Obiettivi alternativi per combattere la malattia di Alzheimer: focus sugli astrociti, parte 1

Astratto:

I trattamenti disponibili per i pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer (AD) non sono curativi. Numerosi studi clinici sono falliti negli ultimi decenni. Pertanto, gli scienziati devono esplorare nuove strade per affrontare questa malattia.

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa strettamente correlata alla memoria e di solito colpisce gli anziani. La malattia fa sì che il cervello del paziente si rimpicciolisca gradualmente e perda molte importanti funzioni neurologiche, tra cui la memoria, il pensiero, il linguaggio e il controllo dei movimenti del corpo. Quando i pazienti perdono un gran numero di cellule nervose, potrebbero scoprire che la loro memoria inizia ad avere problemi, che è anche uno dei sintomi più evidenti e preoccupanti per molti pazienti affetti da Alzheimer.

Anche se la malattia di Alzheimer provoca un graduale declino della memoria, dovremmo prestare attenzione al fatto che la malattia di Alzheimer non equivale alla perdita di memoria. La diagnosi e il trattamento precoci possono alleviare significativamente la malattia e consentire ai pazienti di mantenere una vita relativamente sana e felice. Rispetto al trattamento convenzionale, il trattamento farmacologico ha un effetto significativo nell’alleviare i sintomi e nel ritardare la malattia. Inoltre, possono essere utilizzati anche trattamenti ausiliari come la terapia fisica e la logopedia per aiutare i pazienti a mantenere uno stato fisico e mentale ottimale.

Inoltre, ci sono molte misure che la famiglia del paziente e gli operatori sanitari possono adottare per aiutarlo a mantenere una vita quotidiana normale. Ad esempio, sviluppare un piano quotidiano regolare, seguire una dieta regolare, partecipare ad attività sociali, ecc., possono aiutare i pazienti a rallentare la progressione della malattia e a mantenere l’autonomia cognitiva e comportamentale. Inoltre, anche la compagnia e il sostegno di parenti e amici possono avere un impatto positivo sui pazienti, rendendoli più ottimisti.

In breve, anche se la malattia di Alzheimer danneggerà la memoria dei pazienti, il trattamento e la cura attivi possono aiutare i pazienti a mantenere una relativa salute e felicità. Credo che finché tutta la nostra società presterà attenzione e sostegno, potremo offrire una vita migliore a tutti i pazienti. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche è una medicina tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

Fai clic su Conosci 10 modi per migliorare la memoria

Nella presente revisione, riassumiamo brevemente i meccanismi patologici dell'AD finora conosciuti, sulla base dei quali sono stati progettati diversi strumenti terapeutici. Quindi, ci concentriamo su un approccio specifico che prende di mira gli astrociti. In effetti, queste cellule cerebrali non neuronali rispondono a qualsiasi insulto, lesione o malattia del cervello, compreso l’Alzheimer.

Lo studio degli astrociti è complicato dal fatto che esercitano una serie di funzioni omeostatiche e i loro cambiamenti indotti dalla malattia potrebbero essere specifici del contesto, del tempo e della malattia. Tuttavia, questa complessa ma fervente area di ricerca ha prodotto una grande quantità di dati mirati a diverse funzioni astrocitiche utilizzando approcci farmacologici.

Qui, esaminiamo i più recenti risultati della letteratura che sono stati pubblicati negli ultimi cinque anni per stimolare nuove ipotesi e idee su cui lavorare, evidenziando la peculiarità della palmitoiletanolamide di modulare gli astrociti in base al loro stato morfo-funzionale, che in definitiva suggerisce una possibile potenziale malattia. -modifica dell'approccio terapeutico per l'AD.

Parole chiave: malattia di Alzheimer; astrociti; astrogliosi; beta-amiloide; neuroinfiammazione; neuroprotezione; gliosi reattiva; palmitoiletanolamide.

1. Introduzione

Aducanumab, un anticorpo monoclonale diretto contro la forma aggregata del peptide beta-amiloide (A), è stato l'ultimo tentativo infruttuoso di curare la malattia di Alzheimer (AD).

All’inizio di novembre 2020, gli esperti del Peripheral and Central Nervous SystemDrugs Advisory Committee della Food and Drug Administration hanno espresso alcune preoccupazioni sulla reale efficacia di aducanumab, ostacolandone così la commercializzazione [1].

Il campo AD aveva grandi aspettative per gli studi clinici su aducanumab, principalmente perché questo anticorpo monoclonale umano IgG1 è stato progettato per legare selettivamente gli aggregati A, inclusi oligomeri solubili e fibrille insolubili ma non monomeri [2], suggerendo la possibilità di superare approcci precedentemente falliti di altri anticorpi anti-A .

Purtroppo gli obiettivi non sono mai stati raggiunti, nonostante fossero stati ben dimostrati a livello preclinico e nelle prime fasi della sperimentazione clinica. Questo evento rivela ancora una volta i limiti sia della ricerca di base che di quella medica ansiosamente focalizzata sulla lotta contro l'A nell'AD [3].

L’AD è la forma più comune di demenza negli anziani e colpisce circa 47 milioni di persone in tutto il mondo [4]. La maggior parte dei casi di AD sono sporadici, colpiscono persone di età superiore ai 65 anni e l’invecchiamento rappresenta il maggiore fattore di rischio [5].

Con l’aumento dell’aspettativa di vita, è ragionevole prevedere che il numero di pazienti affetti da AD aumenterà nei prossimi decenni. Tuttavia, oltre all’età avanzata, sono stati individuati altri fattori di rischio.

Dati epidemiologici crescenti supportano l’esistenza di un legame tra disturbi metabolici e AD [6-10] ed è stata anche suggerita una correlazione tra trauma cranico e rischio futuro di demenza. Il rischio di sviluppare AD o demenza vascolare è aumentato in molte condizioni patologiche del cuore e dei vasi sanguigni, tra cui insufficienza cardiaca, diabete, ictus, ipertensione e livelli elevati di colesterolo [11].

La storia familiare e l'ereditarietà sono i fattori di rischio più importanti per la forma genetica di questa malattia, che colpisce circa l'1% degli individui con AD e i cui sintomi compaiono già all'età di 35 anni [12].

A differenza dell’ereditarietà e dell’invecchiamento, che sono fattori non modificabili, altri fattori di rischio potrebbero essere controllati attraverso il miglioramento generale dello stile di vita e una gestione efficace delle condizioni malsane. Infatti, un invecchiamento sano, che comprende l’esercizio fisico e mentale, una dieta equilibrata, il rimanere socialmente attivi e l’evitare il fumo, preserva il benessere sia del corpo che del cervello e riduce il rischio di sviluppare demenza [13-15].

A livello molecolare, la presenza di due tratti peculiari caratterizza l'ADbrain: (I) placche senili, formate dalla deposizione di peptidi A nello spazio extracellulare, e (II) grovigli neurofibrillari (NFT), dovuti all'iperfosforilazione dei microtubuli proteine ​​tau associate.

Un numero crescente di prove indica, tuttavia, che le placche senili e gli NFT da soli non sono responsabili dei disturbi cognitivi osservati nell'AD [16]. La neuroinfiammazione e le risposte anormali degli astrociti e della microglia esercitano un ruolo chiave nella patogenesi e nella progressione dell'AD, evidenziando così la complessità di questa patologia [17-19].

L’AD può essere considerato come un continuum che abbraccia decenni [20], con modificazioni cerebrali che iniziano 10-20 anni prima delle manifestazioni cliniche e cambiano durante la progressione della malattia [21].

Sono stati classificati vari stadi clinici, come l'AD asintomatico, preclinico, prodromico, lieve, moderato e grave [22,23], denominato anche dallo stadio 1 allo stadio 6 [24,25].

Ogni fase è caratterizzata da peculiari cambiamenti molecolari che potrebbero rappresentare possibili bersagli per diversi approcci terapeutici [26–28]. L'AD è una malattia neurodegenerativa che colpisce la memoria e la cognizione. Oltre al progressivo deterioramento delle capacità mentali, di solito compaiono altri sintomi non cognitivi debilitanti, inclusi disturbi del sonno, perdita di appetito e condizioni neuropsichiatriche, inclusa depressione e/o apatia [29,30].

Nelle fasi più recenti, i sintomi peggiorano al punto da interferire con le attività quotidiane, tanto che le persone affette da AD necessitano di cure continue. Di conseguenza, il peso economico dell’AD è impressionante, soprattutto perché i farmaci attualmente approvati non sono curativi.

Nonostante decenni di intensa ricerca, non sono disponibili trattamenti per arrestare, rallentare o curare l’AD e la terapia si basa ancora sugli inibitori della colinesterasi (donepezil, rivastigmina e galantamina) e sulla memantina, antagonista dell’N-metil-D-aspartato (NMDA).

Ognuno di questi farmaci aiuta leggermente a gestire i sintomi comportamentali, a preservare le capacità mentali e a rallentare la progressione della malattia. Tuttavia, i loro effetti sono reversibili e diminuiscono nel tempo a causa della continua progressione della malattia [31,32]. Una diagnosi definitiva e confermata di AD può essere effettuata solo attraverso l'identificazione post-mortem dei segni istopatologici.

Ogni volta che si sospetta che un paziente abbia l'AD, si trova già in uno stadio lieve o moderato della patologia e si sono già verificate una sostanziale disfunzione neuronale irreversibile e una perdita. Al giorno d’oggi, i medici concordano sul fatto che intervenire nella fase più precoce della malattia potrebbe portare a un risultato migliore [22,33].

Per fare ciò sarà necessario identificare marcatori biologici che consentano la diagnosi nella fase asintomatica (o, al massimo, prodromica) della malattia, per riconoscere i soggetti asintomatici a rischio e indirizzarli all'uso di farmaci modificanti la malattia.

Questo approccio potrebbe essere insidioso e difficile da realizzare poiché rientra nel campo delle cure preventive. Nonostante lo stadio preclinico dell'AD possa rappresentare una finestra temporale nella quale è possibile ridurre l'incidenza e la progressione della malattia [34], sono finora disponibili pochi dati preclinici su questo stadio della patologia [35].

Per sviluppare approcci terapeutici preventivi per l’AD nei prossimi anni, è necessario chiarire i principali meccanismi neurobiologici dell’AD. In questa revisione, discutiamo le scoperte più recenti sui vecchi e nuovi meccanismi implicati nell’AD, con un particolare riferimento al ruolo svolto da cellule gliali. Le funzioni omeostatiche cerebrali esercitate dalla glia potrebbero rappresentare una nuova prospettiva nella gestione dell'AD, offrendo nuove strategie per trattare questa malattia.

2. Vecchi e nuovi meccanismi fisiopatologici nell'AD

2.1. L’ipotesi della cascata amiloide

La correlazione tra la deposizione di A e la demenza è stata ampiamente studiata negli ultimi decenni e la via amiloidogenica è stata ampiamente studiata come bersaglio per lo sviluppo di farmaci [36]. Lo stesso Alois Alzheimer descrisse la presenza di placche durante l'esame istologico del cervello del suo paziente di nome Agostino [37,38].

Successivamente, tali placche furono riconosciute come depositi di proteine, principalmente peptidi A [39,40]. Diverse forme di peptidi A sono state trovate nel cervello di AD [41,42]. Gli studi PET longitudinali hanno dimostrato che le proteine ​​iniziano a depositarsi circa due decenni prima che compaiano i primi sintomi [43]; quindi, la formazione della placca è un processo lento e prolungato.

Le placche si accumulano estesamente in tutta la corteccia, con i lobi occipitali e temporali che sono i più colpiti [44]. I peptidi A sono generati dalla scissione della proteina precursore dell'amiloide transmembrana di tipo I (APP), una proteina espressa ubiquitariamente, le cui funzioni biologiche rimangono poco chiare [45, 46]. L’APP è particolarmente abbondante nel cervello e le prove dimostrano che ha proprietà trofiche [47].

Svolge un ruolo nello sviluppo del cervello promuovendo la proliferazione delle cellule staminali neurali (NSC), la differenziazione cellulare e la maturazione neuronale [46,48]. L'APP sembra necessaria per la sinaptogenesi, il rimodellamento delle sinapsi e la crescita dei neuriti [49,50], nonché la crescita assonale dopo una lesione nel cervello adulto [51].

È stato ipotizzato un ruolo neurodegenerativo per l'APP cerebrale, anche se i meccanismi molecolari non sono stati ancora chiariti. La produzione di APP aumenta in alcune condizioni fisiologiche, come durante la maturazione e differenziazione neuronale, e in alcune condizioni patologiche, tra cui AD, traumi cerebrali e Sindrome di Down [52].

Per complicare il quadro, lo splicing trascrizionale alternativo potrebbe creare da 8 a 11 diverse isoforme di APP [53]. L'elaborazione enzimatica di APP produce vari peptidi con funzioni distinte attraverso tre diverse vie proteolitiche, tra le quali solo una sembra essere amiloidogenica.

Questo processo rilascia principalmente due monomeri di A: circa il 90% è A 40, che è considerato non tossico perché non si autoaggrega molto, e la parte rimanente è costituita principalmente da peptidi A più lunghi [54].

Essendo più idrofobiche e inclini ad aggregarsi rispetto alle isoforme più corte, A 42 e A 43 potrebbero formare oligomeri e fibrille; pertanto, sono considerate isoforme neurotossiche [36,55]. Oltre ad A 42 e A 43, alcuni studi ritengono che anche il dominio intracellulare della proteina precursore dell'amiloide sia coinvolto nella fisiopatologia dell'AD [52,56,57].

Si ritiene che la via non amiloidogenica non generi A tossica ed è stata recentemente descritta una terza via proteolitica, che coinvolge una η-secretasi che taglia il dominio extracellulare dell'APP rilasciando un ectodominio solubile.

Le funzioni biologiche di tutti i peptidi prodotti attraverso questo percorso appena descritto devono ancora essere rivelate. Sebbene la maggior parte degli studi di ricerca abbiano indagato sulla neurotossicità dei peptidi A, essi esercitano anche funzioni biologiche.

Non sono abbondantemente espressi, nemmeno in ADbrains [58], ed eseguono azioni trofiche, tra cui la specificazione del destino cellulare e la proliferazione. L'applicazione esogena di peptidi A solubili e fibrillari (ma non di forme oligomeriche) stimola la proliferazione delle cellule staminali embrionali umane (ESC) [59]. I peptidi oligomerici A riducono il potenziale proliferativo delle NSC umane, promuovendo la loro differenziazione verso le cellule gliali anziché neuronali [60].

L'A 40 sembra preferibilmente potenziare la neurogenesi, mentre l'A 42 sembra promuovere la gliogenesi [61,62]. Alcuni autori hanno anche osservato neurogenesi indotta da oligomeri di A 42, e non A 40, nelle NSC ippocampali di ratto [63]. Ulteriori studi sono giustificati poiché questi risultati contraddittori sono probabilmente dovuti alle diverse forme di A utilizzate.

L'ipotesi della cascata amiloide afferma che il progressivo accumulo e oligomerizzazione di A 42 crea placche diffuse nel parenchima cerebrale, causando neuroinfiammazione e, successivamente, grovigli neurofibrillari, che portano infine alla disfunzione o perdita sinaptica e alla morte neuronale [36,64].

Questa ipotesi è stata formulata dopo aver identificato il gene APP sul cromosoma 21, insieme all'osservazione che le persone affette da sindrome di Down sviluppano sintomi simili all'AD precocemente nella vita. Sono state identificate diverse mutazioni codificanti patogene nel gene APP e collegate all’insorgenza di AD autosomica dominante [64-66].

Questa ipotesi è supportata dalla correlazione tra mutazioni autosomiche dominanti sia in APP che nei geni che codificano per parti della secretasi, come presenilina (PSEN) 1 e PSEN2, con l'incidenza di AD [36,64,67]. Tuttavia, la clearance ridotta di peptidi A potrebbe anche spiegare il loro accumulo nel cervello.

Una proteina coinvolta sia nella clearance di A che nella sua capacità di aggregarsi e formare fibrille è l'apolipoproteina E (apoE) [68,69]. I portatori omozigoti dell'isoforma ε4 hanno un rischio circa 12-volte più elevato di sviluppare AD sporadico, mentre i portatori della meno frequente isoforma ε2 mostrano un basso rischio di AD [70,71].

Nonostante tutti i risultati che sostengono fortemente l'ipotesi della cascata amiloide, altri dati suggeriscono invece che l'accumulo di placche senili nel cervello non è correlato al deterioramento cognitivo.

Infatti, un massiccio accumulo cerebrale di placche A è stato osservato anche in individui senza alcun deterioramento cognitivo. Inoltre, la riduzione del carico A mediante immunoterapia non migliora la cognizione nei pazienti con AD [72]. Inoltre, tutti gli studi clinici condotti finora mirati alla produzione o all’accumulo di A sono falliti.

Il dibattito è fervente in letteratura e senza dubbio sono necessari ulteriori studi per chiarire i meccanismi precisi attraverso i quali i depositi A portano alla formazione di grovigli e quindi alla neurodegenerazione [3].

2.2. Grovigli neurofibrillari

I grovigli neurofibrillari sono considerati essenziali per la diagnosi neuropatologica dell'AD [26]. Sono fasci intraneuronali di filamenti costituiti da proteine ​​tau iperfosforilate associate ai microtubuli [73].

Il loro accumulo provoca una perdita di microtubuli citoscheletrici e di proteine ​​associate alla tubulina, con conseguenti modifiche morfologiche nei dendriti e negli assoni neuronali [74].

Poiché la comparsa della NFT nel cervello sembra seguire uno schema, in un articolo fondamentale, Braakand Braak ha proposto di classificare l'AD in sei stadi sulla base di risultati neuropatologici [44,75]. In condizioni fisiologiche, la proteina tau è localizzata principalmente nell'assone, ed è essenziale per la stabilizzazione dei microtubuli [76].

La sua fosforilazione è altamente probabile perché la tau ha 85 potenziali siti di fosforilazione che sono facilmente accessibili a causa della struttura spiegata della proteina [77]. Tau è stato trovato mal localizzato (disordinato) nel compartimento somatodendritico nelle prime fasi dell'AD.

Poiché il carico NFT è correlato al declino cognitivo e alla perdita di sinapsi [74], è stato proposto un ruolo per il missorting di tau nell'AD [78], che funge da criterio diagnostico per la stadiazione della progressione della malattia [79].

È interessante notare che la fosforilazione anomala della tau è rilevabile anche prima della formazione dell'NFT. In accordo, la riduzione di tau ha effetti benefici nei modelli preclinici di AD, mentre la localizzazione di taumi dagli assoni ai dendriti ha effetti dannosi [80,81].

In generale, le principali modifiche della tau riscontrate nell'AD sono l'iperfosforilazione, il missorting, gli strumenti di aggregazione e i filamenti che formano filamenti elicoidali accoppiati, la dissociazione dai microtubuli e altre modifiche post-traduzionali [78].

Le mutazioni nei geni che codificano per la tau non sono state collegate all'AD. Tuttavia, i topi tauknockout mostrano cambiamenti molto lievi nella crescita dei neuriti e nessun difetto correlato ai microtubuli [82,83]. I risultati sugli esseri umani hanno mostrato che la densità dei microtubuli è diminuita nei pazienti con AD, ma questa riduzione è sorprendentemente non correlata alle anomalie tau [84].

Coerentemente con quanto sopra, una semplice perdita della funzione tau non è sufficiente a spiegare la perdita di microtubuli osservata nell'AD e sono probabilmente coinvolti altri meccanismi. Sono state proposte diverse terapie mirate alla tau per l'AD.

Questi approcci si basano principalmente su (i) l'inibizione delle chinasi (responsabili della fosforilazione aberrante di tau), (ii) l'inibizione dell'aggregazione di tau e (iii) la stabilizzazione dei microtubuli. Le immunoterapie mirate alla tau negli studi clinici hanno mostrato elevata tossicità e/o mancanza di efficacia e sono state interrotte [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com