I glicosidi feniletanoidi acilati, l'echinacoside e l'acteoside di Cistanche tubulosa migliorano la tolleranza al glucosio nei topi
Mar 16, 2022
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Astratto
glicosidi feniletanoidi,echinacoside(1) eacteoside(2), costituenti principali in stemsofCistanche tubulose(Orobanchaceae), hanno inibito l'aumento dei livelli di glucosio nel sangue postprandiale nei topi carichi di amido a dosi di 250-500 mg/kg PO Questi composti (1 e 2) hanno anche migliorato significativamente la tolleranza al glucosio nei topi carichi di amido dopo 2 settimane di somministrazione continua a dosi di 125 e/o 250 mg/kg/die senza produrre cambiamenti significativi nel peso corporeo o nell'assunzione di cibo. Inoltre, diversi costituenti daCistanche tubulose, di cui 1 (IC50=3.1 lM), 2 (1,2 lM), isoacteoside (3, 4,6 lM), 20-acetilacteoside (4, 0.071 lM), tubuloside A (5, 8,8 lM) e B (9, 4.0 lM), siringalide A3-OaL-ramnopiranoside (10, 1,1 lM), campneoside I (13, 0,53 lM) e kankanoside J1 (14, 9,3 lM), hanno dimostrato una potente attività inibitoria dell'aldoso reduttasi del cristallino di ratto. In particolare, la potenza del composto 4 era simile a quella di epalrestat (0,072 lM), un inibitore clinico dell'aldoso reduttasi.
Parole chiave Echinacoside, Atteosidi, Effetto di miglioramento della tolleranza al glucosio, Inibitore dell'aldoso reduttasi,Cistanche tubulose
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introduzione
Glicosidi feniletanoidi(PhGs) sono un tipo di composto fenolico caratterizzato da una struttura b-glucopiranoside recante una parte idrossifeniletilica come l'aglicone. Questi composti spesso comprendono un numero di sostituenti come acidi aromatici (p. es., acido cinnamico, acido cumarico, acido caffeico, acido ferulico, acido isoferulico , ecc.) e/o vari zuccheri (ad es. ramnosio, xilosio, apiosio, arabinosio, ecc.) legati al residuo di glucosio tramite legami estere o glicosidici, rispettivamente. Sebbene i PhG siano ampiamente distribuiti nel regno vegetale, la maggior parte è stata trovata nelle famiglie di Scrophulariaceae, Oleaceae, Plantaginaceae, Lamiaceae e Orobanchaceae [1–3].Echinacoside(1) [4, 5]eacteoside(2, chiamati anche verbascoside, kusaginin e andorobanchin) [6-9] sono rappresentanti dei PhG ben studiati e sono stati segnalati per possedere una serie di importanti proprietà bioattive come attività antiossidanti, neuroprotettive, scavenging dei radicali dell'ossido nitrico, antiepatotossiche e antiosteoporotiche [1–3, 10–14].
In precedenza, abbiamo riportato l'identificazione e le proprietà biologiche dei costituenti dagli steli diCistanche tubulose(Schrenk) R. Wight (Orobanchaceae) [15–19], i costituenti principali essendo 1 e 2. Abbiamo rivelato che questi PhG hanno dimostrato un'attività vasorilassante nell'aorta rattoracica isolata contratta dalla noradrenalina [15]. Il tronco diCistanche tubulose(Kanka-nikujuyou in giapponese) è stato tradizionalmente utilizzato nelle aree tibetane per promuovere la circolazione sanguigna [20, 21], e questa scoperta fornisce prove scientifiche per l'uso tradizionale diCistanche tubulose.
Studi continui sulle proprietà bioattive di questo materiale vegetale hanno rivelato che questi principali PhG possiedono attività ipoglicemizzante e migliorano la tolleranza al glucosio nei topi carichi di amido. Inoltre, alcuni dei PhG isolati daCistanche tubulose(1-18) sono risultati avere un'attività inibitoria della potentaldose reduttasi.
EchinacosideinCistanche tubulose
risultati e discussione
In precedenza [15], abbiamo riportato l'isolamento e le proprietà bioattive dei costituenti degli estratti metanolo di steli essiccati daCistanche tubulose, inclusi 1, 2, isoacteoside (3), 20-acetilacteoside (4), tubuloside A (5) e B (9) e salidroside (18). Wiedemanninoside C (6), kankanoside H1(7) e H2 (8) siringalide A 30-OaL-rhamnopyranoside(10), kankanoside I (11), cistantubuloside A (12), campneoside I (13) e kankanosides J1 (14), J2 (15), K1 (16) e K2 (17) sono stati inoltre isolati dagli steli freschi dello stesso materiale [16, 17] (Fig. 1).
In primo luogo, sono stati esaminati gli effetti dei principali PhG (1 e 2) sull'aumento postprandiale dei livelli di glucosio nel sangue in topi carichi di amido. L'attività di entrambe le dosi 1 e 2 di 250-500 mg/kg PO era significativa (Tabella 1). In questo esperimento, un inibitore dell'a-glucosidasi intestinale, l'acarbosio, che è stato impiegato come controllo positivo, ha mostrato una ragionevole inibizione (Tabella 1).
Per esaminare gli effetti di 1 e 2 sulla tolleranza al glucosio, è stato esaminato l'aumento del livello di glucosio nel sangue in topi carichi di amido dopo 2 settimane di somministrazione continua. Dosi di 125 e/o 250 mg/kg/die PO sia 1 che 2 hanno migliorato significativamente la tolleranza al glucosio (Tabella 2) senza modificare significativamente il peso corporeo o l'assunzione di cibo (dati non mostrati). Questi risultati hanno suggerito che 1 e 2 erano efficaci sia nell'inibire l'elevazione glicemica postprandiale sia nel migliorare la tolleranza al glucosio.
Per esaminare la modalità di azione di queste attività antiiperglicemiche, sono stati esaminati gli effetti di 1 e 2 sulle a-glucosidasi, maltasi e sucrasi dell'intestino tenue di ratto. Contemporaneamente, gli effetti inibitori di altri costituenti(3-18) daCistanche tubulosecontro questi enzimi sono stati anche esaminati. In precedenza abbiamo identificato un sale solfonico di zucchero sottile, il salacinolo (uno dei più potenti inibitori naturali della glucosidasi; IC50=6.0 e 1,3 lM rispettivamente contro maltasi e saccarosio) [22–24], che è stato anche impiegato come controllo positivo in questo studio. 1 (IC50=149e 174 lM) e 2 (188 e 152 lM) hanno mostrato attività inibitorie enzimatiche simili (Tabella 3). Tuttavia, le loro attività erano di gran lunga inferiori a quelle dei controlli positivi, salacinolo e acarbosio (IC50=6.0 e 1,3 e 1,7 e 1,5 lM, rispettivamente). Vale la pena notare che tra i PhG isolati, 3 (IC50=70.4 e 152 lM) e 9(88,2 e 175 lM), che possiedono una porzione trans-caffeoil nella posizione 60- del glucopiranosile interno parte, maltasi e sucrasi moderatamente inibite, mentre i loro regioisomeri 2 e 4 ([300 lM), che possiedono la caffeoilmoiety nella posizione 40-, hanno mostrato una minore attività contro questienzimi.
ActerosideinCistanche tubulose
Nella microsomalfrazione sono state esaminate anche le attività inibitorie dei PhG contro la maltasi intestinale umana. Di conseguenza, 1 (IC50=125 lM), 2 (154 lM), 3(117 lM), 5 (63 lM), 9 (139 lM) e 15 (168 lM) hanno mostrato questa attività . Tuttavia, questi composti erano molto meno attivi dell'acarbosio (15,2 lM).
In precedenza, abbiamo identificato diversi flavonoidi [25-31], stilbenoidi [25, 32], derivati dell'acido chinico [30] e terpenoidi [33] come potenti inibitori dell'aldoso reduttasi. In questo lavoro, sono stati esaminati anche gli effetti inibitori dei PhG isolati (1–18) sull'aldosio reduttasi della lente di ratto. L'aldosereduttasi è noto per essere un enzima chiave che catalizza la riduzione del glucosio in sorbitolo nel percorso di elaborazione del poliolo. Il sorbitolo non si diffonde facilmente attraverso le membrane cellulari e l'accumulo intracellulare di sorbitolo è stato implicato nelle complicanze croniche del diabete come la cataratta [25].
In primo luogo, un estratto di metanolo da steli freschi diCistanche tubuloseè risultato dimostrare una potente attività inibitoria (IC{{0}}.8 lg/mL). Tra i PhG isolati, l'attività inibitoria dell'aldosio reduttasi del cristallino di ratto è stata osservata con 1 (IC50=3.1 lM), 2 (1,2 lM), 3 (4,6 lM), 4 (0.{{24 }}71 lM), 5 (8,8 lM), 9 (4.{31}} lM), 10 (1,1 lM), 13 (0,53 lM) e 14 (9,3 lM) (Tabella 3). Il composto 4, in particolare, ha mostrato l'attività più potente, che era equivalente a quella di epalrestat (0,0072 lM), un inibitore dell'aldosio reduttasi clinicamente utilizzato.
Insomma,echinacoside(1) eacteoside(2), i principali PhG da steli diCistanche tubulose, sono stati trovati per inibire l'aumento dei livelli di glucosio nel sangue postprandiale nei topi carichi di amido a dosi di 250-500 mg/kg PO Questi due PhG hanno anche inibito significativamente l'aumento della glicemia nei topi carichi di amido dopo 2 settimane di somministrazione a dosi di 125 e/o 250 mg/kg/die PO, senza produrre variazioni significative del peso corporeo o dell'assunzione di cibo. Questi risultati hanno suggerito che 1 e 2 erano efficaci non solo nell'inibire l'aumento del glucosio postprandiale, ma anche nel migliorare la tolleranza al glucosio. Tuttavia, le loro attività inibitorie dell'a-glucosidasi non erano degne di attenzione. Pertanto, l'inibizione dell'a-glucosidasi ha contribuito a malapena alla loro attività antiiperglicemica. Il modello dettagliato di azione dovrebbe essere studiato ulteriormente. Tra i PhG isolati, 1–3, 5, 9 e 15 hanno moderatamente inibito le a-glucosidasi intestinali umane di ratto. In contrasto con questa moderata inibizione, i PhG 1–5, 9, 10, 13 e 14 hanno efficacemente inibito l'aldosio reduttasi del cristallino di ratto. In particolare, l'attività del composto 4 era di entità simile a quella dell'epalrestat, un inibitore clinicamente utilizzato.
Metodo sperimentale
Materiale vegetale
Steli diCistanche tubulosecoltivate a Urumqi, nella provincia dello Xinjiang, in Cina, sono state raccolte nel settembre 2007. Il materiale vegetale è stato identificato da uno degli autori (X. Jia, presidente dello Xinjiang Institute of Chinese Materia Medica and Ethnodrug). Un esemplare buono di questa pianta è in archivio nel nostro laboratorio.
Animali
Topi maschi ddY (6 o 10 settimane) sono stati acquistati da KiwaLaboratory Animal Co., Ltd., Wakayama, Giappone. Gli animali sono stati alloggiati a una temperatura costante di 23 ± 2 gradi e sono stati quindi nutriti con un cibo standard da laboratorio (MF;Oriental Yeast Co., Ltd., Tokyo, Giappone). Gli animali sono stati tenuti a digiuno per 20-24 ore prima dell'inizio dell'esperimento, ma hanno avuto libero accesso all'acqua del rubinetto. Tutti gli esperimenti sono stati eseguiti con topi coscienti se non diversamente indicato. Il protocollo sperimentale è stato approvato dal Comitato sperimentale per la ricerca sugli animali della KinkiUniversity.
Effetti inibitori di 1 e 2 sui livelli di glucosio nel sangue nei topi carichi di amido
Una miscela di ciascun campione di prova e a-amido (1 g/kg) sospesa in una soluzione di acacia al 5% (p/v) (20 ml/kg) è stata somministrata per via orale a topi a digiuno (6 w). Campioni di sangue (ca. 0,1 mL) sono stati raccolti dal plesso venoso infraorbitale in anestesia con etere 0,5, 1 e 2 ore dopo la somministrazione orale. Il sangue raccolto è stato immediatamente miscelato con eparina sodica (5 unità/provetta). Dopo la centrifugazione dei campioni di sangue, il livello di glucosio plasmatico è stato determinato enzimaticamente mediante il test Glucose CII Wako (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Giappone). Come composto di riferimento è stato utilizzato l'inibitore della a-glucosidasi intestinale acarbosio.
Miglioramento degli effetti della tolleranza al glucosio dopo 2 settimane di somministrazione di 1 e 2 in topi carichi di amido
Ciascun campione di test è stato somministrato una volta al giorno (10:00-12:00) per 2 settimane a 10-topi di una settimana alimentati con un cibo standard da laboratorio (MF; Oriental Yeast Co., Ltd.). Il peso corporeo è stato misurato ogni giorno prima della somministrazione del campione di prova. Dopo un digiuno di 20 ore, una soluzione di amido (1 g/kg) è stata somministrata per via orale ai topi a 20 ml/kg. Attraverso la stessa procedura, sono stati raccolti campioni di sangue (circa 0,1 ml) e sono stati determinati i livelli di glucosio plasmatico come descritto sopra.
Effetti inibitori sulle a-glucosidasi intestinali di ratto
Gli esperimenti sono stati eseguiti secondo il metodo descritto nei nostri precedenti rapporti con una leggera modifica[23, 24]. Pertanto, sono state preparate vescicole di membrana del bordo della spazzola dell'intestino tenue di ratto e le loro sospensioni in 0.1 tampone Mmaleato (pH 6.0) sono state utilizzate come glucosidasi intestinali piccole di maltasi e sucrasi. Un campione di prova è stato sciolto in dimetilsolfossido (DMSO) e la soluzione risultante è stata diluita con tampone maleato 0.1 M per preparare la soluzione del campione di prova (concentrazione di DMSO 10 percento). Una soluzione di substrato nel tampone maleato (maltosio 74 mM, saccarosio 74 mM, 50 lL), la soluzione del campione di prova (25 lL) e la soluzione enzimatica (25 lL) sono state miscelate a 37°C per 30 minuti, quindi immediatamente riscaldate mediante ebollizione acqua per 2 min per fermare la reazione. Le concentrazioni di glucosio sono state determinate mediante un metodo di glucosio-ossidasi. La concentrazione finale di DMSO nella soluzione in esame era del 2,5 percento e non è stata rilevata alcuna influenza di DMSO sull'attività inibitoria. Gli inibitori dell'a-glucosidasi intestinale acarbosio e salacinolo sono stati usati come composti di riferimento.
Effetti inibitori sulla maltasi intestinale umana
Un microsoma umano dell'intestino tenue (lotto MIC318017, acquistato da BIOPREDIC International, Rennes, Francia) in 0.1 M tampone maleato (pH 6,0) è stato utilizzato per determinare l'attività dell'a-glucosidasi intestinale della maltasi . Attraverso una procedura simile, l'effetto dell'attività inibitoria della maltasi è stato misurato come descritto sopra.
Effetti inibitori sull'aldosio reduttasi del cristallino di ratto
Gli esperimenti sono stati eseguiti secondo il metodo descritto nei nostri precedenti rapporti [25–33] con lievi modifiche. Pertanto, il fluido supernatante di un omogenato di lenti di ratto è stato utilizzato come enzima grezzo. La sospensione enzimatica è stata diluita per produrre circa 2 nmol/pozzetto di nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADP) nella reazione seguente. La miscela di incubazione conteneva tampone fosfato 135 mM (pH 7.0), Li2SO4100 mM, nicotinamide adenina dinucleotidefosfato ridotto (NADPH) 0,03 mM, DL-gliceraldeide 1 mMa come substrato e 20 lL di frazione enzimatica, con un campione, in un volume totale di 100 lL. La reazione è stata avviata dall'aggiunta di NADPH a 30°C. Dopo 30 minuti, la reazione è stata interrotta dall'aggiunta di 30 lL di HCl0,5 M. Quindi sono stati aggiunti 100 lL di NaOH 6 M contenente imidazolo10 mM e la soluzione è stata riscaldato a 60 C per 20 minuti per convertire NADP in un prodotto fluorescente. La fluorescenza è stata misurata utilizzando un lettore di micropiastre a fluorescenza (SH-9000, CORONA) a una lunghezza d'onda di eccitazione di 360 nm e una lunghezza d'onda di emissione di 460 nm. Ogni campione di prova è stato sciolto in DMSO. Le misurazioni sono state eseguite in duplicato e i valori IC50 sono stati determinati graficamente. Come composto di riferimento è stato utilizzato un inibitore dell'aldoso reduttasi epalrestat.
Statistiche
I valori sono stati espressi come media ± SEM. Per l'analisi statistica è stata utilizzata un'analisi unidirezionale della varianza seguita dal test di Dunnett. Ringraziamenti Questo lavoro è stato in parte sostenuto da una sovvenzione per la ricerca scientifica della Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) KAKENHI una sovvenzione numero 24590153 e The Japan-Cina Medical Association per il supporto finanziario
Da: 'Glicosidi feniletanoidi acilati,echinacoside, eacteosidedaCistanche tubulosemigliorare la tolleranza al glucosio nei topi' di Toshio Morikawa, et al
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