Un modello multistato per la progressione della malattia renale
Mar 29, 2022
Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
MK Lintua, Km Shreyasb, Asha Kamatha,* et al
Astratto
Sfondo:Comprendere la progressione della malattia renale è di grande interesse tra i medici. Il modello multistato è uno strumento adeguato per modellare gli effetti delle covariate che influenzano l'inizio, la progressione e la regressione della funzione renale.
Obbiettivo:L'obiettivo del presente studio è quello di proporre un modello stocastico perrenepatologiaprogressione e dimostrare l'applicazione della stessa.
Metodologia:Abbiamo proposto un modello di Markov multi-stato omogeneo semiparametrico a tempo continuo per i dati sulla progressione della malattia renale ottenuti da uno studio retrospettivo su 225 pazienti a cui è stata prescritta la colistina (un antibiotico riemergente) in un ospedale di cure terziarie nel Karnataka costiero. I diversi stadi della malattia renale sono stati definiti in base al punteggio del Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO). Il modello è composto da tre stati transitori e uno stato di morte assorbente. Gli effetti covariati sui tassi di transizione bidirezionale sono stati stimati utilizzando il modello multi-stato.
Risultati:Abbiamo utilizzato i dati di 225 pazienti per vedere la progressione della loro malattia renale. Tutti i pazienti erano in terapia con colistina. La durata media della degenza ospedaliera è stata di 21 giorni. Un totale di 83 (36,89%) pazienti sono morti in ospedale. I fattori prognostici come il sesso, l'ipertensione, la sepsi e la chirurgia sono fattori significativi che influenzano la malattia renale in diversi stadi.
Conclusione:I risultati dello studio saranno utili ai responsabili delle politiche di salute pubblica per attuare politiche e piani di trattamento per migliorare la sopravvivenza dei pazienti. Inoltre, la modellazione della progressione della malattia aiuta a comprendere il carico atteso della malattia.
Parole chiave:Modello multistato,Rene patologia, Intensità di transizione, Eventi intermedi, Progressione della malattia
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1. Introduzione
Rene patologiaè un importante problema di salute pubblica. Tuttavia, l'intervento precoce può evitarerenei problemipermanentemente. Gli esiti avversi e la progressione dicronicomalattiecomerenepatologiapuò essere controllato da farmaci adeguati e cambiamenti nello stile di vita. Poiché le malattie renali spesso finiscono con il ricovero, la modellazione della durata della degenza, della sopravvivenza e della progressione della malattia renale è di grande interesse tra i medici.
Approcci di sopravvivenza standard come il metodo Kaplan-Meier o il modello dei rischi proporzionali di Cox sono sufficienti per gestire le impostazioni di sopravvivenza semplici senza eventi intermedi. Tuttavia, la progressione della malattia renale è un esempio di un processo complesso con diversi eventi intermedi. Il modello multi-stato è un modo efficiente per gestire processi complessi come questo. I soggetti possono trovarsi in uno stato all'inizio dello studio, passare ulteriormente attraverso stati diversi e infine finire in uno stato finale. Queste transizioni di un soggetto possono essere modellate e i fattori di rischio associati ai tempi di sopravvivenza di diverse transizioni possono essere identificati utilizzando un modello multi-stato. Il modello stima l'effetto di diversi fattori clinici e demografici sui processi patologici complessi.1–3
Il modello multi-stato è comunemente utilizzato negli studi sul cancro poiché esistono diversi stadi del cancro che indicano la progressione della malattia.4,5 Allo stesso modo, ci sono studi condotti per identificare i fattori di rischio che influenzano la progressione dell'AIDS nei pazienti affetti da HIV.6–8 Malattie come il diabete , malattie renali croniche, ecc. possono anche essere gestite in modo efficiente con un modello multi-stato piuttosto che un semplice modello di sopravvivenza.9,10
In questo articolo, abbiamo proposto un modello multi-stato per la progressione della malattia renale di pazienti trattati con colistina durante la degenza ospedaliera. Sono stati recuperati i record dei casi di 225 pazienti e si è avuto accesso ai loro punteggi KDIGO in momenti diversi per un documento clinico di accompagnamento. La durata della degenza ospedaliera è il numero di giorni dal ricovero al decesso/dimissione. Durante la degenza in ospedale, i pazienti stavano attraversando diversi stadi di gravità della malattia. Abbiamo definito il processo con quattro stati. Tre stati transitori derivati dal punteggio KDIGO sono riportati nella Tabella 1.
Da diversi studi epidemiologici, è chiaro che diversi biomarcatori e comorbidità svolgono un ruolo importante nella progressione della malattia renale. Abbiamo stimato gli effetti delle covariate che influenzano l'inizio, la progressione e la regressione della funzione renale utilizzando il modello multistato. Forniamo anche una dimostrazione per la documentazione, l'analisi e l'interpretazione dei dati in modo che i lettori possano implementare facilmente il modello multi-stato. Per quanto ne sappiamo, il modello di Markov multistato non è stato utilizzato per modellare la progressione della malattia renale indotta da colistina.
Nel resto del documento, presentiamo i dati, spieghiamo la metodologia e discutiamo i risultati.
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2. Materiali e metodi
2.1. Descrizione dei dati
Lo studio retrospettivo è stato originariamente condotto per comprendere i fattori di rischio associati alla nefrotossicità indotta da colistina nei pazienti trattati presso il Dipartimento di Medicina, Kasturba Hospital, Manipal, da gennaio 2016 a dicembre 2017. Indaghiamo ulteriormente sulla mortalità intraospedaliera, la durata dell'ospedale soggiorno e progressione della malattia renale. Su un totale di 600 casi registrati, 225 pazienti erano appropriati per il presente studio. Le cartelle cliniche di questi 225 pazienti costituiscono la base del presente studio.
È stato possibile accedere al punteggio di KDIGO in diversi momenti per monitorare ilrenefunzionemiglioramento e declino. Per ciascun paziente sono stati registrati i fattori prognostici quali età, sesso, diabete, ipertensione, ecc. Studi simili in letteratura hanno affrontato il problema con la regressione logistica o l'analisi della sopravvivenza ordinaria considerando l'endpoint come declino della funzione renale. Questi metodi trascurano le transizioni di progressione e regressione tra i diversi stati. Il modello multistato fornisce una comprensione approfondita del generalerenale funzionemodelli di miglioramento o deterioramento ed esiti di morte in termini di probabilità di transizione. Una transizione è un cambiamento di stato nel corso di uno studio e la probabilità di transizione è la probabilità di passare da uno stato all'altro. La maggior parte dei pazienti sembrava oscillare più volte tra lo stato 1, lo stato 2 e lo stato 3, il che indica che questi stati sono reversibili. La transizione è reversibile quando il soggetto si muove avanti e indietro tra due stati.
La disposizione dei dati è un passaggio importante nell'adattamento di un modello multistato. L'ID univoco assegnato a ciascun paziente si occupa del raggruppamento di un singolo soggetto. Pertanto, è necessario prestare attenzione durante la documentazione dei dati per assicurarsi che tutte le informazioni di un singolo paziente siano state coperte con lo stesso ID univoco. Il layout dei dati di esempio è riportato nella tabella 2.
2.2. Modello multistato
La progressione della malattia renale può essere visualizzata come un processo stocastico con spazio degli stati finito in tempo continuo. Diversi stati riflettono la gravità della malattia. Gli stati sono di due tipi: transitori e assorbenti. Uno stato assorbente è uno stato che, una volta entrato, non può essere lasciato. Considerando che, gli stati transitori sono quelli con ulteriori transizioni. Il modello multistato è uno strumento utile per descrivere i movimenti di un soggetto tra diversi stati in tempo continuo. Il modello calcola le probabilità di transizione per tutte le possibili transizioni.11,12
Abbiamo proposto un modello di Markov multistato omogeneo a tempo continuo a quattro stati per i dati sulla progressione della malattia renale. Un processo è markoviano se il futuro dipende solo dal presente. Il modello è visualizzato in Fig. 1.
Le frecce indicano le possibili transizioni. Le frecce a due lati implicano transizioni reversibili. Le transizioni sono reversibili se il soggetto si muove avanti e indietro tra due stati. I tre stati transitori (stati con le frecce in fuori) considerati sono: stato 1 (KDIGO > 60), stato 2 (30 < kdigo="">< 60)="" e="" stato="" 3="" (kdigo="">< 30).="" lo="" stato="" 4="" (morte)="" è="" assorbente="" (stato="" senza="" frecce="" fuori).="" il="" processo="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" con="" spazio="" degli="" stati="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" descrive="" lo="" stato="" occupato="" all'istante="" t.="" la="" variabile="" tempo="" è="" misurata="" in="" giorni="" a="" partire="" dal="" ricovero="" in="" ospedale.="" il="" modello="" multistato="" caratterizza="" le="" probabilità="" di="" transizione.="" le="" probabilità="" di="" transizione="" (funzioni="" del="" tempo)="" sono="" date="" da:="" sono="" stati="" stimati="" effetti="" covariati="" (età,="" sesso,="" ipertensione,="" diabete,="" ecc.)="" sui="" tassi="" di="" transizione="" bidirezionale.="" la="" stima="" del="" pericolo,="" λij="" è="" data="">
dove λij è il rischio istantaneo di passare dallo stato i allo stato j. La matrice dell'intensità di transizione è data da:
Le variabili continue sono presentate come medie (DS); variabili categoriali come frequenza ( percentuale ).
Q è la matrice dell'intensità di transizione n × n, dove n è il numero massimo di stati coinvolti nel processo. L'intensità di transizione fornisce la velocità istantanea di transizione da uno stato all'altro. La voce (i, j) è 0 quando non è possibile alcuna transizione da i a j. Le voci diagonali sono: λii(t)=λi.=− ∑i=∕jλij(t) per ogni I ∈ S. Lo stato 4 è uno stato assorbente, la probabilità di uscire da questo stato è zero. La somma degli elementi di ogni riga della matrice di transizione è zero. L'adattamento di un modello multi-stato è il processo per trovare le intensità di transizione sconosciute che massimizzano la probabilità.13
Il modello multistato stima il tempo medio di soggiorno in ogni stato, che è il periodo medio che un paziente trascorre in uno stato transitorio in un singolo soggiorno prima di trasferirsi in altri stati. Il tempo di soggiorno previsto è calcolato come − 1/λjj, dove λjj è la j-esima entrata diagonale di Q(t).
Le probabilità di transizione sono calcolate dalle intensità di transizione come P(t)=exp[Q(t)]. La matrice delle probabilità di transizione è data da:
La somma delle righe di P è uguale a uno. Per lo stato assorbente j, Pjj(s,t) =1.
La funzione di verosimiglianza si forma con le probabilità di transizione. Questa funzione di verosimiglianza, L(Q) è data da,
Dove l'elemento Li,j è la voce della riga s(tij) e della colonna s(ti,j più 1) nella matrice della probabilità di transizione.
Il modello di regressione dei rischi proporzionali è stato utilizzato per incorporare gli effetti covariati sulle intensità di transizione. Dato un vettore covariato Z,
ij è il vettore dei coefficienti di regressione. Abbiamo utilizzato il pacchetto MSM nella versione R 4.0.2 per eseguire l'analisi multi-stato.14 La selezione del modello è stata effettuata con il test del rapporto di verosimiglianza.
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3. Risultati
3.1. Analisi dei dati esplorativi
Questo studio retrospettivo mirava a modellare la progressione della malattia renale di pazienti trattati con colistina durante la degenza ospedaliera. Dei 225 pazienti, 83 (37%) sono morti in ospedale e 142 (63%) sono stati dimessi vivi. Le statistiche descrittive possono essere trovate nella Tabella 3 e nella Tabella 4. La durata media del soggiorno (IQR) è stata di 21 (16) giorni. Ci sono stati 166 pazienti di sesso maschile e 59 pazienti di sesso femminile ricoverati in ospedale. L'età mediana (IQR) dei pazienti era 57 (26) e la media (± DS) è 54 (±17). C'erano 87 (39 per cento) pazienti con ipertensione, 78 (35 per cento) pazienti con diabete, 115 (51 per cento) pazienti con sepsi, 30 (13,3 per cento) pazienti con malattia renale cronica (CKD), 123 (55 per cento) pazienti con polmonite e 59 (26%) pazienti avevano una lesione renale acuta (AKI). Tra i pazienti ricoverati, 194 ({29}} percento) sono stati ricoverati in terapia intensiva e 119 (53 percento) pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico.
Tra i 225 pazienti, 83 (37%) sono morti in ospedale e i restanti 142 (63%) sono sopravvissuti. Il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 38 giorni (Tabella 5). La Fig. 2 rappresenta le stime di Kaplan Meier della funzione di sopravvivenza.
3.2. Analisi multistato
C'erano 126 pazienti nello stato 1, 48 pazienti nello stato 2 e 51 pazienti nello stato 3 al momento del ricovero. La matrice di transizione del processo è riportata nella Tabella 6. Poiché le transizioni erano reversibili, c'era più di una transizione dello stesso tipo nello stesso paziente.
Ci sono state 32 transizioni dallo stato 1 allo stato 4, indicando che 32 pazienti che appartenevano allo stato 1 sono morti in ospedale. Allo stesso modo, ci sono stati 27 e 24 decessi rispettivamente nello stato 2 e nello stato 3. Le voci diagonali indicano il numero di casi in cui i pazienti sono rimasti nello stesso stato in momenti successivi. Il tempo medio di permanenza stimato è riportato nella Tabella 7.
Il pacchetto msm è stato utilizzato per eseguire l'analisi multi-stato per ottenere gli effetti delle covariate sulle intensità di transizione. Sono stati costruiti modelli univariati multi-stato con covariate clinicamente significative. Covariate che hanno mostrato significatività statistica (p-value<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">
I pazienti di sesso maschile nello stato 1 sono ad alto rischio [HR: 2,55; IC al 95% (1,31–4,92)] della progressione della malattia rispetto alle femmine. Tuttavia, la possibilità di regressione è maggiore anche per i pazienti di sesso maschile nello stato 2. Rispetto alle femmine nello stato 3, i maschi hanno una probabilità in meno del 86 percento di un esito negativo. La presenza del diabete ha mostrato un effetto misto in diverse transizioni. I pazienti ipertesi nello stato 2 sono più a rischio di progressione della malattia rispetto agli altri e anche la loro possibilità di regressione dallo stato 3 è inferiore. La sepsi era un fattore di rischio e ha mostrato un effetto significativo nella transizione dallo stato 1 e 2 allo stato assorbente. Ciò indica che i pazienti con sepsi sono ad alto rischio di morte. Allo stesso modo, i pazienti che hanno subito un intervento chirurgico sono più a rischio di morte nello stato 3. A causa dello squilibrio in alcuni gruppi, potrebbero esserci alcune associazioni spurie che non indicano significato clinico.
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4. Discussione e conclusione
Le malattie renali sono un importante problema di salute pubblica. Tuttavia, gli interventi precoci possono evitare problemi renali in modo permanente. La modellazione della progressione della malattia aiuta a comprendere il carico atteso della malattia, che può essere ulteriormente utile per i responsabili delle politiche nazionali in materia di salute pubblica.
Alcuni degli eventi intermedi non fatali forniscono maggiori informazioni sulla progressione della malattia. Nella maggior parte degli studi, questi eventi vengono spesso ignorati. Tuttavia, questi eventi intermedi sono di notevole importanza per i medici per migliorare i piani di trattamento. Il modello di Markov multistato è stato utilizzato per comprendere la progressione di diverse malattie croniche che coinvolgono transizioni tra diversi stati intermedi che indicano la gravità della malattia nel tempo continuo. Il modello fornisce maggiori informazioni sul complesso modello di eventi e quindi può essere utilizzato come strumento efficace per studiare l'efficacia dei trattamenti. Il modello multi-stato viene utilizzato negli studi sul cancro in quanto vi sono diversi stadi del cancro che costituiscono diverse transizioni.4,5 Allo stesso modo, ci sono studi condotti per identificare i fattori di rischio che influenzano la progressione dell'AIDS nei pazienti con HIV.6–8 Malattie come diabete, malattie renali croniche, ecc. possono anche essere gestiti in modo efficiente con un modello multi-stato piuttosto che un semplice modello di sopravvivenza.9,10 Tuttavia, nel campo della progressione della malattia renale cronica si trova un numero inferiore di applicazioni. Lo studio più recente che ha utilizzato un modello multistato per comprendere la progressione della malattia renale cronica è stato di Grover et al.10
Abbiamo proposto un modello multistato a 4 stati per la progressione della malattia renale dei pazienti che ricevono colistina. È stato fatto un tentativo di fornire una semplice dimostrazione del modello multi-stato rivolto agli operatori sanitari. Con la disponibilità di strumenti software avanzati, l'analisi è semplice ed efficace. Anche se abbiamo enfatizzato il modello generale di Markov, esistono diversi tipi di modelli multi-stato in base alla natura del processo.1,2,15–18
Per utilizzare il modello multi-stato si raccomandano i seguenti passaggi di base: (i) definire il processo identificando diversi stati e possibili transizioni come mostrato in Fig. 1 e Tabella 2. Mantenere il numero di stati minimo per il buon funzionamento del modello ( ii) documentare correttamente i dati come mostrato nella Tabella 1. (iii) utilizzare software e pacchetti appropriati per adattarsi al modello (iv) interpretare i risultati senza perdere i vantaggi del modello multi-stato rispetto alle altre tecniche standard di analisi della sopravvivenza.
La durata media del soggiorno è stata di 21 giorni e il tempo di sopravvivenza mediano è stato di 38 giorni. I risultati indicano che sesso, diabete, ipertensione, sepsi e chirurgia sono fattori significativi che influenzano la progressione o la regressione della malattia renale. I risultati ottenuti dal presente studio sono di potenza limitata a causa del minor numero di soggetti. Pertanto, questi risultati devono essere generalizzati con cautela. Successivamente, le diverse fasi della malattia renale sono state unite a causa della dimensione del campione più piccola. Ciò influenzerebbe la generalizzabilità dei risultati poiché il quadro esatto dei modelli di transizione della progressione della malattia renale non è incluso.8
Il pacchetto msm nella versione R 4.0.2 è stato utilizzato per adattarsi al modello multi-stato. Poiché le limitazioni elencate nella documentazione del pacchetto MSM14, l'inclusione di più covariate era difficile a causa dei problemi di convergenza. Pertanto, per problemi più complessi, è possibile utilizzare un pacchetto immobiliare.
I risultati di un modello multi-stato saranno utili ai responsabili delle politiche di salute pubblica per implementare politiche e piani di trattamento per migliorare la sopravvivenza dei pazienti. Inoltre, la modellazione della progressione della malattia aiuta a comprendere il carico atteso della malattia.
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Approvazione etica e consenso a partecipare
Lo studio presenta un'analisi secondaria. È stata ottenuta l'approvazione etica per il documento di accompagnamento clinico.
Finanziamento
Questa ricerca non ha ricevuto alcun finanziamento.
Dichiarazione di interesse concorrente
Gli autori non hanno conflitti di interesse da rivelare.
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