Il nichel influirà sui reni?

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Parte Ⅱ: Il nichel induce l'autofagia tramite le vie PI3K/AKT/mTOR e AMPK nel rene del topo

Heng Yin, Zhicai Zuo et al.

ASTRATTO

Nichel(Ni), un metallo ampiamente distribuito, è un importante inquinante nell'ambiente. sebbene ilreneè un obiettivo cruciale di Ni (Nichel) la tossicità, le informazioni sull'autofagia ei potenziali meccanismi di tossicità renale indotta da Ni sono ancora scarsamente descritti. Come abbiamo scoperto, NiCl2 potrebbe indurre danni renali tra cui una diminuzione del peso renale, alterazioni istologiche renali e danno alla funzione renale. Secondo i risultati ottenuti, NiCl2 potrebbe ovviamente aumentare l'autofagia, che era caratterizzata dall'aumento dell'espressione di LC3 e dalla diminuzione dell'espressione di p62. Nel frattempo, il risultato dell'osservazione dell'ultrastruttura ha mostrato un aumento del numero di autolisosomi nelrenedi NiCl2 (nichel cloruro 2)-topi trattati. Inoltre, NiCl2 ha aumentato i livelli di mRNA e proteine ​​​​delle proteine ​​​​del flusso autofagico tra cui Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 e Atg3. Inoltre, NiCl2 ha indotto l'autofagia attraverso i percorsi AMPK e PI3K/AKT/mTOR che presentavano livelli di espressione down-regolati di p-PI3K, p-AKT e p-mTOR e livelli di espressione sovraregolati di p-AMPK e p-ULK1. In sintesi, i risultati di cui sopra indicano il coinvolgimento dell'autofagia nel danno renale indotto da NiCl2 e l'autofagia indotta da NiCl2 tramite le vie PI3K/AKT/mTOR e AMPK nel toporeni.

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Discussione

Come il diffuso inquinamento ambientale, la tossicologia del Ni (Nichel)è stato confermato, tuttavia, i meccanismi sottostanti sono ancora in gran parte poco chiari. Come tutti sappiamo, ilreneè un importante organo bersaglio in cui Ni (Nichel)si accumula e si verifica un'intossicazione. Nei nostri studi precedenti, lo stress ossidativo, l'arresto del ciclo cellulare, l'infiammazione e l'apoptosi erano coinvolti in NiCl2 (nichelcloruro 2)tossicologia nei polli da carnerene(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). L'autofagia gioca un ruolo fondamentale nell'omeostasi cellulare e l'autofagia anormale può causare apoptosi (Denton e Kumar, 2019). Tuttavia, non è chiaro se l'autofagia sia stata indotta nelrenedi Ni (Nichel). Nella ricerca attuale, i risultati della ricerca hanno indicato il miglioramento dell'autofagia renale da un eccesso di NiCl2. In questo studio, l'aumento di LC3-II/LC3-I mentre la diminuzione di p62 indica che NiCl2 (nichelcloruro 2)il trattamento potrebbe indurre l'autofagia. Nel frattempo, i risultati dell'osservazione dell'ultrastruttura hanno dimostrato che gli autolisosomi erano aumentati in Ni-esposti nelrenedi topi. Allo stesso modo, è stato dimostrato che i metalli pesanti (Cd, Cu, As, Pb) possono indurre l'autofagia nelrene(Gu et al., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo et al., 2020; H. Guo et al., 2020; Wan et al., 2020). Il processo di autofagia è regolato da diversi geni evolutivamente conservati chiamati geni correlati all'autofagia (ATG). Per esplorare ulteriormente se NiCl2 (nichelcloruro 2)colpisce le proteine ​​​​coinvolte nel flusso dell'autofagia, abbiamo controllato i livelli di proteine ​​​​associate all'autofagia, come Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 e Atg3. Beclin1, un gene importante che facilita l'avvio dell'autofagia, è coinvolto durante l'avvio dell'autofagia (Wargasetia et al., 2015). Il complesso Atg12-Atg5-Atg16L1 come componente essenziale per la formazione di autofagosomi è a favore dell'espansione dei fagofori (Lystad et al., 2019). LC3-I viene attivato da ATG7 e coniugato a fosfatidiletanolammina da ATG3 per formare LC3-II, che viene indicato come lipidazione LC3 (Tan et al., 2020). Inoltre, si è scoperto che il complesso ATG12-ATG3 svolge un ruolo cruciale nei flussi autofagici di base, nel trasporto endolisosomiale e nelle funzioni endosomiche nel tardo periodo nucleare (Murrow et al., 2015). In questa ricerca, i risultati hanno mostrato un aumento dei livelli di mRNA e proteine ​​di Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 e Atg3 dopo il trattamento con NiCl2.

Questi risultati hanno indicato che NiCl2 (nichelcloruro 2)potrebbe indurre l'autofagia renale attraverso la sovraregolazione delle proteine ​​​​correlate all'autofagia. Risultati simili sono stati osservati anche in studi recenti su altri metalli pesanti. Zo et al. (2020) hanno riportato che Pb e Cd potrebbero aumentare le espressioni di proteine ​​​​correlate all'autofagia (Beclin-1, Atg5 e Atg7) nel fegato dei ratti. Wan et al. (2020) hanno dimostrato che l'esposizione a Cu a lungo termine potrebbe indurre autofagia e sovraregolare l'espressione di Beclin1 e Atg5 nelrenedi topi. mTOR, un importante regolatore negativo per l'autofagia, è responsabile dell'esaurimento dei nutrienti, della bassa energia o dello stress ossidativo (Parzych e Klionsky, 2014). Inibendo il complesso ULK1-ATG13-FIP200, in particolare attraverso la fosforilazione inibitoria di ULK1, mTOR van attivo sopprime l'autofagia (Park et al., 2016). Inoltre, ULK1 potrebbe anche fosforilare Beclin 1, determinando un'induzione del percorso canonico dell'autofagia (Russell et al., 2013). Nella ricerca attuale, la riduzione di p-mTOR e l'aumento di p-ULK1 implica la capacità di NiCl2 (nichelcloruro 2)nell'inibire le attività di mTOR. Questo a sua volta attiva ULK1 per avviare l'autofagia. Conformemente ai risultati qui ottenuti, Huang et al. (2016) hanno anche proposto l'esposizione al Ni che induce l'autofagia nei linfociti B di Beas-2 inibendo mTOR. È stato considerato che il percorso classico PI3K/AKT-mTOR funge da importante regolatore negativo nella formazione di autofagosomi. Il PI3K controlla diversi processi cellulari come crescita, sopravvivenza, metabolismo, apoptosi, autofagia e così via (Xu et al., 2020). AKT è un principale effettore PI3K. La fosforilazione del complesso 2 della sclerosi tuberosa (TSC2) da parte di AKT attivato ostacola la formazione di eterodimeri inibitori TSC1/TSC2, attivando quindi il complesso TOR 1 (TORC1), un complesso di mTOR con funzioni distinte (Wang et al., 2017). In questo studio, la down-regulation di p-PI3K e p-AKT indica che il percorso PI3K/AKT-mTOR ha un coinvolgimento nell'autofagia indotta da NiCl2. Inoltre, ricerche recenti suggeriscono che la regolazione negativa di mTOR e l'attivazione di AMPK inducono probabilmente l'autofagia (Yang et al., 2018). Inoltre, AMPK può fosforilare direttamente ULK1 per indurre l'autofagia (Gwinn et al., 2008). I risultati della ricerca hanno dimostrato che i livelli proteici di p-AMPK sono aumentati da NiCl2, il che rivela che NiCl2 attiva la via AMPK/mTOR nelrene.

In sintesi, i risultati della ricerca hanno indicato il coinvolgimento dell'autofagia in NiCl2 (nichelcloruro 2)-danno renale indotto e NiCl2 (nichelcloruro 2)autofagia indotta tramite percorsi AMPK e PI3K/AKT/mTOR nel toporeni. Tuttavia, il ruolo dell'autofagia nel Ni indottorenela tossicità dovrebbe essere ulteriormente esplorata.

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