Effetti benefici degli integratori chetogenici esogeni sui processi di invecchiamento e sulle malattie neurodegenerative legate all'età Parte 4

È stato dimostrato che l'eliminazione delle cellule senescenti mediante senolitici (come i cocktail assenolitici contenenti quercetina e dasatinib) può evocare effetti di alleviamento delle malattie legate all'età, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, e migliorare la durata della salute negli esseri umani anziani [192,203,219].

Con l’allungamento della vita umana, i farmaci antietà hanno attirato sempre più attenzione. Oltre a rallentare l’atrofia muscolare e a ridurre le malattie croniche, i farmaci antietà possono anche avere un impatto positivo sulla memoria.

Innanzitutto i farmaci antietà hanno spesso funzioni antiossidanti. Il danno dei radicali liberi è una delle cause dell’invecchiamento e gli antiossidanti possono aiutare a ridurre il danno causato dai radicali liberi. Alcuni studi hanno sottolineato che le sostanze antiossidanti come la vitamina C, la vitamina E, ecc. possono prevenire efficacemente i danni alle cellule cerebrali e quindi avere un impatto positivo sulla memoria.

In secondo luogo, alcuni farmaci antietà possono anche favorire la crescita dei neuroni cerebrali e migliorare le capacità di apprendimento e memoria. Ad esempio, l’assunzione a lungo termine di integratori alimentari, farmaci cerebrovasoattivi, amidasi e altri farmaci ha mostrato potenziali effetti sul miglioramento della memoria.

Infine, gli effetti modulanti dei farmaci antietà possono anche aiutare a migliorare la memoria. Ad esempio, alcuni farmaci steroidei possono svolgere un ruolo positivo nel migliorare la memoria regolando l’equilibrio dei neurotrasmettitori nel cervello.

È importante notare che i farmaci antietà possono solo aiutare ad alleviare la tendenza alla perdita di memoria, non a modificare il dono della memoria. Inoltre, è meglio scegliere farmaci antietà sicuri e affidabili e utilizzarli secondo le raccomandazioni contenute nelle istruzioni del farmaco per evitare effetti collaterali.

Nel complesso, esiste una relazione positiva tra i farmaci antietà e la memoria. Usando i farmaci antietà in modo appropriato, mantenendo un sonno adeguato e mangiando sano, possiamo rallentare il processo di invecchiamento mantenendo una buona memoria e funzioni cognitive. Dobbiamo migliorare la memoria e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Un'altra strategia chemioterapica è la somministrazione di xenomorfi (ad esempio, metformina e rapamicina) per alleviare (abolire) le caratteristiche della senescenza (ad esempio, diminuzione della produzione e del rilascio di fattori SASP) (Figura 1) senza eliminazione delle cellule senescenti, che può ritardare sia l'invecchiamento che lo sviluppo di cellule senescenti. malattie legate all’età [194]. È stato suggerito che mTOR abbia un ruolo, tra gli altri, nel controllo della durata della vita [220].

Infatti, la rapamicina (sirolimus; come inibitore di mTOR) (Figura 1 può aumentare il rischio di sviluppo di malattie legate all’età, come le malattie neurodegenerative, per migliorare la diminuzione correlata all’età delle funzioni di memoria e di apprendimento e per prolungare la longevità [74,220].

La rapamicina riduce l'accumulo di A e Tau, portando a una diminuzione della perdita di neuroni, ad un'attenuazione della neuroinfiammazione e ad un'attenuazione della disfunzione cognitiva in modelli murini di malattia di Alzheimer [221]. Il resveratrolo promuove anche l'eliminazione dei peptidi A [95], probabilmente attraverso l'inibizione di mTOR e l'attivazione di AMPK [,5], e previene il deterioramento cognitivo [222] in diverse linee cellulari e modelli della malattia di Alzheimer.

Pertanto, questi risultati suggeriscono che il resveratrolo e la rapamicina esercitano effetti neuroprotettivi e di sollievo sulla durata della salute, sulla durata della vita e sulle malattie associate all'età, probabilmente attraverso la modulazione dell'autofagia e della proteostasi (tramite l'inibizione di mTOR), nonché dell'infiammazione, tra gli altri [211,212,220] (Figura 1) .

La rapamicina e la metformina (un farmaco antidiabetico che riduce i livelli di IGF, la resistenza all'insulina e i livelli di insulina) hanno ridotto l'accumulo di β-sinucleina e migliorato i disturbi comportamentali in modelli della malattia di Parkinson [74,220,223].

Inoltre, la metformina inibisce la catena di trasporto degli elettroni mitocondriali (complesso I ETC: NADH/ubichinone ossidoreduttasi; quindi fosforilazione ossidativa), di conseguenza, i rapporti AMP/ATP e ADP/ATP citoplasmatici risultavano aumentati con conseguente attivazione diretta (fosforilazione) di AMPK [224,225] e diminuzione della Livello di ROS [226].L'attivazione di AMPK (ad esempio, mediante metformina) (Figura 1) migliora la biogenesi mitocondriale (tramite SIRT1/PGC-1) e la beta-ossidazione dei lipidi (tramite ACC), inibisce la produzione epatica di glucosio e allevia la proteostasi (tramite inibizione di mTOR), migliora l'autofagia (tramite l'inibizione di mTOR e l'attivazione di ULK1), evoca ipoglicemia (diminuendo i livelli di glucosio nel plasma, ad esempio, attraverso una migliore sensibilità all'insulina epatica che porta a una diminuzione della produzione epatica di glucosio), migliora la percezione dei nutrienti (tramite IIS/mTOR/SIRT1 percorsi), inibisce NF-κB, migliora la riparazione del DNA e diminuisce il livello di citochine proinfiammatorie (ad esempio, attraverso l'attivazione di SIRT1) [6,12,225–228] portando ad alleviare gli effetti sui processi di invecchiamento e sulle malattie neurodegenerative correlate.

Come influenze AMPK-indipendenti, la metformina può inibire la produzione di ROS (tramite, ad esempio, l'inibizione dell'ETC mitocondriale e l'attivazione del fattore di trascrizione antiossidante fattore nucleare eritroide 2-fattore correlato 2/Nrf2) (Figura 1), migliorare l'autofagia (attraverso l'inibizione diretta di mTOR ), migliorano l'attività SIRT1 (specialmente quando il livello di NAD+ è altamente ridotto), attivano la risposta simile al danno del DNA (e facilitano la riparazione del DNA probabilmente tramite p53), attenuano la segnalazione di NF-κB e la sintesi (rilascio) di citochine proinfiammatorie, inibiscono i fattori SASP tramite Nrf2 e diminuiscono livello di insulina e livelli di IGF-1 quindi segnalazione di insulina/IGF-1 (con cui diminuisce l'attività mTOR) [66,86,225,229–232].

Tutti questi processi possono aumentare la durata della vita ed evocare effetti di sollievo sia sull'invecchiamento che sulle malattie legate all'età, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson [224,225,233]. Inoltre, il metformicanto inibisce l'invecchiamento precoce delle cellule staminali (tramite Nrf2), migliora il ringiovanimento delle cellule staminali (tramite AMPK ) [234], influenzano le modifiche degli istoni (ad esempio, tramite l'attivazione di SIRT1, l'inibizione degli HDAC di Classe II e la fosforilazione dell'HAT) attraverso percorsi AMPK-dipendenti e indipendenti [235], aumentano i livelli di diversi miRNA, che sono implicati nella regolazione dell'invecchiamento e senescenza cellulare, probabilmente tramite AMPK [236] e riduzione dell'accorciamento dei telomeri (ad esempio, tramite AMKP/PGC-1 /RNA/TERRA contenente ripetizioni telomeriche; TERRA è trascritto dai telomeri e ha un ruolo importante nella protezione dell'integrità dei telomeri) [225,237,238 ] (Figura 1).

Infatti, è stato dimostrato che l'attivazione di AMPK può sia migliorare l'espressione genica (ad esempio, mediante fosforilazione/inattivazione degli HDAC e attivazione dell'acetilazione degli istoni evocata da HAT1-) sia inibire la trascrizione genica (ad esempio, attraverso livelli aumentati di NAD+ cellulare e , di conseguenza, aumento dell'attività di deacetilazione di SIRT1) [235]. Inoltre, il resveratrolo può anche prolungare la durata della vita e prevenire le malattie neurodegenerative [239].

Ad esempio, il resveratrolo può generare effetti antinfiammatori e antiossidanti (ad esempio, diminuisce il livello di ROS, p53, NF-κB e citochine proinfiammatorie, come TNF- e IL-1) [5] e aumenta l'aspettativa di vita media e la durata massima della vita in modelli di malattia di Alzheimer [240]. Inoltre, il resveratrolo ha migliorato la funzione dei motoneuroni e ha prolungato la durata della vita in un modello murino di sclerosi laterale amiotrofica [241].

È stato suggerito che il resveratrolo possa esercitare i suoi effetti attraverso l'attivazione dei percorsi modulati AMPK/SIRT1- [242] (Figura 1) mediante i quali questo farmaco può deacetilare diversi substrati, come asp53, PGC-1, FOXO (ad esempio, FOXO3) e SREBP1 che portano all'induzione dell'arresto del ciclo cellulare, della biogenesi mitocondriale, della riparazione del DNA, della risposta allo stress ossidativo, dell'autofagia e della regolazione del metabolismo lipidico [6,101,243]. Ad esempio, SIRT1 può ridurre gli effetti evocati da ROS e NF-κB (ad esempio, neuroinfiammazione) tramite Nrf2 [5] (Figura 1).

Tuttavia, è stato anche suggerito che non solo SIRT ma anche PGC1- possono aumentare l'espressione di Nrf2 [244,245] e AMPK migliora la traslocazione nucleare di Nrf2 [246]. Sulla base di questi risultati, sono stati sviluppati composti più efficaci che attivano le sirtuine, come SRT2104, il quale farmaco potrebbe essere un promettente farmaco antietà (ad esempio, ha aumentato la durata della vita e ridotto i processi infiammatori) [247].

Altri prodotti naturali, come la curcumina, il beriberi,ne e la quercetina [6] possono anche generare effetti positivi sulla durata della vita (rallentando l'invecchiamento), sull'età e sulle malattie legate all'età, ad esempio, attraverso l'attivazione di AMPK e l'inibizione di mTOR (ad esempio, per indurre autofagia), attivazione di SIRT1 (per promuovere la biogenesi mitocondriale) ed effetti antinfiammatori [74,248–250].

Tuttavia, la somministrazione di farmaci chemioterapici suggerisce che gli strumenti terapeutici e i farmaci modificano i processi di invecchiamento attraverso l’attivazione o l’inibizione di alcune vie di segnalazione e possono anche eliminare lo sviluppo (o migliorare i sintomi) di malattie neurodegenerative (come il morbo di Alzheimer, il lato di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica). , migliorano la memoria e le funzioni di apprendimento, oltre a prolungare la longevità.

3. Alleviare gli effetti della chetosi sulla durata della vita, sull'invecchiamento e sulle malattie neurodegenerative legate all'età

3.1. Effetti neuroprotettivi evocati dalla chetosi e vie di segnalazione a valle

È stato dimostrato che la chetosi e la somministrazione di HB (come combustibile energetico alternativo al glucosio) possono aumentare la produzione di ATP mitocondriale e il rilascio di ATP portando ad un aumento dei livelli extracellulari di adenosina nucleosidica purinica (tramite il metabolismo dell'ATP) [251-253].

L'adenosina può attivare i suoi recettori portando a una riduzione dello stress ossidativo (livello ROS) [254] e a una riduzione dei processi infiammatori [255]. Infatti, un aumento del livello di ROS può attivare (aprire) mPTporese disaccoppiando così il sistema di trasporto degli elettroni dalla produzione di ATP, una diminuzione evocata dall'HB nella produzione di ROS [94] può migliorare la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP [49].

È stato anche suggerito che la chetosi terapeutica può aumentare gli effetti GABAergici inibitori [22,256], diminuire il rilascio di glutammato e l’eccitabilità neuronale indotta da glutammato [256,25,7] e modulare (aumentare) il livello di dopamina, adrenalina, noradrenalina e serotonina [ 258.259].

Come regolatore genetico epigenetico, l'HB può inibire l'attività della classica famiglia HDAC (HDAC di Classe I e Classe IIa) portando ad una maggiore acetilazione dei residui istonici, in tal modo è possibile accedere al DNA per fattori di trascrizione, come FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A genera una maggiore espressione di vari geni antiossidanti, migliora l'omeostasi mitocondriale (ad esempio, regolando la biogenesi mitocondriale e la sintesi di ATP) e diminuisce lo stress ossidativo [260,261]. Inoltre, una diminuzione dello stress ossidativo può anche essere generata dall'inibizione degli HDAC evocata dall'HB attraverso l'attenuazione dello stress ER [262].

È stato anche dimostrato che l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) può essere aumentata attraverso l'inibizione degli HDAC evocata dall'HB [263] mediante la quale l'HB evoca effetti antinfiammatori (tramite l'inibizione sia di NLRP3, NF-, κB che delle citochine proinfiammatorie livelli) [264,265], aumenta la respirazione mitocondriale e i livelli di ATP [266], potenzia l’attività degli enzimi antiossidanti (come SOD) e protegge i tessuti dall’eccitotossicità indotta dal glutammato [267,268].

È stato anche dimostrato che l'HB può modulare l'espressione genica attraverso la promozione dell'acetilazione degli istoni e dei non istoni da parte degli HAT [266,269]. Inoltre, può legarsi direttamente alla proteina legante l'RNA hnRNPA1 (ribonucleoproteina nucleare eterogenea A1), la quale proteina regola, ad esempio, l'elaborazione e la funzione dell'RNA, nonché la stabilizzazione dell'mRNA [59,270,271].

Studi precedenti hanno dimostrato che l'HB, attraverso HCAR2, attiva l'AMPK che porta alla generazione di NAD+-, che aumenta l'attività dei SIRT (ad esempio, SIRT1 e SIRT3; percorsi HB/HCAR2/NAD+/SIRT) [272] (Figura 1) e quindi evocare effetti neuroprotettivi [53,83,273,274]. Attraverso sia la via HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB che la via HB/HCAR2/AMPK/mTOR, l'HB può generare effetti antinfiammatori, ad esempio, attraverso l'inibizione della trascrizione proinfiammatoria il fattore NF-kB e il potenziamento dell'autofagia, rispettivamente [55,272,275], portando a una diminuzione del livello di agenti proinfiammatori (ad esempio, TNF-, IL-1) [50,55,57,276]. La via HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A può evocare influenze antiossidanti, diminuendo lo stress ossidativo mediante una maggiore espressione dei geni degli antiossidanti (ad esempio, via superossido dismutasi/MnSOD del manganese: via HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD) [164,277] . I corpi chetonici aumentano l'espressione non solo di HCAR2 [278,279] ma anche di SIRT (ad esempio, SIRT1 e SIRT3) e PGC1- [164,278,280].

Questi risultati suggeriscono che entrambi i percorsi HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- e HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- possono funzionare nel sistema nervoso centrale. Infatti, le influenze neuroprotettive del PGC1- (ad esempio, effetti antinfiammatori e promozione delle funzioni mitocondriali) possono essere modulate non solo attraverso SRT1 ma anche SIRT3 [278,281–283]. È stato anche suggerito che gli effetti HBevoked sulle funzioni mitocondriali (ad esempio, la biogenesi mitocondriale) potrebbero essere generati attraverso il percorso HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Inoltre, la chetosi può migliorare l'espressione dei PPAR e l'attività di Nrf2 nel cervello probabilmente attraverso il percorso HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 o HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285–287].

È stato suggerito che la chetosi possa aumentare l'espressione degli UCP, diminuendo quindi la produzione di ROS [23,288,289] e difendendo i mitocondri e le funzioni mitocondriali (ad esempio, mediante riduzione dello stress ossidativo) attraverso l'attivazione di HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} percorso /UCP1 [283] e/o percorso HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 [278].

Inoltre, non solo la chetosi (HB, ma anche una diminuzione del livello di glucosio può mitigare i processi infiammatori attraverso una ridotta attività dell'inflammasoma NLRP3. Vale a dire, l'HB è un inibitore endogeno dell'inflammasoma NLRP3, probabilmente tramite HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 recettore)/NF-κB, mentre un aumento del livello di glucosio può potenziare l'attività di NLRP3 e i processi infiammatori.

Inoltre, l’aumento del livello di glucosio generalmente aumenta il livello di insulina portando ad una diminuzione della sintesi dei corpi chetonici [290-292]. È stato dimostrato che gli EKS riducono i livelli di glucosio [21,26,28,36,293], quindi possono aumentare l'attività delle vie di segnalazione AMPK/SIRT e inibire gli effetti evocati da mTOR (Figura 1).

Pertanto, sulla base di studi precedenti, i percorsi HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR e HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (effetti antinfiammatori) , percorso HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (miglioramento delle funzioni mitocondriali, influenze antiossidanti), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Vie /Nrf2 e HCAR2/AMPK/Nrf2 (miglioramento delle funzioni mitocondriali, effetti antiossidanti e antinfiammatori), via HB/HDAC/BDNF/PGC1- (miglioramento delle funzioni mitocondriali; effetti antiossidanti e antinfiammatori influenze), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 e/o HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (effetti antiossidanti e antinfiammatori, migliorando funzioni mitocondriali) ed effetti modulatori dell'HB sulla neurotrasmissione (ad esempio, sistemi purinergici, GABAergici, dopaminergici, noradrenergici e glutammatergici), espressione genica (ad esempio, maggiore acetilazione dei residui istonici tramite HB/HDAC, promozione dell'acetilazione istonica e non istonica tramite HB/ HAT e idrossibutirrilazione degli istoni) e le funzioni dell'RNA (ad esempio, tramite proteine ​​leganti l'RNA) possono essere attivate durante la chetosi (Figura 2).

Di conseguenza, la chetosi evocata da EKS (aumento dei livelli di HB nel sangue) può influenzare tutte le vie di segnalazione a valle e gli effetti modulatori sopra menzionati (ad esempio, evocati da mTOR, AMPK e SIRT), che possono portare alla generazione di effetti di alleviamento (ad esempio, effetti antinfiammatori) sui processi legati all’età (segni distintivi dell’invecchiamento) (Figure 1 e 2).

Inoltre, teoricamente, la modulazione generata da EKS di questi percorsi ed effetti di segnalazione potrebbe essere in grado di migliorare i sintomi e/o ritardare lo sviluppo di caratteristiche non legate all'invecchiamento (come cambiamenti nell'attività dei percorsi di rilevamento dei nutrienti, accorciamento dei telomeri, instabilità genomica, epigenetica). alterazioni, disfunzione mitocondriale, alterata comunicazione intercellulare, senescenza cellulare, perdita di proteostasi ed esaurimento delle cellule staminali), ma anche malattie neurodegenerative associate all'età e per prolungare la durata della vita (sia l'aumento del livello di HB che la diminuzione del livello di glucosio evocano cambiamenti nell'attività di diverse vie di segnalazione ) (Figure 1 e 2).

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