End point compositi cardio/rene: un'analisi post hoc dello studio EMPA-REG OUTCOME

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João Pedro Ferreira, et al

SFONDO:Gli endpoint compositi cardio/renali sono clinicamente rilevanti ma raramente analizzati negli studi cardiovascolari. Questa analisi post hoc dello studio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) ha valutato gli endpoint compositi cardio/renali mediante 2 approcci statistici.

METODI E RISULTATI:Un totale di 7020 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata è stato trattato con empagliflozin 10 o 25 mg (n=4687) o placebo (n=2333) in aggiunta alle cure standard. Gli endpoint compositi cardio/renali studiati sono stati: (1) cardiaco orenemorte, insufficienza renale, ricovero per insufficienza cardiaca, diminuzione sostenuta della velocità di filtrazione glomerulare stimata Maggiore o uguale al 40% rispetto al basale o progressione sostenuta alla macroalbuminuria; (2) cardiaco omorte renale, insufficienza renale, ricovero per insufficienza cardiaca o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata sostenuta Maggiore o uguale al 40 per cento dal basale; e (3) morte cardiaca o renale, insufficienza renale, ricovero per insufficienza cardiaca o raddoppio prolungato della creatinina sierica rispetto al basale. È stata applicata la regressione di Cox utilizzando l'analisi del tempo al primo evento e il rapporto di vincita (WR) utilizzando l'ordine gerarchico degli eventi. Empagliflozin ha ridotto il rischio di tutti i compositi cardio/renali. I risultati variavano solo leggermente tra Cox e WR (p. es., composito 1: hazard ratio, 0,56 [IC 95%, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [IC 95%, 1,53 –2.02]. WR dà priorità agli eventi in base all'importanza clinica; in particolare, vengono valutati tutti gli eventi fatali, mentre la regressione di Cox ignora i decessi se preceduti da eventi non fatali. Dei 285 decessi cardio/renali nell'analisi, da 44 a 56 (15 per cento –20 percent ), a seconda del composito, si sono verificati dopo un evento non fatale e non sono stati valutati nella regressione di Cox ma valutati dal WR.

CONCLUSIONI:Considerando la rilevanza clinica di diversi tipi di eventi, il WR rappresenta un metodo appropriato per integrare la tradizionale analisi del tempo al primo evento negli esiti cardio/renali.

REGISTRAZIONE:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificatore univoco: NCT01131676.

Parole chiave:endpoint compositi cardio/rene ■ cardio-renale ■ empagliflozin ■ hazard ratio ■ win ratio

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Gli endpoint compositi (ossia, che incorporano 1 o più eventi non fatali più un evento fatale, solitamente morte cardiovascolare) sono attualmente l'approccio standard per l'analisi primaria della maggior parte degli studi clinici randomizzati e controllati in campo cardiovascolare. Negli studi clinici randomizzati e controllati, l'effetto del trattamento viene solitamente stimato utilizzando il modello del tempo al primo evento (ad es. modello di Cox) che produce un rapporto di rischio (HR) e il rispettivo IC del 95%.1 Questo approccio è semplice e familiare alla maggior parte sperimentatori e clinici. Tuttavia, in un modello temporale al primo evento, alle componenti dell'endpoint viene data uguale importanza, sebbene possano differire considerevolmente in termini di gravità (ad es. ricovero rispetto alla morte).2 Per superare queste limitazioni, Schoenfeld e Finkelstein hanno sviluppato un modello che è in grado di combinare il tempo al primo evento e le misure longitudinali.3 Successivamente, Pocock e colleghi hanno adattato questo approccio introducendo il win ratio (WR), che tiene conto sia della rilevanza clinica che della tempistica delle componenti del risultato, dove il la componente più importante, la morte abituale, ha la massima priorità nell'analisi.4

Gli endpoint cardiovascolari combinati comunemente utilizzati di solito includono eventi cardiaci avversi maggiori comprendenti combinazioni di ictus non fatale, infarto miocardico non fatale, cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HHF) e morte cardiovascolare.5 Ad oggi, gli esiti renali sono stati raramente considerati come parte degli endpoint compositi in studi clinici randomizzati controllati cardiovascolari.6 Tuttavia, cardiovascolari erenepatologiacondividono fattori di rischio comuni (p. es., età, diabete mellito, obesità, ipertensione e fumo), fisiopatologia (p. es., disfunzione endoteliale, infiammazione e fibrosi) e hanno un reciproco impatto clinico.6 Pertanto, tali fattori cardiovascolari erenegli eventi possono essere combinati in un composito cardio/renale.7 L'uso di compositi cardio/renali clinicamente significativi aumenterà il numero di eventi di esito osservati, che, assumendo lo stesso effetto del trattamento, ridurrà la dimensione del campione richiesta per raggiungere una potenza target e ridurre le sfide e i costi di reclutamento. Nello studio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), empagliflozin ha ridotto la morte cardiovascolare del 38%, l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 35% e la nefropatia incidente o peggiorata del 39%.5,8

Gli obiettivi delle attuali analisi erano: (1) integrare gli esiti cardiovascolari e renali in compositi cardio/renali clinicamente significativi e (2) esplorare il WR come metodo potenziale per l'analisi dell'effetto del trattamento, come metodo che incorpora tutti gli effetti fatali eventi, anche quelli che si verificano dopo un evento non fatale.

Il disegno di studio dello studio EMPA-REG OUTCOME è stato precedentemente pubblicato. In breve, 7020 pazienti con diabete mellito di tipo 2, malattia cardiovascolare accertata e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR; modifica della dieta nella malattia renale) maggiore o uguale a 30 ml/min per 1,73 m2 sono stati randomizzati e trattati con empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg (n=4687, per le dosi combinate) o placebo (n=2333) e sono stati osservati per una mediana di 3,1 anni.5,8

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METODI

Lo studio è stato approvato da un comitato di revisione istituzionale e i pazienti hanno fornito il consenso informato. Lo sponsor dello studio EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) si impegna a condividere in modo responsabile rapporti di studi clinici, documenti clinici correlati e dati di studi clinici a livello di paziente.

L'indagine si è concentrata su 3 endpoint compositi cardio/renali che combinavano esiti cardiaci e renali clinicamente rilevanti e riflettevano il profilo dell'evento di pazienti ad alto rischio con malattie cardiovascolari. Gli esiti compositi studiati, tenendo conto dell'ordine di priorità dell'evento (cioè dal più alto al più basso) all'interno di ciascun composito erano: (1) morte cardiaca o renale, insufficienza renale (KF; definita come eGFR sostenuta<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">reneterapia sostitutiva compreso il trapianto), HHF, declino prolungato dell'eGFR maggiore o uguale al 40 percento (Collaborazione sull'epidemiologia della malattia renale cronica) dal basale o progressione sostenuta alla macroalbuminuria; (2) morte cardiaca o renale, KF, HHF o declino prolungato dell'eGFR maggiore o uguale al 40 percento (CronicoRenePatologiaEpidemiology Collaboration) dal basale; e (3) morte cardiaca o renale, KF, HHF o raddoppio sostenuto della creatinina sierica rispetto al basale. I componenti renali dei compositi non sono stati valutati in modo indipendente. L'effetto del trattamento di empagliflozin rispetto al placebo su questi risultati è stato analizzato utilizzando l'analisi di regressione di Cox time-to-first-evento e WR. I modelli di Cox includevano termini per età, sesso, regione geografica, emoglobina glicata al basale, eGFR al basale, indice di massa corporea al basale e trattamento. Il WR incorporava tutti i risultati per ordine gerarchico di importanza e relativa tempistica di accadimento, in termini di un evento/censura che prima o poi si manifestava ed è rappresentato dal rapporto tra i vincitori tra il gruppo attivo e quello di controllo. Il WR può essere definito come la probabilità che il paziente in trattamento abbia ottenuto risultati migliori rispetto al paziente di controllo per uno specifico risultato di interesse sulla base di un confronto a coppie partendo dall'evento con la priorità clinica più alta, solitamente la morte, fino al più basso (p. es., macroalbuminuria o alterazioni della creatinina). L'approccio WR non abbinato ha confrontato ciascun paziente in trattamento con empagliflozin con ciascun paziente in trattamento con placebo.4,9,10 I risultati dei 3 endpoint compositi analizzati sono stati confrontati per ciascuna strategia (vale a dire, WR e HR in base al modello di Cox). Un effetto favorevole del trattamento di empagliflozin rispetto al placebo determina un HR<1 and="" a="" wr="">1. Per facilitare il confronto tra i 2 metodi, i risultati sono riportati anche come 1/HR nella Tabella. I modelli di Cox sono stati analizzati utilizzando SAS versione 9.4 (SAS Institute).

RISULTATI

Empagliflozin ha ridotto il rischio di tutti e 3 i compositi cardio/renali indipendentemente dal metodo applicato (p. es., per il composito 1 empagliflozin rispetto al placebo: HR, 0.56 [IC 95%, 0.49–{{ 7}}.64]; Figura 1; e WR, 1,76 [IC 95%, 1,53–2,02]; Figura 2). Il composito 1 incorporava macroalbuminuria e, di conseguenza, ha valutato più eventi in entrambi i bracci di trattamento e ha mostrato un maggiore effetto del trattamento rispetto ai compositi 2 e 3 a causa dell'effetto aggiuntivo sulla progressione alla macroalbuminuria.

Sebbene sia razionale riconoscere formalmente il potenziale del cardio/reneendpoint compositi, si deve anche considerare la rilevanza clinica dei singoli componenti. A questo proposito, dopo la morte, sembra ragionevole considerare l'insorgenza di KF come più grave per un paziente rispetto all'insorgenza di HHF, declino dell'eGFR o progressione alla macroalbuminuria. Questa gerarchia si riflette elegantemente quando si utilizza l'approccio WR come illustrato per i singoli componenti nella Figura 2, mentre l'analisi del tempo al primo evento tiene conto di esiti più morbidi come l'albuminuria e il declino dell'eGFR, ma nel complesso incorpora meno eventi per la maggior parte dei componenti (Tavolo). Dei 285 totali cardiaci orenei decessi, da 44 a 56 (15 percento -20 percento), a seconda del composito, non vengono valutati nella regressione di Cox a causa di un precedente evento non fatale in questi pazienti, ma sono inclusi nell'analisi WR (Tabella). Inoltre, nella progettazione di cardio/reneendpoint compositi per studi sugli esiti futuri, può essere importante riflettere adeguatamente i sistemi d'organo interessati (ad esempio, i tassi di eventi che catturanorenerisultati). È interessante notare che i compositi suggeriti differivano a questo riguardo. Nel composito 1, i primi eventi più frequenti sono stati la progressione verso la macroalbuminuria e la morte cardiaca o renale, e i tassi di eventi sono stati bilanciati perrenecomponenti. Tuttavia, nel composito 2 e soprattutto 3, gli esiti compositi comprendevano più frequentemente eventi cardiaci duri che renali, perché la popolazione dello studio ha sperimentato pochi esiti renali duri come KF (Tabella). Questo effetto si è verificato sia nel tempo al primo evento che nell'analisi WR, riflettendo la bassa percentuale di esiti renali duri nello studio EMPA-REG OUTCOME.

DISCUSSIONE

Come viene applicata la WR in questo e in altri studi? Il WR è un metodo utile per valutare gli esiti compositi che comprendono eventi di diversa importanza clinica, anche attraverso sistemi di organi distinti. Ciononostante, va notato che il WR ha dei limiti. Contrariamente al modello di Cox, non ci sono ipotesi di modello ad eccezione della gerarchia delle diverse componenti e la gerarchia dei risultati non fatali può essere discutibile. Ad esempio, nel nostro caso, si potrebbe sostenere che un raddoppio della creatinina sierica, che rappresenta un calo del 57% dell'eGFR, è importante quanto un HHF. Si può anche combinare WR e analisi di eventi ricorrenti, che è un argomento di ricerca attuale. Ciò utilizzerà quindi le informazioni dalla totalità degli eventi, ma a scapito della maggiore complessità dell'analisi e dell'interpretazione. Nelle nostre analisi, gli eventi non fatali ricorrenti vengono ignorati; viene valutato solo il primo evento per tipo di evento. Il WR esegue confronti separati per tipo di evento, partendo dal tipo di evento con la priorità più alta e procedendo solo al confronto del tipo di evento con la priorità più bassa successiva nel caso in cui non sia ancora possibile prendere una decisione chiara. Al contrario, il modello di Cox utilizza solo il primo evento indipendentemente dall'importanza degli eventi. Va inoltre notato che, analogamente a un modello Cox di endpoint combinato, le analisi descrittive del tempo all'evento per i singoli componenti dovrebbero sempre essere valutate oltre a un'analisi WR. Questo perché il WR non valuta il tempo preciso all'evento ma solo se l'evento si è verificato prima in un paziente rispetto al suo comparatore.

Dei 2 approcci al calcolo del WR (approccio a coppie abbinate contro tutte le coppie), abbiamo utilizzato quest'ultimo. Riconosciamo che questo porta a confronti ingiusti tra pazienti con variabili basali ad alto rischio e pazienti con basso rischio al basale in entrambe le direzioni e, a sua volta, a una stima conservativa dell'effetto del trattamento. Tuttavia, l'approccio delle coppie appaiate si basa fortemente su un punteggio di rischio opportunamente definito per la corrispondenza. Questo è stato considerato impegnativo nel nostro caso a causa della combinazione di eventi cardiovascolari e renali, sebbene i fattori di rischio per il rischio renale e cardiovascolare siano ben noti. In particolare, imitare l'approccio delineato da Pocock et al.4 probabilmente non rifletterà adeguatamente il rischio per la combinazione di eventi come analizzato nel WR, poiché utilizzerebbe il rischio relativo calcolato da una regressione di Cox dell'endpoint combinato con rene noto e fattori di rischio cardiovascolare di base come covariate. In ogni caso, non sarà un approccio semplice, richiederebbe un'ulteriore verifica del corretto bilanciamento del rischio e introduce nell'analisi un altro elemento soggettivo, al di sopra della gerarchia degli eventi. Inoltre, il WR dipende dalla distribuzione di censura dei componenti, poiché le coppie legate vengono semplicemente scartate dall'analisi, il che è particolarmente rilevante per i compositi 2 (85,6 percento di pareggi) e 3 (87,8 percento di pareggi) rispetto al 79,4 percento di pareggi nel composito 1 , mentre la regressione di Cox utilizza la censura delle informazioni di tutti i pazienti. Per una discussione sull'applicazione del metodo WR in diversi contesti negli studi sugli esiti cardiovascolari, si rimanda a Pocock et al.4 e Ferreira et al.9

In conclusione, il WR considera la rilevanza clinica di diversi tipi di eventi e, in particolare, non ignora gli eventi fatali che si verificano dopo un precedente evento non fatale. Pertanto, rappresenta un metodo appropriato per studiare i risultati compositi cardio/renali e può integrare le tradizionali analisi del tempo al primo evento. Empagliflozin ha ridotto il rischio di endpoint compositi cardio/renali applicando entrambi i metodi.

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INFORMATIVA ARTICOLO

Ricevuto il 4 novembre 2020; accettato il 10 febbraio 2021.

Affiliazioni

Dal Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, e INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francia (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Germania (BJK, AK, JTG); Dipartimento di Medicina Interna I, Ospedale Universitario Würzburg, Würzburg, Germania (BJK, AK, CW); Centro completo per l'insufficienza cardiaca, Università di Würzburg, Würzburg, Germania (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Germania (IZ, SL); Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Università di Toronto, Ontario, Canada (BZ); Divisione di Cardiologia, St. Michael's Hospital, Università di Toronto, Ontario, Canada (DHF); Dipartimento di Diabete, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Australia (AK); e Boehringer Ingelheim Norvegia KS, Asker, Norvegia (APO).

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano i ricercatori, i coordinatori e i pazienti che hanno partecipato a questo studio. L'assistenza editoriale, sostenuta finanziariamente da Boehringer Ingelheim, è stata fornita da Paul Lidbury e Charlie Bellinger di Elevate Scientific Solutions. Contributi dell'autore: i dottori Zwiener e Lauer hanno eseguito le analisi statistiche e i dottori Ferreira e Kraus hanno redatto il manoscritto. Tutti gli autori sono stati coinvolti in tutte le fasi dello sviluppo del manoscritto, hanno approvato la versione finale e hanno accettato di essere responsabili di tutti gli aspetti del lavoro.

Fonti di finanziamento

Questo studio è stato finanziato da Boehringer Ingelheim e Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

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RIFERIMENTI
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