Obiettivi alternativi per combattere la malattia di Alzheimer: focus sugli astrociti, parte 4

Studi recenti hanno identificato la via Janus chinasi 2-trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (JAK2-STAT3) come via chiave per l'induzione e il mantenimento della reattività degli astrociti.

Gli attivatori della trascrizione sono una classe di proteine ​​che promuovono l'espressione genica e svolgono un ruolo importante nel campo delle neuroscienze. Sempre più studi hanno dimostrato che gli attivatori della trascrizione svolgono un ruolo importante anche nella nostra memoria.

Innanzitutto, gli attivatori della trascrizione possono aiutare le cellule cerebrali a stabilire e rafforzare nuove connessioni sinaptiche. Queste connessioni sinaptiche sono la base della trasmissione delle informazioni neurali e la pietra angolare del nostro apprendimento e della nostra memoria. Pertanto, il ruolo degli attivatori di trascrizione può aiutarci a padroneggiare meglio nuove conoscenze ed esperienze.

In secondo luogo, gli attivatori della trascrizione possono anche aiutarci a mantenere i nostri ricordi. Gli studi hanno dimostrato che attivando gli attivatori di trascrizione, possiamo rendere alcuni ricordi più stabili e più facili da ricordare. Questo è molto importante per le informazioni che dobbiamo ricordare nella nostra vita quotidiana, come numeri di telefono, percorsi, ecc.

Infine, gli attivatori della trascrizione possono anche aiutare a prevenire e alleviare alcuni disturbi della memoria, come malattie come il morbo di Alzheimer. Queste malattie spesso portano all’apoptosi delle cellule cerebrali e delle sinapsi, portando alla perdita di memoria. Attivando gli attivatori di trascrizione, possiamo aiutare le cellule cerebrali e le sinapsi a mantenere meglio la vitalità, prevenendo e alleviando così questi disturbi della memoria.

Pertanto, possiamo vedere che gli attivatori della trascrizione e la memoria sono inseparabili. Possiamo aumentare la loro attività attraverso alcuni metodi, come l'esercizio fisico e la dieta, per migliorare la nostra memoria. Affrontiamo questo problema in modo positivo e credo che faremo ulteriori progressi in questo senso. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è una medicina tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'effetto della Cistanche deserticola deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

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Utilizzando tecniche di somministrazione di adenovirali, gli autori hanno sottoregolato o sovraregolato il percorso JAK2-STAT3 specificamente negli astrociti dell'ippocampo. Hanno scoperto che il percorso JAK2-STAT3 è necessario e sufficiente per innescare la reattività degli astrociti nell'ippocampo dei topi transgenici APP, controllando anche l'espressione genica di una varietà di geni, molti dei quali coinvolgono il processo infiammatorio.

La sottoregolazione di questo percorso ha ridotto anche i depositi di A e ha migliorato l'apprendimento spaziale dei topi ma non il recupero della memoria. D'altra parte, la sovraregolazione del percorso JAK2-STAT3 ha prodotto risultati opposti e deleteri [207].

Gli astrociti sono coinvolti sia nella produzione che nell'eliminazione dei ROS, in concomitanza con lo stress ossidativo riscontrato nell'AD, la cui riduzione è stata testata come potenziale bersaglio terapeutico. È interessante notare che è stato dimostrato che i campi elettromagnetici a radiofrequenza (EMF) dei telefoni cellulari riducono la produzione di ROS indotta sia da A che da H2O2-negli astrociti primari umani e di ratto, nonché la co-localizzazione tra gli astrociti primari citosolici (p47-phox ) e subunità di membrana (gp91-phox) della NADPH ossidasi, indicando la soppressione della sua attività [212].

Altri composti antocianici antiossidanti sono stati recentemente studiati [277]. Tra questi, la pelargonidina, che agisce come agonista del recettore degli estrogeni, è stata testata su ratti che avevano ricevuto un'iniezione intraippocampale di A (25-35).

Il trattamento con pelargonidina ha portato a un miglioramento delle prestazioni del test del labirinto acquatico Morris. Sono state rilevate attività più elevate di catalasi ippocampale e acetilcolinesterasi, accompagnate da una minore espressione della proteina GFAP, ma nessun cambiamento nell'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), rispetto agli animali di controllo [213]. Recentemente, è stato scoperto che il composto monascina attiva l'espressione di diversi geni antiossidanti come SOD-1, SOD-2, SOD-3 e HSP16.2 e riducono la tossicità A nel ceppo di C. elegans [214], suggerendo il suo potenziale antiossidante.

Inoltre, resveratrolo [278], tocotrienolo [279], epicatechine [280], H-1,2-ditiolo-3-tione [281], curcumina, andepigallocatechina-3-gallato [282] hanno mostrato proprietà antiossidanti in vitro e in vivo in diversi modelli di tossicità A-mediata e AD. Come regolatori fondamentali dell'omeostasi cerebrale, gli astrociti regolano anche la concentrazione intracellulare di Ca2+ attraverso una conduttanza intermedia attivata dal calcio canale del potassio, KCa3.1.

Questo canale è attivamente coinvolto nel cambiamento fenotipico degli astrociti durante l'astrogliosi osservata nell'AD. Utilizzando topi knockout per KCa3.1, i deficit di memoria, la perdita neuronale, l'attivazione gliale, la fosforilazione di tau e i deficit di segnalazione dell'insulina sono stati migliorati rispetto agli animali di controllo, rendendo questo canale un interessante bersaglio farmacologico nell'AD [215].

Durante il processo neuroinfiammatorio, ATP e ADP vengono rilasciati intorno alle placche, portando all’attivazione dei purinorecettori metabotropi P2Y1 (P2Y1R) espressi dagli astrociti, che aumentano il tasso di eventi spontanei di calcio [283].

L'infusione intracerebroventricolare cronica di inibitori P2Y1R ha portato al ripristino strutturale e funzionale degli astrociti e alla conservazione dei deficit di memoria [216]. Poiché i pazienti con AD mostrano livelli aumentati degli astrociti del recettore dell'adenosina A2A accoppiato a Gs, Orr et al. hanno studiato in vivo l’ablazione dei recettori astrocitici A2A dimostrando che migliora la memoria a lungo termine [284].

Il tono dell'adenosina sui recettori A2 astrocitici è stato modulato anche attraverso un nuovo inibitore equilibrativo del trasportatore nucleosidico (ENT) permeabile alla BBB, J4, testato nei topi APP/PS1.

In particolare, J4 ha inibito il riciclo dell'adenosina dallo spazio extracellulare effettuato dagli ENT, con conseguente prevenzione del declino della memoria spaziale, una caratteristica comune nei pazienti con AD [217]. Inoltre, l’istrafillina, un antagonista selettivo dei recettori A2A, ha migliorato le prestazioni nei test comportamentali nei topi transgenici APP [218].

3.7. Modulazione degli astrociti in base al loro stato morfofunzionale: il caso della palmitoiletanolamide

Nell'AD, come in altre malattie neurodegenerative, gli astrociti subiscono cambiamenti morfologici, biochimici, metabolici e trascrizionali, nonché un rimodellamento fisiologico.

Tutti questi riarrangiamenti potrebbero portare ad un guadagno o ad una perdita di una o più funzioni [126]. Pertanto, i cambiamenti patologici negli astrociti non dovrebbero riferirsi solo all'ipertrofia. Infatti, anche l'atrofia morfologica potrebbe contribuire ai primi fallimenti sinaptici e deficit cognitivi dell'AD [126,285]. Per queste ragioni, molecole in grado di modulare la morfologia e le funzioni degli astrociti in base al loro stato reattivo o atrofico potrebbero rappresentare terapie potenzialmente preziose.

Per quanto ne sappiamo, l'unica molecola che finora ha mostrato alcune indicazioni per esercitare tali effetti è la palmitoiletanolamide (PEA). Agisce come un messaggero lipidico che imita diverse azioni guidate dagli endocannabinoidi, anche se non si lega ai recettori dei cannabinoidi [286].

Noi e altri gruppi abbiamo dimostrato che la PEA esercita proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive in diversi modelli preclinici di tossicità e AD indotte da A [287]. La PEA in vitro attenua l'espressione di GFAP e della banda S100 indotta da A negli astrociti e il rilascio di molecole proinfiammatorie [273,288]. In un modello chirurgico di neurotossicità, il trattamento con PEA ha ridotto l'ipertrofia degli astrociti e i marcatori di infiammazione, tra cui iNOS, cicloossigenasi (COX) -2, IL -1 e TNF- [289].

La PEA ha anche dimostrato la capacità di proteggere la ridotta vitalità e perdita neuronale indotta da A in vitro, ex vivo e in vivo [208,209,286,289,290]. Questi risultati sono stati confermati anche negli astrociti primari derivati ​​dalla corteccia prefrontale di topi 3xTg-AD, in cui la PEA promuoveva la vitalità neuronale [210]. Tutti questi rapporti concordano nel dimostrare che la PEA esercita questi effetti attraverso il PPAR mediante l'uso di antagonisti selettivi, corroborati da esperimenti in modelli in cui il recettore veniva geneticamente ablato [291-293].

Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che gli effetti della PEA potrebbero coinvolgere anche il recettore orfano accoppiato alla proteina G55 [294] e il potenziale canale vanilloide di tipo 1 del recettore transitorio [295].

Inoltre, la PEA può esercitare un'attivazione indiretta dei recettori dei cannabinoidi, attraverso il cosiddetto effetto entourage [296], lavorando come un falso substrato per l'ammide idrolasi degli acidi grassi, un enzima coinvolto nel metabolismo dell'endocannabinoide anandamide (AEA) [297]. Infatti, a causa della riduzione del suo catabolismo, i livelli di AEA aumentano. Pertanto, a sua volta, l’AEA potrebbe legarsi ai recettori dei cannabinoidi.

Un'ulteriore caratteristica peculiare della PEA è la sua capacità di agire come antagonista della lesione locale autacoide, smorzando così i mastociti che sono ora considerati effettori critici durante la progressione dell'AD [298].

In questo modo, la PEA contribuisce a proteggere i neuroni dall'eccitotossicità [297]. È interessante notare che la modulazione dell’interazione tra mastociti e cellule gliali sta emergendo come un valido approccio per il trattamento di diverse patologie neuroinfiammatorie cerebrali, compreso l’AD [299]. Alcuni articoli presentano un'ampia revisione delle funzioni biologiche della PEA nel sistema nervoso centrale [296,297,300].

Sono state sintetizzate diverse formulazioni di PEA per migliorarne la biodisponibilità e l'efficacia, comprese le forme ultramicronizzata (um-PEA) e PEA-ossazolina, nonché la combinazione di PEA con luteolina (Lut), un composto antiossidante, ultramicronizzati insieme (co-ultra PEA/ Lut). Il pretrattamento con um-PEA di fettine di ippocampo di ratto sfidate in modo acuto con A 42 ha ridotto significativamente l'espressione di iNOS e GFAP [301].

Ha inoltre ripristinato la vitalità cellulare del glioma e del neuroblastoma compromessi dal trattamento con lipopolisaccaridi e interferone gamma, riducendo l'espressione proteica sia di iNOS che di COX-2 [211]. La biodisponibilità orale dimostrata di Um-PEA e la sua somministrazione cronica hanno ridotto i marcatori neuroinfiammatori e hanno mostrato effetti neuroprotettivi nei topi 3xTg-AD [210,219,302,303].

Confrontando gli ippocampi di topi 3xTg-AD di 6- mesi con quelli di topi 3xTg-AD di 12- mesi, gli animali più giovani non mostravano ipertrofia degli astrociti (misurata come aumento dell'immunoreattività GFAP) ma mostravano un intenso processo neuroinfiammatorio in corso con alti livelli di iNOS, TNF-, chemochine e interleuchine, mentre i topi più anziani mostravano una significativa atrofia degli astrociti senza aumento dei marcatori neuroinfiammatori.

Il pretrattamento sottocutaneo cronico con um-PEA per 3 mesi ha impedito l'instaurarsi del processo flogistico nell'ippocampo di topi 3xTg-AD di 6-mesi di età, rispetto a quelli trattati con il veicolo. Um-PEA ha anche impedito l'alterazione delle prestazioni nei compiti cognitivi e ridotta formazione di A e fosforilazione della proteina tau nell'ippocampo [219].

L'ipertrofia degli astrociti è stata rilevata nelle cortecce di topi di 6- mesi di età trattati con veicolo e il trattamento cronico con um-PEA ha ridotto sia l'mRNA di GFAP che l'espressione proteica [210]. È interessante notare che i topi 3xTgAD che hanno ricevuto somministrazione sottocutanea di um-PEA per 3 mesi, prima di essere testati a 12 mesi di età, hanno mostrato un'immunoreattività GFAP degli astrociti ripristinata al livello dei controlli non Tg, migliorando anche i loro risultati nella valutazione comportamentale della memoria a breve termine [219] .

Collettivamente questi rapporti mostrano che um-PEA ha agito per prevenire l'ipertrofia o l'atrofia degli astrociti. Ciò indica che la PEA si è comportata come un modulatore della morfologia degli astrociti e dello stato di reattività cellulare. Ciò è dovuto alla visione attuale che vede la reattività degli astrociti come un processo evolutivo e reversibile causato da fattori scatenanti estrinseci [126,304].

Un'altra formulazione che combina gli effetti della PEA sopra menzionati con le azioni antiossidanti della Lut è stata testata in modelli preclinici di AD. Co-ultra PEA/Lut ha mostrato effetti antinfiammatori e antiapoptotici in fette di ippocampo di ratto A 42-stimolato e cellule di neuroblastoma [301].

In vivo, la somministrazione co-ultra PEA/Lut per due settimane in ratti che hanno ricevuto una singola infusione intraippocampale di A 42 ha prevenuto l'ipertrofia degli astrociti A-indotta, nonché la sovraregolazione dell'espressione genica di citochine ed enzimi proinfiammatori riscontrati nei ratti trattati con veicolo. Inoltre, la co-ultra PEA/Lut ha prevenuto la diminuzione mediata da A dell'espressione genica delle neurotrofine sia di derivazione gliale che di quelle cerebrali [35].

Nonostante queste caratteristiche promettenti, nessuno studio ha ancora chiarito i meccanismi sinergici delle azioni dell'associazione di PEA con Lut. In ogni caso, poiché la somministrazione co-ultra PEA/Lut è iniziata lo stesso giorno dell'infusione chirurgica, per modellare la primissima fase di A 42 accumulo come nella fase prodromica dell'AD, lo studio sopra riportato ha simulato un potenziale intervento terapeutico nella fase più precoce della malattia. I risultati supportano la tesi che colpire gli astrociti all’inizio della patologia potrebbe avere un impatto positivo.

Altri studi molto recenti confermano questo punto di vista. I rapporti del gruppo del Dr. Escartin hanno modulato l'attivazione degli astrociti nei topi 3xTg-AD di 9-mese. La downregulation del percorso JAK2-STAT3 ha completamente ripristinato nei topi le alterazioni di potenziamento sinaptico e a lungo termine [207], ha migliorato la memoria a breve termine e ha ridotto il comportamento ansioso [176], supportando così l'ipotesi che prendere di mira gli astrociti nelle primissime fasi di AD potrebbe essere utile.

Il potenziale valore traslazionale della PEA ultramicronizzata o co-micronizzata come strategia terapeutica preventiva nell'AD è corroborato dalla sua sicurezza e tollerabilità, poiché è già nel mercato umano e veterinario rispettivamente come alimento per scopi medici speciali e mangime complementare.

Sono stati condotti alcuni studi sull’uomo su singoli o pochi casi che hanno mostrato risultati favorevoli nel miglioramento del MCI e della demenza frontotemporale [305,306], nel recupero da un ictus [307] e nella gestione del dolore neuropatico associato alla neuroinfiammazione [308].

4. Conclusioni

Nonostante la spasmodica ricerca medica e di base e l’esistenza di terapie approvate, esiste un enorme bisogno clinico insoddisfatto di terapie efficaci per l’AD, in particolare di trattamenti intesi ad affrontare le basi biologiche della patologia per modificarne favorevolmente il decorso a lungo termine. I farmaci attualmente approvati non prendono di mira la patologia alla base dell’AD poiché forniscono solo modesti effetti benefici a un piccolo sottogruppo di pazienti.

Inoltre, non sono disponibili trattamenti per contrastare l’AD nella sua fase iniziale, il che potrebbe rappresentare il momento migliore per iniziare la terapia. Infatti, la deposizione nelle placche amiloidi, seguita da marcatori di neurodegenerazione, patologia tau e riduzione del volume cerebrale, inizia decenni prima della comparsa dei segni clinici osservabili.

Le disfunzioni degli astrociti sono state collegate alle alterazioni molecolari osservate nell'AD, rappresentando quindi un bersaglio promettente per la gestione della malattia. Tuttavia, i cambiamenti morfofunzionali che si verificano negli astrociti variano a seconda dello stadio della patologia. Pertanto, molecole in grado di correggere le disfunzioni degli astrociti potrebbero rappresentare una promettente strategia farmacologica.

Analizzando i risultati della letteratura, l'unico composto finora che sembra esercitare questo effetto è il PEA.

Il nostro precedente studio ha infatti dimostrato la capacità della PEA di normalizzare le alterazioni degli astrociti osservate in un modello sperimentale di AD, i topi 3xTg-AD, dotati di validità facciale, costruttiva e predittiva, riportandoli ad una condizione omeostatica. Questa e altre possibilità di nuovi approcci terapeutici rappresentano un importante trampolino di lancio per lo sviluppo di terapie per una malattia ancora incurabile come l’AD.

Contributi dell'autore: Concettualizzazione, CS; risorse, CS e LS; scrittura-preparazione di bozze originali, RF, MV e CS; preparazione figure e tabelle, GM, RF e MV; scrittura-revisione e editing, MV, LS e CS Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamenti: questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Conflitti di interesse: Marta Valenza denuncia un precedente contratto di lavoro a termine (2019–2020) con Epitech Group SpA, già chiuso al momento della redazione del presente articolo di revisione. Gli altri autori non dichiarano conflitto di interessi.

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