Qual è il ruolo di Cistanche in un destinatario di trapianto di rene

Lesione renale acuta in seguito a terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico per linfoma a cellule B in un ricevente di trapianto di rene

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SFONDO

La terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 è un'opzione terapeutica più recente ed efficace approvata per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante/refrattaria e linfoma diffuso a grandi cellule B.Acutorenelesioneè una complicazione della terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico che può provocarerenefallimento. Nella maggior parte dei casi, si pensa che sia correlato a cambiamenti emodinamici dovuti alla sindrome da rilascio di citochine. UNrenela biopsia in questo scenario clinico di solito non viene eseguita. Segnaliamo su arenetrapiantodestinatarionei suoi 40 anni che ha sviluppato un disturbo linfoproliferativo post-trapianto di origine dei linfociti B refrattario ai trattamenti convenzionali e ha ricevuto una terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 come trattamento compassionevole. A partire dal giorno 12 dopo l'infusione dei linfociti T del recettore dell'antigene chimerico, in assenza di sintomi clinici, un progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata delreneinnesto avvenuto. Una successiva biopsia dell'allotrapianto ha mostrato lievi infiltrati di linfociti tubulo-interstiziali, che rientrano nella categoria dei cambiamenti borderline di Banff e somiglianti a una nefrite tubulointerstiziale allergica immunitaria acuta. Né le cellule T del recettore dell'antigene chimerico né le cellule B linfomatose sono state rilevate all'interno dell'infiltrato cellulare dell'innesto, suggerendo un meccanismo indiretto direnelesione. Sebbenerenela funzione del trapianto è parzialmente recuperata dopo la terapia steroidea, il disturbo linfoproliferativo post-trapianto è progredito e il paziente è morto 7 mesi dopo.

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INTRODUZIONE

Il disturbo linfoproliferativo post-trapianto rappresenta una rara ma grave complicanza dopo il trapianto d'organo. 1 Il trattamento comprende la riduzione o la sospensione dell'immuno-

soppressione seguita da rituximab con o senza chemioterapia. 2,3 I trapiantati che non rispondono o ricadono dopo i trattamenti convenzionali hanno una prognosi sfavorevole. 4 I linfociti T del recettore dell'antigene chimerico diretti contro l'antigene di superficie CD19 rappresentano un tipo recente di terapia cellulare adottiva autologa attualmente approvata per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario e di altre neoplasie ematologiche. 5-8 Oltre alla sindrome da rilascio di citochine e alla neurotossicità, sono stati descritti 9,10 altri eventi avversi, tra cuiacutorenelesionee anomalie del livello degli elettroliti. 11 Recentemente sono stati segnalati diversi trapiantati di organi solidi trattati con terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico. 12 Descriviamo il caso di arenetrapiantodestinatarioche ha sviluppato graveacutorenelesionedopo terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico. UNreneè stata eseguita la biopsia, che aiuta a chiarire la patogenesi di questo caso unico.

CASO CLINICO

A renetrapiantodestinatarioin his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 per cento. patogenesi di questo caso unico.

L'immunosoppressione è stata ridotta, con tacrolimus passato a everolimus e la dose di micofenolato mofetile è diminuita al 50 percento. Sono state somministrate quattro infusioni settimanali di rituximab. A causa della progressione della malattia, ha successivamente ricevuto 3 cicli di immunochemioterapia con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina cloridrato, vincristina solfato e prednisone). L'everolimus è stato ridotto al 50% e la terapia con micofenolato mofetile è stata interrotta. A causa della persistenza della malattia, è stato somministrato un trattamento intensivo con 2 cicli di immunochemioterapia R-GDP (rituximab, gemcitabina, desametasone e cisplatino) e, con l'eccezione di 5 mg di prednisone al giorno, l'immunosoppressione è stata interrotta. È stato eseguito il consolidamento del trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe, ma è stata osservata una ricaduta nella tomografia computerizzata a emissione di positroni eseguita 3 mesi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe. Circa 28 mesi dopo la diagnosi iniziale, il paziente ha ricevuto una chemioterapia per linfodeplezione con fludarabina per via endovenosa e ciclofosfamide per via endovenosa per 3 giorni, seguita da infusione di terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (tisagenlecleucel). Il paziente ha sviluppato neutropenia di grado 3 senza complicazioni acute significative. Il livello di creatinina basale era di 1,5 mg/dl. Il giorno 12 dopo l'infusione dei linfociti T del recettore dell'antigene chimerico, i livelli sierici di creatinina e proteina C-reattiva hanno iniziato ad aumentare, senza sintomi rilevanti e senza oliguria (Fig. 1). Non è stata osservata né la sindrome da rilascio di citochine né la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immuni. Tutti i farmaci potenzialmente nefrotossici (omeprazolo e aciclovir) sono stati sospesi. La proteinuria era un'escrezione proteica di 0,4 g/die e il sedimento mostrava una lieve leucocituria senza eritrociti. I livelli di mioglobina e creatina chinasi erano nel range di normalità. La reazione a catena della polimerasi per il citomegalovirus è risultata negativa. L'ecografia Doppler ha mostrato un lieve aumentoreneecogenicità, con indice resistivo normale e nessun segno di ostruzione. Il livello di anticorpi reattivi al pannello calcolato al momento della biopsia era del 39% per la presenza di alloanticorpi contro la classe II, senza anticorpi specifici del donatore.

Cistanchepuò evitareacutorenelesione.

Il giorno 21 dopo la somministrazione della terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico, il livello di creatinina sierica era aumentato a 6 mg/dL e unreneè stata eseguita la biopsia; Il livello di proteina C-reattiva in quel momento era di 43 mg/dL. La biopsia ha mostrato fibroadenoma interstiziale con infiltrati mononucleati moderati e lesioni tubulari irregolari con assottigliamento epiteliale, vacuolizzazione citoplasmatica grossolana e tubulite isolata lieve.

I cambiamenti arteriolari erano prominenti e mostravano depositi ialini acido-Schiff-positivi periodici in profondità negli strati muscolari. I glomeruli erano insignificanti. C4d e immuno-

le globuline sono risultate negative all'immunofluorescenza diretta. La colorazione immunoistochimica per il virus scimmiesco 40 era negativa. La classificazione di Banff era compatibile con i cambiamenti borderline che non classificavano il rigetto cellulare acuto 1A (Fig S1). La diagnosi presuntiva era costituita da cambiamenti borderline acuti nel contesto di rigetto alloimmune lieve rispetto a nefrite interstiziale allergica immunitaria acuta.

Successivamente abbiamo mirato a caratterizzare l'origine dell'infiltrato linfocitario nelrenebiopsia. Come mostrato in Fig 2, l'infiltrato linfocitario era costituito esclusivamente da CD3 plus

linfociti, senza cellule CD19 plus. L'RNA-scope, una tecnica utilizzata per valutare l'espressione del gene che codifica per il recettore dell'antigene chimerico ingegnerizzato, non ha mostrato evidenza di infiltrazione del recettore dell'antigene chimerico T-19 nelrene. Con l'obiettivo di ridurre gli infiltrati linfocitari ma anche di preservare la funzione dei linfociti T del recettore dell'antigene chimerico, il prednisone è stato iniziato a una dose di 1 mg/kg al giorno. 13Renela funzione dell'allotrapianto si è parzialmente ripresa, raggiungendo un nadir di 3,17 mg/dl dopo 60 giorni (Fig. 2), mentre la proteinuria è rimasta invariata. Il dosaggio di prednisone è stato progressivamente ridotto a 10 mg al giorno entro 40 giorni dopo ilrenebiopsia. A 30 e 60 giorni dopo la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico, la conta delle cellule CD19 più B nel sangue periferico non era rilevabile. Il paziente è deceduto circa 3 anni dopo la diagnosi iniziale di disturbo linfoproliferativo post-trapianto a causa della progressione della neoplasia.

DISCUSSIONE

A nostra conoscenza, questa è la prima relazione di arenebiopsia eseguita in arenetrapiantodestinatariotrattati con terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico anti-CD19. La principale tossicità acuta correlata al trattamento era KDIGO (ReneMalattia: miglioramento dei risultati globali) stadio IIIacutorenelesione14 che si è parzialmente ripreso con la terapia steroidea.acutorene lesioneè stato riportato nel 19-30% dei pazienti sottoposti a terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico. 12,15 Il verificarsi diacutorenelesionedopo che si ritiene che la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico sia funzionale, secondaria all'ipotensione arteriosa nel contesto della sindrome da rilascio di citochine. Tuttavia, più graveacutorenelesioneepisodi sono probabilmente dovuti alla persistenza di gravi alterazioni emodinamiche che portano a necrosi tubulare acuta, 16 ma nessuno di questi studi ha fornito dati sull'istopatologia delrenelesione.

Recentemente, uno studio ha riportato che tra i pazienti con disturbi linfoproliferativi a cellule B ereneinfiltrazione di linfoma,acutorenelesioneera comune. 17 Questa osservazione solleva la preoccupazione che la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico possa danneggiare ilrenericonoscendorenecellule B residenti nei tessuti. Nel nostro caso, non abbiamo osservato infiltrazione di cellule B nelrenesu unrenebiopsia eseguita 3 settimane dopo l'infusione della terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico. È importante sottolineare che non è stato rilevato alcun RNA del recettore dell'antigene chimerico, escludendo così la presenza di cellule T del recettore dell'antigene chimerico nelreneallotrapianto al momento delrenebiopsia. I risultati osservati nell'istologia del trapianto potrebbero essere stati promossi da uno stato infiammatorio sistemico indotto dai linfociti T chimerico del recettore dell'antigene, spiegando così la somiglianza con una nefrite tubulointerstiziale immunitaria allergica acuta. In alternativa, i risultati della biopsia potrebbero riflettere una risposta alloimmune stimolata dal linfocita T affine con linfocita endogeno che induce un rigetto cellulare acuto. Abbiamo deciso di utilizzare steroidi per gestire questa complicanza, osservando il parziale recupero della funzione del trapianto che era sufficiente a prevenire la terapia di dialisi e potenzialmente a preservare la funzione dei linfociti T del recettore dell'antigene chimerico, come dimostrato dall'assenza di cellule CD19 plus nel sangue periferico. 18 Sebbene l'uso di inibitori della pompa protonica sia stato associato aacutorenelesionenei pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitario 19 attraverso un meccanismo di secondo colpo, non sono stati riportati dati simili con la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico, suggerendo che l'uso di inibitori della pompa protonica non era probabilmente la causa diacutorenelesione.

CONCLUSIONE

In conclusione, sebbene non vi fosse evidenza di danno mediato dall'infiltrazione diretta di linfociti T del recettore dell'antigene chimerico nelrene, il nostro caso suggerisce che questa nuova terapia potrebbe generarerenefallimento del trapianto attraverso un meccanismo infiammatorio indiretto e/o immuno-mediato, sottolineando il ruolo centrale delrenebiopsia per guidare la terapia.

RIFERIMENTI

La fonte è di Edoardo Melilli etc, al onReneMed. 3(4):665-668. Pubblicato online il 28 maggio 2021.