Età e rischio dipendente dall'EGFR di esiti clinici avversi Ⅱ

Età e associazione tra eGFR e mortalità per tutte le cause Associazione relativa (hazard ratio)

Nello studio CKD-PC, la curva dell'hazard ratio aggiustato associato a eGFR progressivamente più basso rispetto a un valore di riferimento costante è diventata meno ripida (cioè è aumentata in misura minore) con l'età avanzata [3]. Il rapporto del tasso di mortalità relativo (eGFR 45 rispetto a 80 mL/min/1,73 m2) diminuiva con l’aumentare dell’età (Fig. 2, pannello in alto a destra). Utilizzando un eGFR di riferimento comune di 80 ml/min/1,73 m2 per ogni categoria di età, l’hazard ratio aggiustato per la mortalità ha iniziato ad aumentare significativamente quando l’eGFR era pari a circa<60 mL/min/1.73 m2 across all age groups. This finding of relative change in "speed" was adopted to support the use of a single eGFR threshold for defining CKD [19]. However, change in speed does not inform about the distance the disease has traveled by level of exposure and modifier (eGFR and age, respectively), and thus cannot stand alone in the assessment of these associations. In other words, we cannot understand the distance traveled (risk at certain time horizons of interest) from the change in speed.

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Un altro problema da considerare quando si riportano le misure relative è che le associazioni relative dipendono dalla scelta della categoria di riferimento. Se siamo d’accordo sul fatto che l’eGFR diminuisce con l’età avanzata, dovremmo utilizzare una categoria di riferimento eGFR adattata all’età. Invece di utilizzare un eGFR di riferimento comune per tutte le età [3], una nuova analisi dei dati che ha modificato la categoria di riferimento all’interno di ciascuna fascia di età ha raggiunto risultati apparentemente diversi: gli HR per la mortalità aumentavano in modo simile quando la soglia della CKD era aumentata da 60 a 75 ml/min/1,73 m2 negli individui di età compresa tra 18 e 54 anni, mantenuta pari a 60 ml/min/1,73 m2 in quelli di età compresa tra 55 e 64 anni e ridotta a 45 ml/min/1,73 m2 in quelli di età maggiore superiore o uguale a 65 anni [14]. Quando si utilizzano misure di associazione relative, è importante la scelta della categoria di riferimento.

Tasso assoluto

Nello studio CKD-PC [3], la curva dei tassi di mortalità assoluta associati a eGFR più basso era più ripida con l’età avanzata, suggerendo che le differenze nei tassi di mortalità associati a eGFR progressivamente più bassi erano maggiori nelle categorie di età più anziane rispetto a quelle più giovani. Ad esempio, la differenza nei tassi di mortalità tra un eGFR di 45 rispetto a 80 mL/min/1,73 m2 è stata di 27,2 decessi per 1.000 persone-anno per età maggiore o uguale a 75 anni e 9,0 decessi per 1.000 persone- anni per età compresa tra 18 e 54 anni (Fig. 2, pannelli superiori). Confrontare le differenze nei tassi di mortalità (velocità anziché distanze) tra gruppi di età è problematico [14], perché la mortalità aumenta con l’età, determinando rischi di mortalità di base diversi tra i gruppi di età. Inoltre, l'implicazione che una persona giovane (ad esempio un bambino di 40- anni) muoia nei prossimi 10 anni è molto diversa da quella di una persona anziana (un bambino di 80- anni) che muore nei prossimi 10 anni . Infine, i tassi di mortalità sono raramente costanti [20].

Rischio assoluto

Absolute risk data overcome the limitations of relative associations (which are reference-sensitive) or rates (interpretationand time-variability). Absolute risk data can be obtained after controlling for confounding by regression (adjusted cumulative incidence functions from cause-specific or sub-hazard regression models [9, 10]) or stratification. A Canadian population-based cohort study reported data on the underlying mortality risks in people 65 years or older with normal or mild albuminuria. In this study including 127 132 people who had CKD according to current eGFR criteria (a fixed threshold of 60 mL/min/1.73 m2), as many as 54 342 (43%) were 65 years or older and had a baseline eGFR of 45–59 mL/min/1.73 m2 with normal or mild albuminuria. The difference in the 5-year absolute risk of death between people with an eGFR of 45–59 mL/min/1.73 m2 and those with an eGFR of 60–89 mL/min/1.73 m2 (non-CKD controls) was minimal in age groups 65–74 and ≥75 years (Fig. 3, top panels). While 5-year mortality risk was higher for eGFR of 15– 44 mL/min/1.73 m2 within each age subgroup (65–69, 70–74, 75– 79 and ≥ 80 years), the difference between eGFR 45–59 and 60–89 mL/min/1.73 m2 was small in all age categories >65 anni (Fig. 4, pannello superiore). La Figura 5 mostra la distribuzione del rischio 5-anno per tipo di evento (dmorte e insufficienza renale) età superiore trattata come una variabile continua. La relazione tra età e rischio 5-anno era solo leggermente alterata dai livelli di eGFR di 45–59 e 60–89 mL/min/1,73 m2 negli anziani con albuminuria normale o lieve (la maggior parte degli anziani con insufficienza renale cronica secondo agli attuali criteri eGFR; Fig. 4, pannello inferiore) [7].

Figura 2: Tassi relativi e assoluti di morte e ESKD associati a eGFR in base alle categorie di età (studio CKD-PC). L’ESKD è stata definita come inizio della dialisi, trapianto di rene o morte codificata come dovuta a malattia renale diversa dal danno renale acuto. I dati provenivano dallo studio CKD-PC [3]. Pannelli di sinistra: mortalità assoluta (in alto) e tassi di ESKD (in basso) associati a un eGFR di 45 rispetto a 80 mL/min/1,73 m2 in tutte le categorie di età. Pannelli di destra: differenze e rapporti tra tassi di mortalità (in alto) e tassi di ESKD (in basso) associati alla variazione dell'eGFR da 45 a 80 mL/min/1,73 m2.

fallimento Associazione relativa (hazard ratio)

I dati dello studio CKD-PC mostrano che i rischi relativi di ESKD con eGFR inferiore erano comparabili tra tutte le categorie di età, con l'eccezione di un'associazione leggermente più forte nel gruppo di età più giovane con eGFR di 41-51 ml/min/1,73 m2 [3 ]. Qual è il significato di questa apparente mancanza di prove di interazione? Rispetto a un eGFR di riferimento di 80 ml/min/1,73 m2, un livello di eGFR di<60 mL/min/1.73 m2 was associated with an increased hazard of ESKD in both younger and older adults [3]. Does the increased relative hazard of ESKD at eGFR <60 mL/min/1.73m2 across all age groups support the use of a single eGFR threshold for defining CKD?

Tasso assoluto

Nello stesso studio, gli autori hanno riportato i tassi di incidenza medi dell’ESKD secondo l’eGFR all’interno di ciascuna categoria di età [3]. I tassi di ESKD erano vicini a 0 per eGFR maggiore o uguale a 60 mL/min/1,73 m2 e possono essere apprezzati solo quando eGFR era inferiore a 45 mL/min/1,73 m2, in particolare per gli anziani individui: 23,0 e 9,8 casi per 1000 anni-persona per età compresa tra 65 e 74 anni e maggiore o uguale a 75 anni, rispettivamente [3]. La differenza nel tasso di ESKD associata a un eGFR di 45 rispetto a 80 ml/min/1,73 m2 sembrava essere inferiore con l’aumentare dell’età (ad esempio, 45,1 rispetto a 8,0 casi per 1.000 anni-persona per età maggiore o uguale a 75 rispetto a 18-54 anni; Fig. 2, pannelli inferiori), sebbene "le differenze nel rischio assoluto non fossero significative ad eccezione di un intervallo GFR limitato in cui il tasso di incidenza medio aggiustato dell'ESKD era più elevato nel gruppo di età più giovane" [3]. Sebbene la corretta interpretazione dei rischi relativi richieda informazioni sulle misure assolute di insorgenza della malattia, dovremmo ricordare che gli autori hanno riportato i tassi, non i rischi. Un tasso è una "velocità" e quindi fornisce solo informazioni indirette sui rischi assoluti in un intervallo di tempo. Stime dell'assolutorischio di insufficienza renaleci aiuterà a comprendere meglio l'impatto della diminuzione dell'eGFR sulesito dell’insufficienza renaleattraverso gruppi di età.

Rischio assoluto

Sebbene il rischio relativo di ESKD aumenti notevolmente con un eGFR inferiore indipendentemente dall’età, quello assolutorischio di insufficienza renalediventa più piccolo con l'età avanzata. Considerando gli anziani con albuminuria normale o lieve, anche se il rischio relativo di ESKD è maggiore per eGFR di 45–59 rispetto a 60–89 mL/min/1,73 m2, i rischi assoluti di insufficienza renale a 5 anni sono molto basso (fino al 0.1%) e quindi di dubbia rilevanza clinica (Fig. 3, pannello inferiore). Al contrario, il rischio assoluto di morte 5-anno è molto elevato (9,7% e 7,3% tra le persone di età compresa tra 65 e 74 anni, rispettivamente; Fig. 3, pannello superiore) [7]. Concentrandoci sulle misure relative, potremmo essere distratti notando che il rischio di insufficienza renale a {{20}} anni è circa da una a due volte più alto nelle persone con eGFR 45–59 rispetto a 60–89 mL/min/ 1,73 m2 fino all'età di 80 anni e poi può essere inferiore dopo gli 80 anni (Fig. 5, pannello di destra). Tuttavia, osservando il range di rischio dei due eventi (etichette sull'asse y) vediamo ciò che conta davvero: negli anziani con albuminuria normale o lieve con età avanzata il rischio di morte all'5-anno aumenta dal 5% al 100%, mentre il rischio 5-anno di insufficienza renale varia tra 0,01% e 0,1%, indipendentemente dal fatto che l'eGFR sia superiore o inferiore a 45 ml/min/1,73 m2.
Per illustrare, rivisitiamo l’esempio della bicicletta. Supponiamo che ci siano due coppie di ciclisti, una di 65 anni e l'altra di 85 anni. Per ogni coppia di ciclisti, una persona ha un eGFR di 45–59 ml/min/1,73 m2 e un'altra di 60–89 ml/min/1,73 m2. La persona con eGFR più basso viaggia più velocemente verso entrambi gli eventi. Tuttavia, la posizione di ciascuna coppia di ciclisti nel percorso della malattia dipende dall’età. In qualsiasi orizzonte temporale a partire da un'origine temporale in cui vengono valutati l'eGFR e l'età, le coppie più anziane avranno percorso un viaggio più lungo nella traiettoria di mortalità (avranno maggiori probabilità di morire) e una distanza minima nella traiettoria verso l'insufficienza renale (avranno percorso una piccola frazione di viaggio versoinsufficienza renale). Alla coppia più giovane accadrà il contrario (Fig. 6).

Da notare che le misure assolute dipendono da molti fattori, che devono essere considerati attentamente quando si interpretano i risultati dello studio [3, 7]. Ad esempio, lo studio CKD-PC ha stimato i tassi assoluti per un dato valore di eGFR all’interno di una categoria di età utilizzando modelli di regressione. La stima della tariffa (ovvero la valutazione della velocità) non deve necessariamente tenere conto degli eventi in competizione. Tuttavia, i rischi non possono essere ricavati direttamente dai tassi in presenza di rischi concorrenti. Lo studio canadese ha riportato rischi assoluti, inclusi rischi concorrenti, stratificati per eGFR ed età. Inoltre, la popolazione oggetto dello studio, e quindi i rischi di base, sono diversi nei due studi. Lo studio canadese ha utilizzato dati basati sulla popolazione e ha incluso persone con insufficienza renale cronica definita come eGFR sostenuto al di sotto di una soglia per più di 3 mesi (seguendo le raccomandazioni delle linee guida [21]), e le sue analisi principali si sono concentrate sugli anziani con albuminuria normale o lieve, per quale la definizione di CKD è dibattuta. Lo studio CKD-PC ha incluso il rischio cardiovascolare generale ed elevatocoorti così come nelle coorti con CKD (non è chiaro se la CKD fosse definita come una riduzione sostenuta dell’eGFR al di sotto di una soglia per un periodo di tempo) e solo il 7,3% dei partecipanti al CKD-PC aveva 75 anni o più. Infine, nello studio CKD-PC, ESKD non era una definizione completa di insufficienza renale. La scelta di evitare la sostituzione renale e optare per la cura conservativa dell’insufficienza renale è più comune con l’età avanzata [18].

Figura 4: Rischi relativi e assoluti di morte e insufficienza renale a 5 anni, per eGFR al basale e categorie di età (65–69, 70–74, 75–79, maggiore o uguale a 80 anni) in persone con albuminuria normale/lieve . Questa cifra proviene da Liu et al., Accounting for Age in the Definition of Chronic Kidney Disease (2021), con il permesso di JAMA Intern Med [7].Rischi di insufficienza renale(KF) e morte a 5 anni per indice eGFR (eGFR basale) ed età negli anziani con albuminuria normale/lieve.