizzata utilizzando cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC). La peptidasi correlata alla callicreina (KLK) è stata proposta come biomarcatore tumorale nella diagnosi e nella prognosi di diversi tumori, a causa della sua espressione disturbata[51]. VERB ha anche la capacità di esercitare attività antitumorale nelle linee cellulari HCC e nei topi che trasfettano con HUVEC aumentando i livelli di p53 e inibendo KLK e angiogenesi e anche vietando la proliferazione cellulare in tutte e tre le linee cellulari. Tuttavia, la potenza di proibizione insieme al sorafenib (antitumorale) come co-trattamento era più forte di quella del sorafenib o del solo VERB. Inoltre, VERB più sorafenib ha mostrato una maggiore inibizione della guarigione delle ferite rispetto al trattamento singolo, il che indica l'elevata efficienza di VERB nella prevenzione della migrazione cellulare. Nel caso dell'angiogenesi, che è legata alla crescita, progressione e metastasi del tumore, anche l'inibizione della migrazione, dell'allineamento e dell'allungamento delle HUVEC e la formazione di strutture vascolari sono risultate altamente efficienti con il co-trattamento[52].

3.5. Seno Cancro

L'effetto del VERBO è simile a quello dei fitoestrogeni conosciuti come il resveratrolo, il che indica che il VERBO ha un'azione estrogenica vegetale[53]. VERB ha un'attività antitumorale, che potrebbe antagonizzare la sovraregolazione della luciferasi dell'elemento di risposta agli estrogeni (ERE) da parte dell'estradiolo, questo perché VERB ha un effetto competitivo con l'estradiolo bloccando i recettori degli estrogeni nelle cellule HeLa. VERB ha interagito con Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), che è un gene codificante le proteine, determinandone la fosforilazione, che a sua volta potrebbe ostacolare la proliferazione cellulare. Inoltre, VERB ha dimostrato di promuovere l'espressione della proteina attivatrice 1 (AP- 1), che può regolare una serie di processi cellulari, tra cui proliferazione, differenziazione e apoptosi; attivato AP- 1 può ridurre l'espressione genica MYC (un oncogene) e CDk6, che è una chiave importante nella progressione del ciclo cellulare[54].

In Turchia, alcuni ricercatori hanno isolato VERB daPhlomisnissoliie ha studiato la capacità di VERB per l'induzione apoptotica nelle linee cellulari di cancro al seno. VERBO IC50 per linee cellulari MCF-7 e MDA-MB 231 dopo l'esposizione a diverse concentrazioni di VERBO, come mostrato in (Tabella 1).

Tabella 1. VERB IC50 per linee cellulari MCF-7 e MDA-MB 231.Dopo aver utilizzato diverse concentrazioni di VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0,5 e 0,1 μM), il risultato ha mostrato che solo 100 μM erano efficaci con la più alta attività citotossica su MCF{ {10}} dopo 72 ore e massima attività citotossica su MDA-MB 231 dopo 24 ore, 48 ore e 72 ore[55].

3.6. Ematologico Cancro

La dinamica delle cellule staminali ematopoietiche può precedere molti tumori del sangue, che coinvolgono la sindrome mielodisplastica, le neoplasie mieloproliferative, la leucemia linfocitica cronica e la leucemia mieloide acuta[56]. Kyung-Won Lee e il suo gruppo hanno rivelato che VERB ha impedito la crescita delle cellule HL-60 (linea cellulare di leucemia umana) in uno stile dipendente dal tempo e dalla concentrazione con un IC50 di 30 mM. Inoltre, l'analisi citofluorimetrica ha rivelato che VERB bloccava la progressione del ciclo cellulare nella fase G1 nella cellula HL-60[57]

La nanotecnologia è l'uso di materiale su scala atomica, molecolare o supramolecolare per scopi diversi. In medicina, la nanotecnologia svolge un ruolo avanzato nel migliorare l'assorbimento, la biodisponibilità e l'efficacia dei farmaci[58]. È stato dimostrato che i nanocarrier carichi di antiossidanti possono essere utilizzati in varie formulazioni con un effetto antiossidante elevato ea rilascio controllato che soddisferebbe le moderne richieste dei consumatori[11]. Recentemente, gli scienziati cinesi hanno sviluppato un nuovo sistema per una migliore somministrazione del VERBO per potenziarne l'effetto chemioterapico contro il tipo di cellule leucemiche resistenti ai farmaci (K562/A02, KA). Un nuovo prodotto combinato di poli N-isopropilacrilammide con nanoshell d'oro, ha mostrato un ruolo migliore nella somministrazione di farmaci[59]. Il nanoprodotto VERB (200 mm) ha mostrato evidenti effetti inibitori del tumore aumentando l'espressione delle caspasi iniziatore (es. caspasi 3,8,9) all'interno delle cellule KA con le dimensioni del tumore più piccole rispetto a un gruppo di controllo e quelle trattate con il solo VERB , e il risultato ha dimostrato che questo sistema di rilascio migliora l'attività antitumorale di VERB

3.7. Pelle Cancro

I polifenoli di origine vegetale, sono noti per le loro caratteristiche antiossidanti, antinfiammatorie, antimutagene e antiproliferativein vitroein vivo[61]. È stato confermato che gli effetti protettivi dei polifenoli nel tè verde contro il cancro della pelle indotto dai raggi UVB[62], le procianidine nei semi d'uva[63], la curcumina, la silimarina e la genisteina sono potenti agenti protettivi contro le fasi di inizio e progressione della cancerogenesi dei raggi UVA e UVB nel topo modello[64][65][66][67]. Tuttavia, a causa del loro scarso assorbimento gastrointestinale, della scarsa biodisponibilità e del miglioramento del metabolismo; il valore clinico chemioprotettivo del VERBO e di altri polifenoli per via orale è ancora in discussione[68].

Inoltre, VERB ha dimostrato di essere più tossico nelle cellule A5 (cancro multistadio della pelle del topo) rispetto alle cellule C5N (non cancerogene). È stato scoperto che VERB ha ridotto in modo differenziale la fosforilazione della proteina ribosomiale S6 e ha migliorato la fosforilazione di p53, Creb1, Stat6, Fak1 e Stat1 pro-apoptotico in A5 rispetto alle cellule C5N, nonché VERB ha provocato la soppressione della MMP{{ 12}} e attività MMP-9 nelle celle A5. Ciò indica che VERB ha evidenziato selettività verso le cellule tumorali[69].

3.8. Prostata Cancro

Il cancro alla prostata è uno dei carcinomi più comuni negli uomini[70]. Esistono molti agenti chemioterapici per il trattamento del cancro alla prostata, che sono estremamente tossici per i tessuti normali[71]. Per risolvere questo problema, la co-terapia di un agente chemioterapico con un rimedio possedeva un effetto antiproliferativo. Diversi studi hanno rivelato che i metaboliti secondari naturali che hanno una parte dell'acido cinnamico possiedono effetti anti-proliferativi sulle linee cellulari tumorali[57].

VERB ha la capacità di promuovere l'apoptosi della prostata di ratto e inibire l'iperplasia prostatica benigna (BPH). VERB con un trattamento ad alte dosi può provocare apoptosi nelle cellule della prostata di ratto, che è significativamente più alta rispetto a un gruppo modello[72]. Il trattamento con VERB ha impedito significativamente la proliferazione cellulare e le capacità di migrazione della linea cellulare del tumore della prostata maschile (ad es. cellule PC-3 e Du- 145) mediante la soppressione della via HMGB1/RAGE, che ha portato a una downregulation del TGF- -progressione della transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) associata

[73].

4. Varie

Il DNA è sotto stress continuo, che deriva dal metabolismo cellulare o da fattori ambientali [74]. Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) causano danni al DNA attraverso il danno ossidativo, quindi svolgono un ruolo importante nell'inizio dei tumori [75]. Lo stress ossidativo del DNA è stato implicato nell'induzione di diverse malattie tra cui infiammazione, malattie cardiache e cancro[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) è una pianta coreana ricca di VERBO[77]. Un recente studio coreano ha chiarito il ruolo essenziale dell'AAD nella prevenzione del danno ossidativo del DNA. I risultati hanno mostrato che l'AAD ha eliminato l'1,1-difenil-2-picryl idrossile (DPPT) e l'acido 2,2-azino-bis (3-etilbenzotiazolino-6-solfonico ) radicali liberi del sale diammonio (ABTS) in modo dose-dipendente, IC 50 per AAD e controllo (acido L-ascorbico) erano rispettivamente 8,8 e 5,0 ug/ml nel caso di DPPT e 6,47 e 10,49 ug/ml, rispettivamente, in caso di ABTS. L'ADD ha anche migliorato la vitalità cellulare rispetto alle cellule di controllo dopo l'esposizione al danno indotto da H2O2-[78].

VERB è considerato il più potente antiossidante riconosciuto negli scarti dei frantoi australiani [79]. VERBO L'idrossitirosolo e l'oleuropeina a 10 μM hanno ridotto significativamente la proliferazione dell'adenocarcinoma gastrico (cellule AGS) rispettivamente del 19, 27 e 16 percento. Tuttavia, l'estratto di acetato di etile degli scarti del frantoio (estratto di bisfenoli) era più potente come antiproliferativo del solo VERB[80].

VERB ha anche mostrato attività antitumorale contro il carcinoma a cellule squamose orale (OSCC) diminuendo la vitalità e le metastasi delle cellule tumorali HN6 e HN4, stimolando l'apoptosi. VERB ha inibito efficacemente l'attivazione ea valle del fattore nucleare (NF)-jB e l'espressione di Bcl-2/Bcl-XL, determinando un alto tasso di apoptosi delle cellule OSCC, di conseguenza, espressione di mRNA e metalloproteinasi della matrice-9 è stato soppresso, quindi, il VERBO inibendo le metastasi delle cellule tumorali

[81].

4.1. VERBO e Nanotecnologia

Basato sul vantaggio della nanotecnologia nella terapia del cancro nel migliorare la farmacocinetica e ridurre la tossicità sistemica delle chemioterapie assumendo il targeting selettivo e la somministrazione di questi farmaci antitumorali ai tessuti tumorali[82]. Quindi l'effetto benefico delle nanoparticelle caricate con agenti medicinali è diventato altamente concluso[83]. Molti ricercatori studiano l'applicazione delle nanoparticelle caricate con VEBR nel trattamento del cancro ei risultati sono stati migliori che senza nanoparticelle. VERB trasportato su nanoparticelle di nichel ha mostrato un effetto sinergico sull'induzione dell'apoptosi in una linea cellulare eritroleucemica umana resistente alla doxorubicina (K562). Le osservazioni dimostrano che il nichel ha la capacità di facilitare l'assorbimento del VERBO nelle cellule K562. Inoltre, uno studio in vivo ha indicato che la crescita del tumore nei topi potrebbe essere efficacemente inibita da queste nanoparticelle. Pertanto, VERB-Nickel può servire come un nuovo approccio per condurre in modo sensibile le cellule tumorali a una chemioterapia efficace[77]. Sono state studiate anche le nanoparticelle di VERB trasportate su oro (Au) e hanno dimostrato che le nanoparticelle di VERB-Au fornivano una strategia efficace per controllare la crescita delle cellule tumorali[29].

4.2. Sicurezza e Lato Effetti diVERB

VERB ha una vasta gamma di attività biologiche e farmacologiche, quindi è importante studiarne gli effetti collaterali e la tossicità.[18]. VERB ha una DL50 orale inferiore a 2000 mg/kg, che gli conferisce un elevato livello di sicurezza[33]. Una singola iniezione di VERB intraperitoneale a 1, 2 e 5 g per kg non ha indotto morti ed effetti collaterali nei topi. Pertanto, il valore DL50 di VERB è risultato superiore a 5 g per kg e una sostanza con una LD50 nell'intervallo di 1 - 5 g per kg è considerata a bassa tossicità[84]. Inoltre,in vitro, VERB non ha mostrato effetti citotossici sulle cellule HepG2 e NIH a concentrazioni fino a 400 μM, inoltre VERB non ha causato cambiamenti significativi nei parametri ematologici, biochimici e istopatologici [85]. Potrebbero essere necessari ulteriori studi approfonditi per stabilire i possibili effetti avversi del VERBO.

5. Conclusioni

Questa recensione ha riassunto gli ultimi studi che hanno dimostrato le attività antitumorali di VERB. Come composto polifenolico, VERB ha mostrato potenti efficienze antiossidanti e antiproliferative, da solo e come agente sinergico. VERB ha la capacità di essere più efficace se somministrato insieme a un agente chemioterapico (ad es. TMZ, {{0}}Fu, cisplatino, sorafenib, ecc.). Inoltre, è necessaria una dose efficace più bassa dell'agente chemioterapico con il co-trattamento e, quindi, gli effetti meno tossici della chemioterapia. Ad esempio, IC50 di 5-Fu è stato notevolmente ridotto da 1,1990 μM, se utilizzato come trattamento singolo, a 0,1875 μM se combinato con 0,1 μM VERB. VERB più 5-cellule trattate con Fu, hanno mostrato i livelli più bassi di p-AKT, rispetto alle cellule VERB, di controllo e 5-trattate con Fu.

Le cellule resistenti sono caratterizzate da trasporto di membrana modificato, migliore riparazione del DNA, difetti nella via apoptotica, modifica delle proteine, molecole bersaglio e meccanismi della via, come la disattivazione enzimatica [86]. Un modo per superare la cellula tumorale multiresistente è il nanoprodotto, che migliora la biodisponibilità degli agenti antitumorali all'interno della cellula tumorale. Il nanoprodotto VERB ha stimolato in modo significativo l'espressione delle caspasi correlate all'apoptosi nelle cellule tumorali, il che potrebbe offrire un nuovo approccio chemioterapico nel trattamento del cancro come la leucemia. Il ROS è come una spada con due punte, a bassi livelli, ROS migliora la sopravvivenza delle cellule tumorali [87], mentre ad alto livello, ROS può sopraffare la crescita del tumore mediante l'attivazione di inibitori del ciclo cellulare [88]. Inoltre, VERB ha un'elevata capacità di aumentare i ROS all'interno delle cellule tumorali A549, HT-29 e MCF-7 che hanno mostrato una generazione di ROS dipendente dal tempo nelle cellule tumorali (1 - 24 ore)[49].

I dati collettivi con l'evidenza hanno mostrato che VERB è un composto attivo con alta selettività, nessuna tossicità negli animali e nessun effetto mutageno e sembra essere possibile per il futuro uso della co-terapia di VERB e chemioterapia in clinica[69] [89]. Inoltre, il caricamento di VERB su nanoparticelle può fornire un buon strumento per la consegna di VERB ai siti cancerosi[9].

Nonostante la fortuna dei dati di laboratorio, accessibili che descrivono l'attività antitumorale di VERB dopoin vetrinai risultati si aggiungono ai modelli animali, molte domande rimangono irrisolte rispetto alle effettive applicazioni cliniche. Le ricerche umane basate sull'evidenza su larga scala con impostazioni terapeutiche precise sono importanti. Sono necessari studi più intensi per definire il potenziale clinico del VERB, permettendo così la sua accettazione come composto terapeutico. VERB ha anche una struttura speciale che ha suggerito un'interessante impalcatura con molti siti reattivi per la chimica combinatoria.

Conflitti di Interesse

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse in merito alla pubblicazione di questo documento.

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