L'infezione virale modula la funzione mitocondriale

Astratto: I mitocondri sono importanti organelli coinvolti nel metabolismo e nella morte cellulare programmata nelle cellule eucariotiche. Inoltre, i mitocondri sono anche strettamente correlati all’immunità innata delle cellule ospiti contro i virus. L’anomalia della morfologia e della funzione mitocondriale potrebbe portare a una varietà di malattie. Un gran numero di studi hanno scoperto che una varietà di infezioni virali potrebbero cambiare la dinamica mitocondriale, mediare la morte cellulare indotta dai mitocondri e alterare lo stato metabolico mitocondriale e la risposta immunitaria innata cellulare per mantenere la sopravvivenza intracellulare. Nel frattempo, i mitocondri possono anche svolgere un ruolo antivirale durante l’infezione virale, proteggendo così l’ospite. Pertanto, i mitocondri svolgono un ruolo importante nell’interazione tra l’ospite e il virus. Qui, riassumiamo come le infezioni virali influenzano la patogenesi microbica alterando la morfologia e la funzione mitocondriale e come i virus sfuggono alla risposta immunitaria dell’ospite.

Parole chiave: fissione e fusione mitocondriale; infezione da virus; apoptosi; immunità innata dell'ospite

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1. Morfologia fisiologica dei mitocondri

I mitocondri hanno avuto origine da un antico endosimbionte batterico e sono importanti organelli presenti in quasi tutte le cellule. Nei quasi 130 anni trascorsi dalla prima scoperta dei mitocondri, sono state scoperte nuove funzioni. I mitocondri mantengono l’equilibrio dinamico della rete mitocondriale attraverso la fissione e la fusione mediata da un insieme dedicato di GTPasi legate alla dinamina, forniscono energia alle cellule e regolano processi come l’autofagia, l’omeostasi del calcio, l’immunità innata, la trasduzione del segnale e l’apoptosi [1 ]. I mitocondri sono in un processo altamente dinamico all'interno della cellula, sottoposti a cicli di fissione e fusione per controllare la morfologia dei mitocondri. La cipolla Fuzzy (Fzo) è la prima proteina scoperta per mediare la fusione mitocondriale durante la spermatogenesi della Drosophila e le mutazioni nel gene Fzo possono causare disturbi della fusione mitocondriale e accumulo anomalo negli spermatozoi della Drosophila [2]. Nei mammiferi, le proteine ​​che mediano la fusione mitocondriale includono principalmente Mfn1 (Mitofusina1), Mfn2 (Mitofusina2) e OPA1 (Atrofia ottica 1) [3–5]. I Mfn contengono regioni ripetute eptad (HR2) e Mfn1 e Mfn2, situati sulla membrana mitocondriale esterna (OMM), interagiscono per formare omodimeri Mfn1/Mfn2 o eterodimeri Mfn1/Mfn2 attraverso l'oligomerizzazione delle strutture HR2, promuovendo così il trans-plugging di fase di l'OMM adiacente [6,7] e coinvolge l'idrolisi del GTP, che alla fine porta alla fusione dell'OMM [8,9]. OPA1, una GTPasi dinamicamente correlata localizzata nell'IMM, partecipa alla fusione dell'IMM. La proteina OPA1 è stata idrolizzata in diversi frammenti nello spazio intermembrana: uno è il sottotipo lungo L-OPA1 associato alla fusione mitocondriale e l'altro è il sottotipo corto S-OPA1 [10,11]. L-OPA1 raggiunge la fusione mitocondriale selettiva attraverso l'interazione eteromorfa tra il suo dominio GTPasi e il suo cardiolipide (CL) adiacente della membrana mitocondriale. La perdita di proteine ​​che mediano la fusione (MFN1, MFN2 e OPA1) può causare cambiamenti nella morfologia mitocondriale, portando alla frammentazione mitocondriale. La fusione mitocondriale è un processo cellulare necessario che facilita la fusione di frammenti mitocondriali e media lo scambio di DNA mitocondriale, proteine ​​e metaboliti. Le proteine ​​di consonanza mitocondriale sono state cancellate mediante tecniche di knockout genico e di interferenza dell'RNA, portando alla frammentazione mitocondriale [3,5]. I mitocondri possono anche scomporre i mitocondri danneggiati attraverso la "fissione mitocondriale", scomponendoli in frammenti più piccoli. Nelle cellule dei mammiferi, Drp1 è una proteina significativa che media la fissione mitocondriale. Dopo l'attivazione, Drp1 viene reclutato dal citosol all'OMM, dove avviene l'oligomerizzazione. Drp1 forma anelli e spirali all'interno del diametro dell'OMM e idrolizza il GTP a seconda della sua attività enzimatica GTP, con conseguente costrizione e scissione della membrana [12,13]. Il trasporto e la funzione di Drp1 sono rapidamente regolati dagli effetti opposti della fosforilazione in due serie chiave. In generale, la fosforilazione della serina 616 migliora l'attività di Drp1 e promuove il suo targeting per l'aggregazione mitocondriale, mentre la fosforilazione della serina 637 riduce l'attività di Drp1, mantenendola nel citoplasma [14]. Ad esempio, RIP1 fosforila il residuo Ser616 di Drp1, inducendo così la fissione mitocondriale ed eliminando i mitocondri danneggiati attraverso la mitofagia, quando le cellule sono in uno stato di stress energetico [15]. La fosforilazione in Ser637 di Drp1 inibisce l'interazione dei domini intermedi/leganti GTP con il dominio GED, riducendo così l'attività della GTPasi e alterando la funzione Drp1 e la morfologia mitocondriale [16]. Drp1 richiede proteine ​​di vari accessori per svolgere la sua funzione. Attualmente, il fattore di fissione mitocondriale (fattore di fissione mitocondriale, Mff), la proteina di fissione mitocondriale 1 (proteina di fissione mitocondriale 1, Fis1), la dnamin mitocondriale 49 (proteine ​​della dinamica mitocondriale di 49 kDa, Mi D49) e la dnamin 51 mitocondriale (proteine ​​della dinamica mitocondriale di 51 kDa, MiD51) situati sui mitocondri agiscono come ligandi per Drp1, che reclutano Drp1 nei mitocondri e regolano la fissione mitocondriale [17]. Fis1, l'unico recettore Dnm1 nelle cellule di lievito, è controverso per il reclutamento di Drp1 nei mitocondri nelle cellule di mammifero. Ad esempio, Fis1 e Drp1 interagiscono nelle cellule dei mammiferi e l’aumento dei livelli di Fis1 promuoverà la fissione mitocondriale [18]. Tuttavia, la delezione di Fis1 nelle cellule tumorali del colon suggerisce che non è necessaria per la divisione mitocondriale [19]. Uno studio recente ha scoperto che Fis1 umano blocca i meccanismi di fusione mitocondriale legandosi a Mfn1, Mfn2 e OPA1, suggerendo che Drp1 è superfluo per la funzione Fis1 umana [20]. La proteina Mff è anche una molecola recettore di Drp1, interagisce con Drp1 attraverso la regione citoplasmatica aminoterminale ed è distribuita in modo omogeneo sull'OMM, principalmente negli stessi punti di Drp1 [19]. La sovraespressione di Mff può promuovere il reclutamento di Drp1 nei mitocondri mentre il silenziamento dell'espressione di Mff può promuovere la fusione mitocondriale. Inoltre, le proteine ​​della dinamica mitocondriale (MiD) sono coinvolte nella fissione mitocondriale nelle cellule carenti di fifis1 e Drp1. Quando i MiD sono sovraespressi, reclutano un gran numero di Drp1 fosforilato S637 inattivo nei mitocondri per mediare l'allungamento mitocondriale [21,22]. I mitocondri sono coinvolti in una serie di attività cellulari come il metabolismo cellulare, la morte cellulare programmata, l’immunità innata e la risposta dell’ospite all’infezione virale. Inoltre, nel processo evolutivo a lungo termine, i virus hanno sviluppato un percorso per influenzare la loro sopravvivenza intracellulare prendendo di mira i mitocondri e, mediando la morte cellulare indotta dai mitocondri, possono diffondersi o eludere l’immunità dell’ospite. In questa recensione, esploriamo come i virus manipolano i mitocondri e come questa manipolazione influisce sulla patogenesi microbica.

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2. L'infezione virale interrompe la dinamica mitocondriale

Una varietà di infezioni virali può indurre l’autofagia mitocondriale distruggendo l’equilibrio dinamico dei mitocondri, che favorisce l’autoinfezione virale. Dalla scoperta precoce dei cambiamenti morfologici mitocondriali nei pazienti con virus dell’epatite C (HCV), sempre più studi si sono concentrati sui cambiamenti nella funzione mitocondriale causati dall’infezione da HCV, che è un virus a RNA a filamento positivo [23]. La proteina core dell’HCV può essere presa di mira e localizzata sull’OMM, con conseguente diminuzione del complesso I di trasporto degli elettroni, inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali e aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) [24,25]. L’HCV induce anche la produzione di ROS attraverso le proteine ​​Core, E1 e NS3, che innescano la transizione della permeabilità mitocondriale, portando al danno del DNA e all’attivazione di STAT3 [26]. La riduzione della soglia di permeabilità mitocondriale indotta da Ca2+ e ROS è una caratteristica dell'infezione da virus dell'epatite C. È il risultato diretto dell'interazione delle proteine ​​​​core dell'HCV con i mitocondri [27]. L'infezione da HCV interrompe anche la dinamica mitocondriale promuovendo la fissione mitocondriale e la mitofagia per promuovere la persistenza virale. L'HCV induce la fosforilazione di Drp1 (Ser616) e lo trasporta nei mitocondri per mediare la fissione mitocondriale, causando così la mitofagia [28]. L’interferenza della fissione mitocondriale e della mitofagia indotte dall’HCV può ridurre la glicolisi e la produzione di ATP nonché aumentare la sintesi di interferone, inibendo così la secrezione virale [28]. Un altro studio ha dimostrato che la fissione mitocondriale indotta dall'HCV non dipende solo dalla proteina DRP1, ma la proteina NS5A dell'HCV può anche interagire con la fosfatidilinositolo 4-chinasi III, che induce la frammentazione mitocondriale [29]. L'HCV induce l'espressione di Parkin e PINK1 e innesca la traslocazione di Parkin nei mitocondri per mediare la mitofagia. L'inibizione della mitofagia silenziando Parkin e PINK1 può parzialmente salvare l'attività enzimatica del complesso I mitocondriale e inibire la replicazione dell'HCV [28]. È interessante notare che la proteina core dell’HCV interagisce con Parkin, inibendo la traslocazione di Parkin nei mitocondri, portando alla formazione di autofagosomi mitocondriali e al fallimento della degradazione dell’autofagia [30]. Il virus della peste suina classica (CSFV) e il virus della dengue (DENV) appartengono alla stessa famiglia di virus dell’HCV e l’infezione può anche facilitare l’autoreplicazione influenzando la funzione dei mitocondri [31–35]. L'infezione da CSFV provoca l'ubiquitinazione e la degradazione di MNF2 e stimola l'espressione di Parkin e PINK1 e la traslocazione mitocondriale, portando alla fissione mitocondriale e all'aumento della mitofagia. Il silenziamento di DRP1 e Parkin ha comportato un calo della replicazione del virus CSFV [31]. Le proteine ​​DENV NS4B e NS3 mediano uno squilibrio nella dinamica mitocondriale inibendo la fissione mitocondriale innescata da Drp, che favorisce la replicazione di DENV. Inoltre, la proteina NS4B di DENV può inattivare DRP1 e mediare l’allungamento mitocondriale [34]. L'estensione mitocondriale porta i mitocondri in contatto con le membrane contorte (CM) e distrugge l'integrità del sito di legame mitocondri-reticolo endoplasmatico sulla membrana associata ai mitocondri (MAM), con conseguente fallimento della trasduzione del segnale RLR e ridotta produzione di interferone. Tuttavia, un altro studio ha scoperto che DENV può anche inibire la fusione mitocondriale attraverso la scissione della proteina NS2B3 di MFN1 e MFN2, bloccando la trasduzione del segnale RLR e distruggendo il potenziale della membrana mitocondriale, migliorando così l’infezione da DENV [35]. È stato inoltre riportato che il virus dell'epatite B (HBV), un virus a DNA parzialmente a doppio filamento appartenente alla famiglia Hepatoviridae, può mediare il danno mitocondriale nelle cellule epatiche modificando la dinamica mitocondriale, causando così malattie epatiche. Molti studi hanno riportato che la proteina HBV HBx può colpire i mitocondri ed essere situata nell'OMM, nell'IMM o nella matrice. Gli studi hanno dimostrato che MARCH 5, una ubiquitina ligasi E3 mitocondriale, può degradare l'HBx accumulato sui mitocondri attraverso la poliubiquitinazione e regolare la dinamica mitocondriale attraverso l'ubiquitinazione di Drp1, Fis1 e Mfn1, regolando così negativamente l'HBV [36]. HBx recluta Parkin per distruggere i mitocondri depolarizzati/disfunzionali aumentando l'espressione PINK1 [37]. Altri studi hanno dimostrato che le proteine ​​HBV e HBx promuovono la fissione mitocondriale promuovendo l'espressione di DRP1. Le proteine ​​HBV e HBx promuovono anche la sopravvivenza cellulare e l’infezione virale persistente stimolando la mitofagia mediata da Parkin [37]. PB1-F2 è un fattore di virulenza cruciale per la patogenicità del virus dell'influenza, che è un virus a RNA avvolto della famiglia dei Thomyxoviridae. PB1-F2 prende di mira i mitocondri e viene trasportato all'IMM attraverso il canale TOMM40, causando la perdita del potenziale della membrana mitocondriale e interrompendo la funzione mitocondriale [38–40]. Al contrario, il sottotipo di influenza A a bassa patogenicità PB1-F2, privo della regione c-terminale, non causa disfunzione mitocondriale [41]. PB1-F2 interagisce con TUFM (fattore di allungamento della traduzione Tu, mitocondriale) sui mitocondri induce la mitofagia e inibisce l'espressione dell'interferone di tipo I [42]. Tuttavia, uno studio recente ha dimostrato che l'infezione da H1N1 può promuovere l'allungamento mitocondriale e alterare i siti di contatto del reticolo endoplasmatico-mitocondriale della cellula ospite aumentando l'espressione di OPA1 e diminuendo l'espressione di DRP1, alterando così la dinamica della morfologia mitocondriale. Inoltre, il trattamento delle cellule con Mito-C (un nuovo composto pro-fissione) ha ridotto significativamente la replicazione virale ripristinando parte della funzione mitocondriale [43]. Il coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV) è un virus a RNA a filamento singolo positivo appartenente al genere Coronavirus. Il suo NSP2 interagisce con PHB1 e PHB2, implicati in diverse funzioni cellulari, compromettendo così la segnalazione intracellulare e influenzando la biogenesi mitocondriale [44,45]. Anche il fattore di virulenza SARS-CoV ORF-9B degrada DRP1 attraverso il proteasoma, portando alla fusione mitocondriale che elude la risposta immunitaria innata dell'ospite [46]. La sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), un membro della stessa famiglia del SARS-CoV, ha causato disagi sociali ed economici globali. Studi recenti hanno dimostrato che la SARS-CoV-2 potrebbe manipolare la risposta immunitaria e il metabolismo cellulare per promuovere la replicazione cellulare regolando l’autofagia, aumentando i processi ROS e diminuendo la funzione mitocondriale [47]. Nella SARS-CoV-2, ORF9b interagisce con la subunità TOM70 del meccanismo di importazione delle proteine ​​OMM [48], che ha un potenziale effetto regolatorio su MAVS. SARS-CoV-2 Nsp4, necessario per la formazione di CM nella SARS-CoV, interagisce potenzialmente con i complessi del macchinario di importazione mitocondriale (TIM) [48]. SARS-CoV-2 Nsp8 interagisce anche con i ribosomi mitocondriali [48]. Sempre più studi hanno dimostrato che i virus mantengono i siti ecologici della replicazione virale manipolando la dinamica mitocondriale (Figura 1). Pertanto, lo studio della dinamica virale e mitocondriale può diventare gli obiettivi farmacologici critici per il trattamento delle infezioni virali.

Figura 1. L'infezione virale sconvolge la dinamica mitocondriale. Diversi virus influenzano la dinamica mitocondriale attraverso proteine ​​di fusione mitocondriale (MFN, OPA1) o proteine ​​di fissione (DRP1) e inducono la mitofagia a eliminare i mitocondri danneggiati per migliorare la sopravvivenza cellulare e la persistenza virale.

3. L'infezione virale regola la morte cellulare indotta dai mitocondri

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L'apoptosi è il processo di autonomia cellulare e morte programmata, controllata dai geni, per mantenere la stabilità dell'ambiente interno. Attualmente, l’apoptosi cellulare può essere suddivisa in tre percorsi. I mitocondri influenzano la morte cellulare attraverso la via apoptotica intrinseca. Quando viene indotta l'apoptosi, l'attivazione delle proteine ​​della membrana mitocondriale utilizzando i canali proteici della famiglia Bcl-2 innesca la permeabilità della membrana esterna mitocondriale e rilascia proteine ​​dell'apoptosi (come Cyt c, Smac, ecc.) nel citoplasma. Il cit c e il fattore di attivazione della proteasi apoptotica 1 (APAF1) interagiscono, formando apoptosomi e attivando la procaspasi-9, che rompe la caspasi-3 e la caspasi-7, inducendo così l'apoptosi cellulare [49]. Molti virus promuovono la diffusione virale inducendo la morte cellulare o mantenendo un’infezione persistente inibendo la morte cellulare. L'HCV inibisce l'apoptosi cellulare interrompendo la dinamica mitocondriale. L’infezione da HCV induce la fosforilazione di DRP1Ser616, che innesca la fissione mitocondriale e la mitofagia, inibendo così l’apoptosi cellulare, che alla fine promuove la persistenza virale [28]. L’infezione da CSFV è simile all’infezione da HCV. L'infezione da CSFV e HCV innesca la mitofagia attivando le vie PINK1 e Parkin per eliminare i mitocondri compromessi e prevenire il rilascio di proteine ​​pro-apoptotiche, inibendo così l'apoptosi cellulare e mantenendo l'infezione virale [28,31]. Il silenziamento di Drp1 blocca la fissione mitocondriale, la mitofagia e i segnali di apoptosi sovraregolati indotti da HCV e CSFV, riducendo la secrezione di virioni [28,31]. È interessante notare che le proteine ​​virali dell'HCV svolgono un ruolo diverso nell'indurre l'apoptosi. Ad esempio, la proteina NS4A modifica la distribuzione intracellulare dei mitocondri, causando danno mitocondriale e il rilascio di Cyt c nel citoplasma, attivando così l'apoptosi mediata dalla Caspasi-3- [50]. La proteina E2, trasfettata nelle cellule Huh-7, down-regola Bcl-2 e up-regola Bax, che può indurre l'apoptosi attraverso una via della caspasi mitocondriale-dipendente [51]. L'interazione della proteina centrale con la proteina 14-3-3ε rilascia Bax per attivare l'apoptosi [52]. NS4B provoca una diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale, attiva la caspasi 9 e rilascia Cyt c, inducendo l'apoptosi attraverso la via di morte mitocondriale [53]. Le proteine ​​NS4A e NS3-4A up-regolano Bax e traslocano nei mitocondri, down-regolando l'espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-xL e attivando la caspasi-9, inducendo così la morte mediata dai mitocondri attraverso la Reazione a cascata di Bax e caspasi, che alla fine induce la morte cellulare [54]. Ulteriori ricerche sulla funzione e sul meccanismo delle proteine ​​virali e sulle sostanze che inibiscono l’attività delle proteine ​​virali potrebbero fornire nuove idee per il trattamento e lo sviluppo di farmaci per l’epatite cronica. Il virus HBV induce anche l'apoptosi. La proteina HBx può interagire fortemente con p53 nella struttura mitocondriale aggregata, portando alla morte cellulare [55]. Allo stesso modo, DENV induce l'apoptosi mediata dai mitocondri p53-dipendente [56]. Legandosi con Bax, HBx interferisce con l'interazione tra Bax e 14-3-3epsilon, migliorando la trasmigrazione di Bax nei mitocondri, regolando l'apertura dei pori di transizione della permeabilità mitocondriale e rilasciando Caspase-3 e citocromo C, e quindi mediando l’apoptosi mitocondriale endogena [57,58]. L'HBV inibisce anche l'apoptosi e mantiene l'infezione virale modificando la dinamica mitocondriale. L'HBx può indurre l'ubiquitinazione di Mfn2, promuovere l'espressione di DRP1, portare alla fissione mitocondriale e indurre la mitofagia attraverso la via PINK1-Parkin per inibire l'apoptosi cellulare e mantenere la sopravvivenza cellulare e l'infezione persistente del virus [37]. Inoltre, la SARS-CoV può anche indurre l’apoptosi cellulare. La proteina SARS-CoV 3a può attivare il rilascio della caspasi-9 e della proteina del citocromo c dai mitocondri o attivare la caspasi-8 attraverso segnali estrinseci e causare l'attivazione di Bid per modulare la via di morte mitocondriale [59]. La proteina SARS-CoV N induce la diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale e l’aumento del rilascio di ROS e di citocromo C, che mediano l’apoptosi [59,60]. Inoltre, la proteina SARS-CoV M induce il rilascio della proteina mitocondriale del citocromo C, che media l’apoptosi cellulare [61]. Allo stesso modo, la proteina SARS-CoV-2 3a può indurre l’apoptosi [48]. Inoltre, i virus possono promuovere la replicazione e la diffusione regolando la morte cellulare. Ad esempio, il Rotavirus, un virus a RNA a doppio filamento appartenente alla famiglia Reoviridae, può indurre l’apoptosi. Studi recenti hanno dimostrato che NSP4 modifica il potenziale della membrana mitocondriale e la permeabilità mitocondriale attraverso l'interazione con il traslocatore del nucleotide adenina della proteina della membrana mitocondriale e il canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC), rilasciando il citocromo C, attivando la caspasi e regolando il segnale dell'apoptosi per mediare apoptosi cellulare [62]. Inoltre, l’infezione da rotavirus può aumentare la concentrazione di Bax e mediare l’apoptosi attraverso la via mitocondriale [63]. D’altra parte, nella fase iniziale dell’infezione da Rotavirus, NSP1 inibisce l’apoptosi cellulare attivando la via di segnalazione PI3K/Akt o inibendo la regolazione di p53 e garantendo la replicazione precoce del virus nella cellula [64]. L'infezione da rotavirus media anche l'apoptosi regolando la dinamica mitocondriale. Nella fase avanzata dell'infezione da Rotavirus, NSP4 induce la fosforilazione Ser616 di Drp1 attraverso CDK1 e partecipa al reclutamento di DRP1 nei mitocondri, mediando la frammentazione mitocondriale, rilasciando Cyt c e attivando la caspasi-9 e la caspasi-3 per indurre l’apoptosi e facilitare la diffusione del virus [65]. Allo stesso modo, il fattore di virulenza PB1-F2 dell'influenza A prende di mira l'IMM causando disfunzione mitocondriale e induce la morte cellulare attraverso la via mitocondriale endogena [38,66]. Il virus Zika è un virus a RNA a filamento singolo positivo appartenente al genere Flavivirus e l'infezione da virus Zika può anche ridurre il potenziale transmembrana mitocondriale, ridurre l'espressione di Mfn2 e promuovere la frammentazione mitocondriale, inducendo l'apoptosi cellulare. L'inibitore della divisione mitocondriale 1 (Mdivi-1), una piccola molecola che inibisce la fissione dei mitocondri, blocca la fissione mitocondriale e migliora la dinamica mitocondriale dopo l'infezione da virus Zika, aumentando così la sopravvivenza cellulare [67]. È interessante notare che nei virus si sono evolute varie strategie per eludere l’immunità cellulare. Ad esempio, l’infezione virale può indurre l’apoptosi cellulare per facilitarne l’eliminazione e quindi la diffusione. Inoltre, i virus possono inibire l’apoptosi cellulare attraverso la mitofagia, garantendone così la replicazione. Al momento, il meccanismo tra apoptosi e autofagia non è completamente compreso, ma la regolazione di ciascun processo mantiene le cellule in uno stato equilibrato [68,69]. Diversi studi hanno dimostrato che molti virus possono mantenere l’infezione virale innescando la mitofagia per prevenire l’apoptosi. L'HCV elimina i mitocondri di fissione attraverso la mitofagia, inibendo così l'apoptosi cellulare. Silenziare DRP61 o Parkin può aumentare la secrezione del citocromo C, aumentando significativamente la segnalazione dell'apoptosi e potenziando l'attività della caspasi3. Questi risultati suggeriscono che l’HCV promuove la persistenza virale attenuando l’apoptosi attraverso la mitofagia [28]. La sindrome riproduttiva e respiratoria suina (PRRSV), un virus RNA a singolo filamento positivo della famiglia Arteriviridae, può promuovere l’auto-replicazione interrompendo la dinamica mitocondriale, inducendo la mitofagia e inibendo l’apoptosi cellulare [70]. L'HBV induce la fissione mitocondriale e le molecole di mitofagia, che mediano la fissione mitocondriale e la mitofagia e riducono l'apoptosi cellulare indotta dal virus. Interferire con la produzione della mitofagia potenzia il segnale di apoptosi e riduce la replicazione del virus [37]. Allo stesso modo, il virus della malattia di Newcastle (NDV), un virus a RNA negativo a singolo filamento che appartiene alla famiglia dei Paramyxoviridae, il virus riproduttivo suino e il CSFV possono inibire l’apoptosi cellulare inducendo la mitofagia, promuovendo così l’infezione virale [31,71]. Nel contesto dell’infezione virale, il modo in cui l’apoptosi regola la mitofagia e il meccanismo molecolare della mutua regolazione tra apoptosi e mitofagia necessitano di ulteriori studi. In conclusione, i virus che inducono l'apoptosi attraverso la via mitocondriale mantengono la nicchia dell'autoreplicazione (Figura 2). Pertanto, ulteriori ricerche sul meccanismo specifico dell’apoptosi cellulare indotta da virus faciliteranno la creazione di nuovi farmaci antivirali per diversi virus.

4. L'infezione virale regola l'immunità innata indotta dai mitocondri

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Quando un virus infetta le cellule, l’ospite attiva il sistema immunitario innato per riconoscere il virus attraverso i recettori di riconoscimento dei patogeni (PRR), come TLR, RLR e NLR. Qui, ci concentriamo sull'infezione virale che regola la via di segnalazione RLR mediata dai mitocondri. Molti modelli molecolari associati ai patogeni virali (PAMP) sono riconosciuti dal gene I inducibile dall'acido retinoico (RIG-I) e dal gene 5 associato alla differenziazione del melanoma (MDA5); RIG-1 e MDA5 subiscono cambiamenti conformazionali che comportano l'esposizione del dominio CARD per formare un oligomero omologo. RIG-1 e MDA5 si riconoscono e si legano tra loro attraverso il dominio CARD N-terminale e il dominio CARD N-terminale di MAVS, formando polimeri simili a prioni MAVS e attivando vie di segnalazione a valle come NF-κB e IRF3/ 7, inducendo così l'espressione di citochine infiammatorie e interferoni coinvolti nella risposta antivirale innata. MAVS si trova nell'OMM come proteina adattatrice fondamentale del percorso RLR. Le funzioni del MAVS dipendono dalla sua localizzazione mitocondriale, confermando che i mitocondri svolgono un ruolo importante nella via di segnalazione immunitaria innata.

Figura 2. L'infezione virale regola la morte cellulare indotta dai mitocondri. Diversi virus mediano le proteine ​​della famiglia del linfoma a cellule B 2 (Bcl-2), rilasciano Cyt c, attivano la procaspasi-9 e formano apoptosomi, inducendo così l'apoptosi cellulare.

Sempre più studi hanno dimostrato che i virus hanno sviluppato una serie di strategie per antagonizzare la via di segnalazione RLR nei mitocondri durante la loro evoluzione per sfuggire al sistema immunitario ospite (Figura 3). La proteina SARS-CoV 3b inibisce la produzione di IFN di tipo I bloccando l’attività MAVS [72]. Inoltre, la proteina Nsp13 e la proteina 9C di SARS-CoV-2 possono essere coinvolte nella regolazione della trasduzione del segnale MAVS, mediando così la risposta immunitaria innata [48]. Uno studio recente ha dimostrato che l’infezione da SARS-CoV-2 nelle cellule tumorali epiteliali del colon umano Caco-2 ha provocato una diminuzione dell’espressione di MAVS [73]. L’HCV può eludere l’immunità dell’ospite, causando un’infezione cronica. NS3/4A può essere localizzato nei mitocondri e combinato con MAVS. NS3/4A scinde MAVS a Cys- 508, provocando la dislocazione del frammento N-terminale di MAVS dai mitocondri e diventando un frammento inattivo, che impedisce la produzione di IFN [74,75]. Allo stesso modo, Bat Hepatovirus e Seneca Valley virus sono virus a RNA, entrambi appartenenti alla famiglia Picornaviridae, che possono anche interferire con la trasduzione del segnale immunitario innato interagendo con la proteina MAV, mantenendo così l’infezione virale [76,77]. Le proteasi 3ABC dell'epatovirus del pipistrello interagiscono con il MAVS umano e scindono il MAVS a Glu463/Gly464 per inibire l'attivazione di IRF3 e NF-κB, bloccando così la produzione di interferone di tipo I nelle cellule umane [76]. La proteasi 3C del virus della Seneca Valley dipende dalla sua attività proteasica per scindere MAVS a Q148, inibendo l'interferone di tipo I [77]. Inoltre, il virus può anche degradare MAVS attraverso la via del proteasoma e bloccare la via di segnalazione RLR. Ad esempio, la proteina HBV HBx può interagire con MAVS, promuovere l’ubiquitinazione e la degradazione di MAVS e inibire la via RIG-I-MDA5, che insieme riduce la produzione di IFN- [78]. La proteina NDV V recluta E3 ubiquitina ligasi RNF5 per mediare la degradazione del MAVS attraverso la via proteasomale per prevenire la produzione di IFN [79]. La proteina VP3 del rotavirus prende di mira i mitocondri e media la fosforilazione del motivo SPLTSS nella regione ricca di prolina del MAVS, causando la degradazione del MAVS attraverso la via del proteasoma, bloccando la produzione di IFN- durante l'infezione da rotavirus delle cellule epiteliali intestinali [80]. I virus inibiscono anche la via di segnalazione RLR bloccando il legame di MAVS a RIG-1 e MDA5. Legandosi al motivo di legame 14-3-3-, il virus Zika NS3 impedisce il trasporto di RIG-1 e MDA5 ai mitocondri, bloccando così la produzione di interferone mediata dalla via di segnalazione RLR [81]. DENV NS4A si lega al dominio N-terminale CARD-like (CL) e al dominio transmembrana C-terminale (TM) di MAVS, che impedisce a MAVS di legarsi a RIG-I e inibisce la produzione di interferone [82]. I virus possono anche eludere l’immunità innata dell’ospite manipolando i microRNA, regolando una serie di sistemi immunitari dell’ospite attraverso la regolazione post-trascrizionale per bloccare le vie di segnalazione RLR. Il virus della stomatite vescicolare (VSV), un virus a RNA negativo a singolo filamento (ssRNA) della famiglia Rhabviridae, l'infezione induce miR-576-3p attraverso IRF3 e regola gli mRNA MAVS e TRAF3 per ridurre l'espressione dell'interferone di tipo I ed evitare un'infiammazione eccessiva [ 83]. Il rabdovirus infetta molti macrofagi croaker, inducendo l'espressione di miR-3570 e prendendo di mira e sopprimendo l'espressione di MAVS, promuovendo così il virus [84]. Gli studi hanno dimostrato che miR-302b e miR-372 indotti dall'infezione virale possono manipolare la funzione cellulare e il metabolismo mitocondriale attraverso il trasportatore dell'aspartato glutammato SLC25A12, compromettendo così l'immunità innata mediata da MAVS ai virus antivirali [85]. È interessante notare che l'introduzione di imitatori di miR-302b e miR-372 nelle cellule può ridurre i livelli di NADH, con conseguente aumento del rapporto NAD/NADH fino al 50%, una diminuzione del consumo di ossigeno mitocondriale e, infine, un cambiamento nelle vie metaboliche cellulari dal ciclo dell'acido citrico alla digestione degli zuccheri, aumentando al contempo il contenuto di lattato [85]. Le ultime ricerche mostrano che l'infezione da virus dell'epatite B si lega direttamente al MAVS attraverso l'acido lattico dipendente dalla lattato deidrogenasi per impedire al MAVS l'aggregazione e la localizzazione mitocondriale, bloccando così la via di segnalazione RLR [86]. Poiché l’acido lattico svolge un ruolo regolatore negativo nella risposta immunitaria innata mediata dal vitello [87], questi due miRNA possono influenzare l’immunità innata attraverso la regolazione dell’acido lattico.

5. L'infezione virale regola il metabolismo mitocondriale

Il glicoside del feniletanolo è il principale componente attivo di Cistanche deserticola

I mitocondri sono i centri del metabolismo energetico delle cellule; producono ATP regolando il metabolismo macromolecolare di carboidrati, aminoacidi e acidi grassi. La principale fonte di energia della cellula viene defosforilata dalla molecola di ATP in una molecola di adenosina difosfato (ADP). Affinché questo processo possa continuare, le cellule devono scomporre alcuni metaboliti macromolecolari attraverso percorsi come la glicolisi, il ciclo dell’acido tricarbossilico e la fosforilazione ossidativa. Il glucosio è la fonte primaria di energia per le cellule. Nel citoplasma, due molecole di ATP vengono prodotte mediante glicolisi da una molecola di glucosio, generando due molecole di piruvato. Per ottimizzare la produzione di ATP, le cellule vengono sottoposte a fosforilazione ossidativa (OXPHOS), che ossida il piruvato nella matrice mitocondriale attraverso il trasportatore mitocondriale del piruvato (MPC) con il ciclo dell'acido tricarbossilico. Infine, l’ossidazione completa di una molecola di glucosio attraverso la catena di trasporto degli elettroni mitocondriale genera 36 molecole di ATP. Sebbene la fosforilazione ossidativa produca un’elevata efficienza energetica, è un processo lento e non può soddisfare il fabbisogno energetico delle cellule che si dividono rapidamente, come le cellule immunitarie attivate o le cellule tumorali. Pertanto, queste cellule devono avviare la glicolisi aerobica (chiamata anche effetto Warburg) per produrre rapidamente energia e mantenere la loro attività. Inoltre, durante la fame e l'emergenza, la lipasi degrada i lipidi in acidi grassi liberi, che entrano nei mitocondri per l'ossidazione degli acidi grassi, mantenendo così l'equilibrio del metabolismo energetico cellulare.

Figura 3. L’infezione virale regola l’immunità innata indotta dai mitocondri. Dopo che il virus ha invaso la cellula, gli RLR riconoscono l’RNA virale e interagiscono con il segnale antivirale mitocondriale (MAVS) per attivare la via del segnale antivirale. Diversi virus eludono l'immunità innata dell'ospite bloccando la via di segnalazione RLR.

Molti virus possono rimodellare attivamente il metabolismo della cellula ospite per migliorare la sopravvivenza intracellulare. L’infezione da HCV provoca cambiamenti nel metabolismo cellulare, che aumentano l’efflusso di carboidrati durante la glicolisi e diminuiscono le attività della fosforilazione ossidativa aerobica e del ciclo dell’acido citrico, che possono indirizzare la cellula verso l’effetto Warburg abbastanza rapidamente, entro pochi giorni o settimane dall’infezione. una cella [88–90]. In uno studio recente, alcuni componenti critici del complesso della catena respiratoria mitocondriale sono risultati sottoregolati sei giorni dopo l’infezione da HCV, tra cui MT-ND1, MT-ND3, MT-ND4, MT-ND4L e MT-CO2 [91 ]. Inoltre, nel ciclo cellulare CD8+T delle cellule T CD8+infette da HCV è stata riscontrata una sottoregolazione di MTND, COX e F0/F1ATP sintasi [92,93]. È stato dimostrato che l’HCV limita sistematicamente l’attività della fosforilazione ossidativa alterando l’espressione del complesso della catena respiratoria mitocondriale [94]. HIF-1 e il proto-oncogene c-myc sono espressi in modo significativo nelle cellule infette da HCV, inducendo l'espressione di diversi enzimi glicolitici chiave, tra cui glucochinasi (GK), fosfoglucosio-1 (PFK{{27} }) e piruvato chinasi (PK) [95–97]. Inoltre, l’infezione da HCV induce una sovraregolazione dell’espressione dell’esochinasi 2 e migliora l’attività dell’esochinasi attraverso l’interazione con la proteina NS5a dell’HCV [98]. L’infezione da DENV induce anche la sovraregolazione del trasportatore del glucosio 1 e dell’esochinasi 2 [99]. L’inibizione della via glicolitica ha ridotto significativamente la sintesi dell’RNA di DENV e la produzione di virioni infettivi, rivelando che DENV può rimodellare la glicolisi cellulare per mantenere la sua replicazione [99]. È interessante notare che le proteine ​​DENV hanno effetti diversi sul metabolismo dell'ospite. La proteina DENV NS1 interagisce con GAPDH per migliorare l'attività glicolitica di GADPH [100]. Tuttavia, l’interazione della proteina DENV NS3 con GAPDH ha comportato una ridotta attività della glicolisi di GAPDH [101]. L’infezione da HCV e DENV può rimodellare il metabolismo cellulare, migliorare l’ossidazione degli acidi grassi mitocondriali e fornire energia [102-104]. Nel frattempo, l’inibizione del trasporto degli acidi grassi ai mitocondri e la regolazione dell’ossidazione possono influenzare la replicazione virale [103]. Il virus Zika può utilizzare le risorse dell'ospite e riprogrammare il metabolismo cellulare in cellule diverse per regolare lo stato della cellula in diverse vie metaboliche, facilitando così la sua autoreplicazione [105-108]. L'HIV si replica nelle cellule T CD4+ e porta alla riprogrammazione metabolica dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica [109]. L'infezione da HIV induce l'aumento del trasportatore del glucosio-1, l'assorbimento di più glucosio e la sovraregolazione degli enzimi glicolitici lattato deidrogenasi A (LDHA) esochinasi-1, attivando così la glicolisi aerobica, che favorisce la Trascrizione inversa, integrazione e produzione di virioni dell'HIV [110–113]. Oltre ad aumentare la glicolisi aerobica, le cellule T CD4+ infette da HIV possono causare il metabolismo della glutammina e riutilizzare la glutammina durante l’infezione da HIV produttiva [114,115]. Oltre al glucosio e alla glutammina come fonti energetiche primarie, l'HIV utilizza anche l'ossidazione degli acidi grassi come fonte di energia per infettare le cellule T CD4+ [115]. Uno studio recente ha dimostrato che l’infezione da HIV induce glicolisi aerobica, che aiuta a controllare la qualità del virus controllando i fattori racchiusi nelle particelle per mantenere l’infettività [116]. Sebbene il metabolismo mitocondriale sia strettamente correlato all’infezione virale, il meccanismo attraverso il quale i virus prendono di mira il metabolismo mitocondriale e il modo in cui i virus utilizzano l’energia prodotta dal metabolismo cellulare non è ancora chiaro.

6. Osservazioni conclusive

Negli ultimi decenni, è stato dimostrato che i mitocondri svolgono un ruolo importante nelle infezioni virali e ospitano l’immunità innata; tuttavia, il ruolo dei mitocondri nell’interazione ospite-virus deve essere ulteriormente studiato. Le infezioni virali possono crearsi una nicchia ecologica vitale manipolando la funzione mitocondriale. Il virus induce la morte cellulare indotta dai mitocondri e il sistema immunitario innato mediato dai mitocondri facilita la sua replicazione e trasmissione regolando la dinamica mitocondriale. Negli ultimi anni, il ruolo dei mitocondri come centro regolatore del metabolismo cellulare ha attirato maggiore attenzione. I virus possono manipolare il metabolismo cellulare, riprogrammare le vie metaboliche e riutilizzare i metaboliti per mantenere le nicchie virali nelle cellule. Tuttavia, la ricerca sui mitocondri e sul loro metabolismo è ancora agli inizi. Approfondire i meccanismi attraverso i quali i virus utilizzano il metabolismo cellulare mediato dai mitocondri per mantenere l’infezione è un’area entusiasmante per la ricerca futura.

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