6.4. Effetti degli endocannabinoidi e composti correlati sulle malattie neurodegenerative Parte 4

Non solo i disturbi infiammatori o le lesioni tissutali, ma anche le malattie neurodegenerative sono accompagnate o causate dalla neuroinfiammazione. La neurodegenerazione si riferisce anche alla perdita cronica e progressiva delle funzioni neuronali del cervello e del midollo spinale.

L'infiammazione è un meccanismo di autoprotezione del corpo che ci aiuta a combattere gli agenti patogeni quando il nostro corpo è ferito o infetto, promuovendo al contempo la riparazione dei tessuti. Tuttavia, un’infiammazione eccessiva o a lungo termine ha effetti negativi sulla salute fisica, inclusa la perdita di memoria.

I primi studi hanno dimostrato un legame tra l'infiammazione e il morbo di Alzheimer, mentre alcuni studi recenti hanno dimostrato che l'infiammazione può avere un impatto più ampio sulla memoria. Questo perché l’infiammazione influenza la segnalazione tra i neuroni e la sopravvivenza dei neuroni, portando alla perdita di memoria.

Tuttavia, non tutti i tipi di infiammazione danneggiano la memoria. Alcuni studi hanno scoperto che l’infiammazione contro la flora batterica intestinale può portare alla perdita di memoria, mentre l’infiammazione contro malattie infettive o autoimmuni non influisce necessariamente sulla memoria. Inoltre, l’infiammazione danneggia la memoria solo quando è a lungo termine o cronica, quindi lo stress a lungo termine e gli stili di vita non sani dovrebbero essere evitati.

Fortunatamente, possiamo ridurre il rischio di infiammazione cronica apportando cambiamenti allo stile di vita. Ad esempio, mantenere una dieta sana, dormire a sufficienza, fare esercizio fisico e ridurre lo stress può aiutare a controllare l’infiammazione e mantenere una buona memoria. Inoltre, i medici possono raccomandare alcuni farmaci per controllare l’infiammazione, come i farmaci antinfiammatori non steroidei e gli ormoni steroidei.

In conclusione, sebbene l’infiammazione possa danneggiare la memoria, possiamo mantenere una buona memoria controllando l’infiammazione attraverso uno stile di vita sano e il necessario intervento medico. Dovremmo affrontare le sfide in modo positivo e mantenere un atteggiamento positivo per mantenere sani il nostro corpo e il nostro cervello. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche è una medicina tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deriva dai suoi vari principi attivi, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

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In particolare, l'AD è caratterizzato da placche amiloidi e grovigli neurofibrillari che causano un declino della memoria e delle capacità cognitive. Oltre alla neuroinfiammazione, anche l’infezione sistemica e l’infiammazione, caratterizzate da una quantità sostanziale di mediatori proinfiammatori nella circolazione, sono state correlate ad un aumento del rischio di sviluppare AD [195].

L'infiammazione cronica è anche un segno distintivo della malattia di Parkinson, che è caratterizzata dalla perdita di neuroni dopaminergici e dalla presenza di aggregati contenenti α-sinucleina nella substantia nigra parscompacta [196].

La malattia di Huntington (HD) è una devastante malattia genetica neurodegenerativa associata alla perdita progressiva di un tipo specifico di neuroni presenti nello striato e nella corteccia [197].

Sfortunatamente, la relazione tra i marcatori della neuroinfiammazione e la patologia della malattia è ancora poco compresa [198]. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è indicata dalla degenerazione dei motoneuroni [199] ed è caratterizzata dalla comparsa di una reazione neuroinfiammatoria costituita da cellule gliali attivate, principalmente astrociti della microglia, e cellule T [200].

Tra le malattie neurodegenerative, la sclerosi multipla (SM) rappresenta un'eccezione perché la morte neuronale nella SM è considerata secondaria all'attività iniziale delle cellule T autoreattive che colpiscono la mielina [201].

Mentre la neuroinfiammazione nella SM comporta l’infiltrazione di cellule immunitarie periferiche, la rottura della BBB e l’attivazione delle cellule gliali residenti nel sistema nervoso centrale, la neuroinfiammazione in altre malattie neurodegenerative è più limitata all’attivazione delle cellule gliali e alle reazioni infiammatorie nel parenchima [201].

Diversi modelli animali e studi sull’uomo hanno dimostrato che l’ECS influenza in modo significativo lo sviluppo della neuroinfiammazione e la progressione delle lesioni cerebrali e delle malattie neurodegenerative [1–3].

Utilizzando un modello di ischemia focale cerebrale, è stato dimostrato che la somministrazione esogena di AEA e 2-AG in combinazione riduceva la dimensione dell'infarto nei ratti, ma senza effetti facilitatori oltre all'AEA o 2-AG da soli [202].

Altri studi hanno riportato effetti neuroprotettivi di AEA esogena [203] e 2-AG [56] lesioni cerebrali sottotraumatiche (TBI). Diversi studi hanno documentato gli effetti positivi degli studi clinici e insperimentali PEA su TBI, lesioni del midollo spinale, dolore, ischemia cerebrale, PD e AD [179-181,183-185,204-208]. Inoltre, la stimolazione di CB1 e CB2 è benefica nei disturbi neurodegenerativi come l’AD e il PD (recensito in [209,210]).

Al contrario, l’agonista inverso CB1 SR141716A (rimonabant) ha mostrato risultati promettenti negli studi preclinici sulla PD [211,212]; tuttavia, gli studi clinici con SR141716A non sono riusciti a migliorare la disabilità motoria nei pazienti con PD [213].

È importante sottolineare che SR141716A, che è stato approvato anche come efficace farmaco antiobesità, mostra un grave profilo di effetti collaterali psichiatrici e quindi è stato ritirato dal mercato farmaceutico in tutto il mondo.

Questi dati contraddittori indicano l'interferenza degli agonisti/antagonisti inversi CB1 con un tono ECS basale, prevalente in condizioni sane ed essenzialmente coinvolto nella regolazione omeostatica della funzione cerebrale. È stato osservato che i recettori CB2 e FAAH sono selettivamente sovraespressi nella glia associata alla placca inneuritica in AD [214], soprattutto negli astrociti reattivi e nelle cellule microgliali attivate [215].

A questo proposito, l’uso degli inibitori dell’idrolasi è stato menzionato come un’opzione terapeutica promettente per le malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative.

Il trattamento con inibitori MAGL e FAAH, che possono aumentare indirettamente il livello di eCB, porta ad effetti ansiolitici, antidepressivi e antinfiammatori e riduce la deposizione di amiloide e l'inibizione della morte dei neuroni dopaminergici, che sono associati rispettivamente alla patogenesi dell'AD e della PD. (rivisto in [216.217]).

Una panoramica degli studi in vivo che esaminano gli effetti degli inibitori MAGL e FAAH sulla neuroinfiammazione e sulle malattie neurodegenerative è fornita nella Tabella 3. Diversi inibitori FAAH e MAGL sono entrati in studi clinici di fase I e II per disturbi neurologici come dolore, ansia, sindrome di Tourette e astinenza da cannabis. .

Inoltre, sono attualmente in fase di sviluppo inibitori duali FAAH/colinesterasi che potrebbero essere utili per le malattie neurodegenerative [218]. Inoltre, un numero crescente di studi ha caratterizzato gli effetti benefici degli inibitori della NA, che prevengono la degradazione dei NAE, in studi preclinici sul dolore e sulla (neuro-)infiammazione [219-221] (Tabella 3).

Tuttavia, in uno studio di fase I, l'inibitore della FAAH BIA 10-2474 ha provocato gravi eventi avversi come la sindrome cerebrale tossica letale [222], portando all'interruzione di numerosi studi clinici che utilizzavano gli inibitori della FAAH. Pertanto, c’è un urgente bisogno di ulteriori ricerche per sviluppare terapie indirette con cannabinoidi altamente specifiche, a breve durata d’azione e con migliori profili di sicurezza.

7. Il ruolo dell'integrità della barriera emato-encefalica nella limitazione dell'infiammazione sistemica

La disfunzione del sistema nervoso centrale associata all'infezione sistemica è comune e comprende sintomi come comportamento di malattia e delirio. Nel contesto della sepsi, la disfunzione del sistema nervoso centrale è nota come encefalopatia settica. Un passaggio chiave nella patogenesi è la produzione sistemica di citochine proinfiammatorie come TNF e IL-1, che poi agiscono sul cervello. È probabile che i sistemi di trasporto delle citochine della BBB svolgano un ruolo nel consentire il passaggio di queste segnali [241].

Inoltre, l’AD, la SM e la disfunzione del sistema nervoso centrale nelle infezioni sistemiche sono esempi di condizioni che sono principalmente neurodegenerative, neuroinfiammatorie o sistemiche.

In molti casi, non è chiaro se i cambiamenti della BBB siano la causa o la conseguenza della neuropatologia, e i cambiamenti della BBB e la neuropatologia possono alimentarsi a vicenda in modo auto-perpetuante, contribuendo alla progressione della malattia.

7.1. Struttura della barriera emato-encefalica

Istologicamente la BEE è un'unità specializzata multistrato composta da uno spesso glicocalice continuo, cellule endoteliali non fenestrate con attività vescicolare ridotta e collegate da giunzioni strette, due membrane basali (membrana basale vascolare e limiti della glia) e piedini astrocitici. Tutti gli elementi di questa "unità neurovascolare" contribuiscono alla BBB funzionale.

A livello molecolare ci sono ectoenzimi, recettori e trasportatori che regolano o invertono il traffico attraverso la BEE. Insieme, questi componenti consentono un ambiente stabile del sistema nervoso centrale per ridurre al minimo il traffico di cellule e molecole infiammatorie, l’infiammazione locale e prevenire potenziali danni neuronali.

7.2. La BBB nell'infiammazione sistemica

L’infiammazione sistemica, come indotta dall’LPS, può portare a cambiamenti della BBB dirompenti e non distruttivi. Il cambiamento dirompente della BBB è accompagnato da danni alle cellule endoteliali o modificazioni delle giunzioni strette, mentre il cambiamento non dirompente avviene a livello molecolare.

I meccanismi identificati del cambiamento dirompente della BBB indotto da LPS includono la modifica delle giunzioni strette, il danno endoteliale e l'apoptosi, la degradazione del glicocalice, la rottura dei limiti della glia e l'alterazione degli astrociti (rivisti in [242]).

Inoltre, diversi rapporti dimostrano che l’infiammazione sistemica sovraregola diversi recettori e trasportatori delle cellule endoteliali, induce la produzione di citochine da parte delle cellule endoteliali, modula la funzione degli astrociti e migliora la neuroinvasione dei patogeni senza alcun cambiamento visibile nell’architettura della BBB [242].

7.3. Il ruolo dell'ECS nel mantenimento della barriera ematoencefalica

2-AG è l'endocannabinoide più abbondante nel sistema nervoso centrale ed è elevato dopo lesioni cerebrali e durante la neuroinfiammazione. A causa della sua rapida idrolisi, tuttavia, l'effetto compensatorio e neuroprotettivo di 2-AG è a breve termine. È stato dimostrato in precedenza che l'2-AG diminuisce la permeabilità della BBB e inibisce l'espressione acuta delle principali citochine proinfiammatorie TNF-, IL-1 e IL-6 [243].

Inoltre, diversi rapporti hanno dimostrato che l'inibizione della degradazione di 2-AG e AEA supporta l'integrità della BBB nelle lesioni cerebrali traumatiche sperimentali [244,245] e negli insulti ischemici [175].

Di conseguenza, gli agonisti del CB2 prevengono il danno alla BBB in diversi modelli sperimentali di lesioni cerebrali e malattie neurodegenerative [188,246-257]. In precedenza, Hind e colleghi avevano suggerito che AEA, OEA e PEA potessero svolgere un importante ruolo modulatorio nella normale fisiologia della BBB e fornire protezione alla BBB durante l'ictus ischemico [258].

Inoltre, è stato dimostrato che il PPAR- è coinvolto negli effetti protettivi dell'OEA e degli analoghi dell'OEA contro il danno cerebrale ischemico, in particolare in termini di interruzione della BBB [259,260].

Uno studio di Mestre e colleghi ha suggerito che l’inibizione dipendente dal recettore CB1 della molecola di adesione delle cellule vascolari (VCAM) 1 è un nuovo meccanismo per la trasmigrazione dei leucociti indotta da AEA attraverso la BEE [261].

Inoltre, il blocco dei recettori CB1 ha ridotto l’adesione dei leucociti alla microvascolarizzazione intestinale in un modello murino di sepsi sistemica [213], influenzando potenzialmente anche la trasmigrazione delle cellule immunitarie nella BBB. Il principale NAE prodotto per via endogena e uno dei più stabili tra questi composti, il SEA previene l'infiltrazione dei leucociti, in particolare dei neutrofili, nel cervello in un modello murino di infiammazione sistemica indotta da LPS [47].

7.4. Reclutamento dei leucociti

I leucociti che entrano nel cervello dalla circolazione periferica devono passare attraverso la BBB, il plesso coroideo che forma la barriera sangue-liquido cerebrospinale, e attraverso le venule post-capillari sulla superficie piale negli spazi subaracnoideo e perivascolare di Virchow-Robin [262,263].
Queste vie tipicamente operano insieme e sia il meccanismo paracellulare (giunzionale) che quello transcellulare (non giunzionale) possono essere coinvolti nel traffico di leucociti attraverso l'unità neurovascolare [264].

Sebbene l’afflusso cellulare nel sistema nervoso centrale sia fisiologicamente non distruttivo, può provocare un cambiamento dirompente della BBB. Il reclutamento dei leucociti attraverso la BBB in risposta all'infiammazione sistemica è stato dimostrato per i linfociti [265], i neutrofili [266] e i monociti [267]. Meccanicamente, l'infiammazione sistemica può promuovere la trasmigrazione dei leucociti in vari punti durante il passaggio in due fasi attraverso l'endotelio e i limiti gliali. Sulle cellule immunitarie circolatorie, i recettori CB1 e CB2 sono espressi a bassi livelli nei donatori umani sani.

I livelli di espressione più elevati di CB2 sono stati osservati nelle cellule NK, nelle cellule B e nei monociti, mentre livelli bassi sono stati riscontrati nelle cellule T e nei neutrofili isolati dal sangue periferico di donatori sani [268]. La stimolazione con citochine proinfiammatorie, come IL-6 e TNF-, ha potenziato la trascrizione di entrambi i recettori CB, mentre l'effetto è stato più pronunciato per CB2 [269].

In linea con ciò, la stimolazione con citochine proinfiammatorie dei macrofagi derivati ​​dal midollo osseo murino ha aumentato l’espressione di CB2 [270], rendendo i macrofagi infiammatori più suscettibili alla segnalazione di CB. Una panoramica dettagliata degli effetti riportati dell'attivazione dei recettori CB1 e CB2 nei leucociti è fornita nella Tabella 4.

8. Conclusioni

La neuroinfiammazione è causata e/o accompagnata dall'infiltrazione di cellule immunitarie attraverso la BBB e dalla secrezione di una serie di citochine proinfiammatorie e altre molecole con potenziale neurotossico.

Questi cambiamenti, insieme alla neurotossicità mediata dai recettori del glutammato e ai processi neurodegenerativi, sono alla base della patogenesi di diverse neuropatologie, tra cui il morbo di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica, l'ictus, la sclerosi multipla e il morbo di Parkinson. Infezioni batteriche e virali, lesioni traumatiche e malattie autoimmuni compromettono l'integrità della BBB e favoriscono la transizione dell'infiammazione sistemica alla toneuroinfiammazione.

Il mantenimento o il ripristino della permeabilità selettiva della barriera ematoencefalica è una delle strategie terapeutiche nell'ambito dell'infiammazione sistemica per prevenire la diffusione dell'infiammazione sistemica al sistema nervoso centrale.

L'interazione tra la vera BCE e i ligandi che ora appartengono all'ECS espanso consente di prendere in considerazione tutti i bersagli molecolari rilevanti per la terapia delle neuropatologie associate alla neuroinfiammazione. L'interferenza dei congeneri dell'eCB con la degradazione enzimatica o la segnalazione degli endocannabinoidi suggerisce il loro ruolo nel regolare l'attività degli eCB primari.

L'"effetto entourage" degli 2-acilgliceroli non cannabinoidi prodotti, dei NAE e dei neurotrasmettitori N-acilici può fungere da ulteriore regolatore fine dell'attività dei cannabinoidi. La microglia e gli astrociti residenti sono strettamente collegati alle funzioni dei contatti sinaptici attivi e sono altamente coinvolto nella progressione infiammatoria, nei cambiamenti pro-sopravvivenza e nella risoluzione della neuroinfiammazione.

Queste cellule promuovono la sopravvivenza neuronale, la sinaptogenesi, l’induzione della colonna vertebrale e l’illuminazione e proteggono i neuroni dai metaboliti tossici. Il contributo della segnalazione della BCE all'accoppiamento funzionale di neuroni, astrociti e microglia suggerisce che, in linea con la concezione delle sinapsi tripartite, le cellule microgliali partecipano alla pari a tale comunicazione.

Attivate durante la risposta immunitaria, le cellule microgliali contribuiscono alla risoluzione della neuroinfiammazione; tuttavia, l'attivazione cronica della microglia è dannosa per i neuroni e contribuisce allo sviluppo della sinaptopatia in varie malattie neurodegenerative. I componenti dell'ECS svolgono un ruolo attivo nella reattività di queste cellule durante l'infiammazione, attenuano la produzione di citochine proinfiammatorie e mediano la neuroprotezione contro l'eccitotossicità, l'ischemia e lo stress ossidativo mediata dal recettore del glutammato.

La normale attività sinaptica e la sovrastimolazione patologica dei recettori dei neurotrasmettitori postsinaptici sono un potente fattore scatenante per la produzione di eCB e NAE non cannabinoidi. Gli endocannabinoidi indotti dal glutammato [78] emessi dalle sinapsi attive e dai siti feriti potrebbero attrarre le cellule microgliali residenti [76,79].

La stretta cooperazione strutturale e funzionale dei contatti sinaptici, degli astrociti e della microglia consente risposte altamente dinamiche agli eventi sinaptici. La segnalazione endocannabinoide retrograda è implicata in diverse forme di plasticità sinaptica a breve e lungo termine. Questi mediatori lipidici raggiungono i siti presinaptici degli stessi o di altri contatti sinaptici e legandosi ai CB1/2 inibiscono la fusione delle vescicole sinaptiche e il rilascio dei neurotrasmettitori.

Questo è il modo in cui i contatti sinaptici regolano dinamicamente la loro forza e possono potenziare/deprimere la risposta a seconda degli input presenti. Gli eCB rilasciati hanno un'area d'azione ristretta a causa della breve emivita e delle differenze nell'espressione dei recettori CBB sulle cellule nelle immediate vicinanze. Pertanto, il gradiente di concentrazione degli eCBsi è formato nel sito della loro sintesi.

Ciò rende l’inibizione farmacologica della degradazione degli eCB efficace principalmente nei siti danneggiati, dove vengono prodotti attivamente. Nuovi inibitori altamente selettivi di FAAH e MAGL con un buon profilo di sicurezza potrebbero diventare potenziali agenti con attività anti-nocicettiva, ansiolitica e antinfiammatoria e azione mirata.

L'interazione complessiva e il metabolismo dei ligandi endogeni di CB1/2, TRPV1, GPR55 e GPR18 sono ora integrati nell'"endocannabinoidoma", che è attivamente coinvolto nella risposta intrinseca all'infiammazione e alla neuroinfiammazione.

La polimodalità di questo sistema offre un ampio campo per lo sviluppo di agenti neuroprotettivi altamente efficaci per la terapia della sinaptopatia associata all'infiammazione.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, EMS e LAK; scrittura-preparazione di bozze originali, EMS, LAK e SR; scrittura-revisione e editing, EMS, LAK e SR; supervisione, EMS e LAK Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo lavoro è stato sostenuto dalla sovvenzione W1241 del Fondo scientifico austriaco (FWF), dalla sovvenzione NIH R35 GM122567 e dalla sovvenzione OeAD UA 09/2017.

Ringraziamenti: Finanziamento ad accesso aperto da parte dell'Austrian Science Fund (FWF). Le figure sono state create con Biorender.com (accesso il 7 aprile 2021).

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

Riferimenti

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Sistema endocannabinoide nei disturbi neurodegenerativi.J. Neurochimica. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endocannabinoidi: un impatto promettente per le lesioni cerebrali traumatiche. Fronte. Farmaco. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, Sistema endocannabinoide AM nei disturbi neurologici. Brevetti recenti Scoperta dei farmaci per il sistema nervoso centrale. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endocannabinoidi e relative N-acil etanolamine: attività biologiche e metabolismo. Infiammazione. Rigenerazione. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Brain Distribuzione regionale degli endocannabinoidi: implicazioni per la loro biosintesi e funzione biologica. Biochimica. Biofisica. Ris. Comune. 1999, 256.377–380. [RifCroce]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; et al. Isolamento e misurazione dell'agonista endogeno del recettore dei cannabinoidi, anandamide, nel cervello e nei tessuti periferici di esseri umani e ratti. FEBBRAIO Lett. 1996, 393, 231–235. [RifCroce]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, Segnalazione delle cellule EV da parte degli endocannabinoidi e dei loro congeneri: domande di selettività e altre sfide. Chimica. Fis. Lipidi 2002, 121, 111–134. [RifCroce]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. Sulla biosintesi e il metabolismo dei fosfolipidi della N-aciletanolamina nel cuore di cane infartuato. Biochim. Biofisica. Acta BBA Lipidi Metab. lipidica 1981, 664, 445–448. [RifCroce]

9. Gulaya, Nuovo Messico; Volkov, GL; Klimashevskij, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Cambiamenti nella composizione lipidica delle cellule neuro-blastomaC1300 N18 durante la differenziazione. Neuroscienze 1989, 30, 153–164. [RifCroce]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO La carenza di vitamina D induce lo squilibrio eccitazione/inibizione cerebrale e lo spostamento proinfiammatorio. interno J. Biochimica. Biolo cellulare. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Analisi dei giocatori: 2-sintesi e degradazione dell'arachidonoilglicerolo nel sistema nervoso centrale. Fratello J.Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [RifCroce]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Metabolismo ossidativo degli endocannabinoidi. Prostaglandine Leukot. Essenziale. Grasso. Acidi 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

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