Un codice di coattività neurale emergente per la memoria dinamica

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I correlati neurali di variabili esterne forniscono potenziali codici interni che guidano il comportamento di un animale. In particolare, le caratteristiche del primo ordine dell'attività neurale, come i tassi di scarica di un singolo neurone, sono state implicate nella codifica delle informazioni. Tuttavia, la misura in cui le caratteristiche di ordine superiore, come la coattività multi-neurone, svolgono ruoli primari nella codifica delle informazioni o ruoli secondari nel supporto dei codici a singolo neurone rimane poco chiara. Qui vi mostriamo che la coattività su scala temporale di millisecondi tra i neuroni CA1 dell'ippocampo discrimina distinte contingenze comportamentali di durata di millisecondi. Questa discriminazione di contingenza non era correlata alla sintonizzazione dei singoli neuroni, ma era invece una proprietà emergente della loro coattività. I modelli discriminatori di emergenza sono stati riattivati ​​offline dopo l'apprendimento e il loro ripristino è stato previsto prova per provamemoriaprestazione. Inoltre, la soppressione optogenetica degli input dalla regione CA3 a monte selettivamente durante l'apprendimento ha alterato le informazioni di contingenza basate sulla coattività in CA1 e la successiva dinamicamemoriarecupero. Questi risultati identificano la coattività come una caratteristica primaria dell'attivazione neurale che discrimina distinte variabili e supporti rilevanti dal punto di vista comportamentalememoriarecupero.

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Quali caratteristiche dell'attività neurale utilizza il cervello per codificare le informazioni sul mondo esterno? Un'ampia evidenza suggerisce che le velocità di scarica1,2 e le proprietà di sintonizzazione temporale3,4 dei singoli neuroni mostrano solide correlazioni con variabili esterne. Queste caratteristiche di primo ordine dell'attività neurale potrebbero fungere da codici neurali che vengono letti dalle strutture a valle per guidare successivamente il comportamento5. Inoltre, i progressi nelle registrazioni multi-unità in vivo hanno consentito un ulteriore apprezzamento del ruolo della dinamica della popolazione neuronale nel supportare le rappresentazioni interne-, La scala temporale in cui è organizzata l'attività della popolazione può essere critica. In particolare, il picco accidentale sulla scala temporale della costante di tempo della membrana di un neurone (~10-30 ms per i neuroni corticali) guida efficacemente i neuroni riceventi a valle5,10, può essere analizzato all'interno delle oscillazioni della rete che stimolano l'attivazione delle popolazioni neuronali e può essere analizzato rapidamente stabilizzato attraverso la plasticità dipendente dal tempo di picco (STDP) l1,2. In effetti, la coattività su scala temporale di millisecondi è un segno distintivo di alcuni codici neurali5-15. Tale coattività a breve termine organizza l'attivazione dei neuroni con relativa sintonizzazione a variabili esterne, dando origine a rappresentazioni robuste e basate sulla popolazione che sono congruenti con quelle dei neuroni partecipantil4,16,17. Inoltre, la coattività su scala temporale di millisecondi potrebbe anche svolgere un ruolo primario nella codifica delle informazioni. Cioè, gruppi di neuroni possono codificare una variabile in funzione della loro attività articolare indipendentemente dal fatto che individualmente ciascun neurone sia sintonizzato su questa variabile. Sebbene questo tipo di codifica emergente basata sulla coattività sia stato descritto per variabili fisicamente ben definite come input e azioni sensoriali specifici-20, la sua possibile funzione cognitiva non è stata esplorata.

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Dato il potenziale per una rapida stabilizzazione e recupero di codici neurali basati su una coattività su scala temporale di millisecondi, tali codici possono supportare le prestazioni comportamentali quando gli animali devono apprendere rapidamente e recuperare in modo flessibile informazioni salienti, un processo che qui ci riferiamo come "dinamicomemoria". Prove convergenti suggeriscono un ruolo di primo piano dell'ippocampo per un apprendimento così rapido e flessibile{0}}, supportando modelli che inquadrano l'ippocampo come un sistema di apprendimento veloce24. Inoltre, l'attività neurale nell'ippocampo è organizzata in schemi di coattività temporalmente precisi15, 225. Pertanto, abbiamo ipotizzato che i modelli di coattività su scala temporale di millisecondi nell'ippocampo svolgano un ruolo primario nella codifica

informazioni rilevanti dal punto di vista comportamentale a supporto della dinamicamemoria, Per verificare questa ipotesi. abbiamo sviluppato un compito di discriminazione di un giorno e due contingenze che abbiamo combinato con la registrazione multi-unità dei neuroni CA dell'ippocampo e la manipolazione optogenetica causale delle sinapsi intra-ippocampali. I nostri risultati dimostrano un ruolo per le rappresentazioni emergenti basate sulla coattività nella codifica delle informazioni di emergenza e nel supporto del recupero dinamico della memoria.

1Unità Brain Network Dynamics del Medical Research Council, Dipartimento di Neuroscienze cliniche di Nuffield, Università di Oxford, Oxford, OX1 3TH, Regno Unito

2Laboratorio fisiologico, Dipartimento di sviluppo fisiologico e neuroscienze, Università di Cambridge, Cambridge, CB2 3EG, Regno Unito

3Dipartimento di Farmacologia, Università di Oxford, Oxford, OX1 3TH, Regno Unito

Risultati

I topi imparano e recuperano dinamicamente due nuove contingenze comportamentali ogni giorno

Per prima cosa abbiamo stabilito un paradigma comportamentale di un giorno che recluta la memoria dinamica (Fig.1). I topi sono stati inizialmente pre-addestrati per raccogliere una goccia di saccarosio transitoriamente disponibile (5-secondo) da un distributore di liquidi dopo la presentazione di un segnale uditivo (fase l di pre-allenamento; dati estesi Fig. 1). Successivamente, gli animali hanno sperimentato ogni giorno un nuovo recinto di apprendimento, che è stato definito da una nuova topologia spaziale, due nuovi set di display a LED montati a parete e due distributori appena posizionati (fase di pre-addestramento 2; dati estesi Fig.1). In questo recinto di apprendimento, gli animali hanno incontrato la seguente regola: immediatamente dopo la presentazione del tono, un erogatore eroga una goccia di soluzione di saccarosio mentre l'altro eroga contemporaneamente una soluzione amara (chinino); entrambe le gocce sono transitoriamente disponibili. È importante sottolineare che l'abbinamento erogatore-soluzione dipendeva da quale delle due serie di segnali LED è illuminato contemporaneamente al tono (Fig. la, b). Quando gli animali hanno raggiunto una performance media dell'80% in questa fase di pre-addestramento, abbiamo quindi iniziato la fase di addestramento, che comprendeva tre fasi ogni giorno (Fig. Ic). Nella prima fase, gli animali hanno esplorato il nuovo recinto di apprendimento in due sessioni, ciascuno con uno dei due set di LED continuamente illuminato ma senza presentazione del tono o erogazione di gocce, nonché un'altra sessione di esplorazione in un recinto di controllo (non correlato all'attività) (fase "Esplorazione"; Fig, lc e dati estesi Fig.2a). Nella seconda fase, gli animali hanno imparato ad associare ciascun set di LED con l'erogazione attivata dal tono di un risultato di caduta selettiva a ciascun erogatore in quattro sessioni alternate tra LED attivi ("Fase di apprendimento; Fig. lc).

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Ci riferiamo a queste associazioni come "contingenze" comportamentali definite da LED (X e Y, Fig, la), con gli animali che apprendono due nuove contingenze ogni giorno (dati estesi Fig. 2b). Durante l'apprendimento, i topi hanno sviluppato rapidamente una risposta di approccio di successo al dispensatore corretto (saccarosio) rispetto al dispensatore errato (chinino) in ogni contingenza (Fig. ld, e e Dati estesi Fig. 2b). Nella fase finale condotta alla fine del ogni giorno (un'ora dopo la fine dell'apprendimento), la memoria per le contingenze appena apprese è stata testata in una sessione di sonda in cui il tono è stato presentato senza erogazione di gocce mentre si passava in modo pseudo-casuale tra i due set di LED (fase "Sonda"; Fig .1c).In queste prove con sonda, i topi hanno continuato a identificare il dispensatore corretto (Fig, 1f e dati estesi Fig.2c). Le prestazioni della memoria in un determinato giorno non erano correlate a quelle del giorno precedente (dati estesi Fig.3a) e mantenute durante la media di tutte le prestazioni della sonda per ogni singolo mouse (dati estesi Fig.3b).

Inoltre, mentre gli animali hanno commesso più errori nella prima prova della sonda a seguito di un interruttore nei LED rispetto alle altre prove (dati estesi Fig. 3c), non si è verificato alcun deterioramento delle prestazioni con il progredire della sessione della sonda (dati estesi Fig 3d). Pertanto, i topi hanno imparato con successo a discriminare due nuove contingenze comportamentali ogni giorno e hanno recuperato in modo flessibile un ricordo di questa discriminazione, fornendo un paradigma per studiare i substrati neurali della memoria dinamica.

Discriminazione emergente della coattività su scala temporale di millisecondi di contingenze comportamentali

Per indagare se un codice di coattività emergente si sviluppa nel nostro compito, abbiamo monitorato gli insiemi neuronali CAl dell'ippocampo durante i giorni di allenamento. Per prima cosa abbiamo addestrato un classificatore bayesiano per decodificare la contingenza prevalente su base prova per prova sia dai tassi di scarica medi dei neuroni principali che dalle correlazioni temporali a coppie di breve durata ({3}}ms) tra i treni di picchi neuronali. Mescolando le correlazioni temporali tra le prove, preservando i tassi di attivazione medi prova per prova, la decodifica significativamente ridotta della contingenza in corso (Fig.2a; Dati estesi Fig.4a). Inoltre, le informazioni di contingenza nelle sole correlazioni temporali sono state drasticamente compromesse quando si spostavano i picchi per distruggere la coattività a breve termine mantenendo le correlazioni dovute alle lente fluttuazioni del tasso di attivazione della popolazione in ogni prova (Fig. 2b). Le correlazioni a breve termine avevano anche spiegato in modo significativo la varianza per le contingenze delle attività (Fig. 2c). Questi risultati hanno indicato la presenza di informazioni relative alla contingenza nella coattività a breve termine oltre le informazioni nelle frequenze di attivazione dei singoli neuroni.

Per studiare la rilevanza dell'attività della coattività correlata alla contingenza, abbiamo isolato i modelli di coattività annidati all'interno di 25-ms time-windows26separatamente in ciascuna contingenza all'interno del contenitore di apprendimento. Abbiamo rappresentato ogni pattern da un vettore di peso contenente il contributo di ciascun neurone alla coattività alla base di quel pattern (Fig.2d). Questi modelli di coattività differivano da quelli estratti nel recinto di controllo (Fig. 2e, f), mostrando la loro espressione selettiva del contesto spaziale. Inoltre, alcuni modelli di recinzione di apprendimento hanno discriminato le due contingenze, essendo selettivi per X o Y (Fig. 2e, f; Dati estesi Fig. 4b; arancione). Per studiare il significato funzionale di tali schemi, li abbiamo confrontati con un gruppo abbinato di modelli di recinto di apprendimento con elevata somiglianza tra le contingenze (Fig. 2e, f Dati estesi Fig.4b; blu). Ci riferiamo a questi rispettivamente come modelli di coattività discriminatori di contingenza e invarianti di contingenza. I neuroni che hanno contribuito maggiormente a un dato modello sono d'ora in poi indicati come "membri" di quel modello (vedi Metodi).

Abbiamo confermato che per i membri della stessa contingenza discriminanti, ma non invarianti, il pattern era più correlato in una contingenza rispetto all'altra (Fig. 3a). È importante sottolineare, tuttavia, che i membri dei modelli discriminatori di contingenza non erano individualmente selettivi in ​​​​contingenza (Fig. 3b; Dati estesi Fig. 4c), indipendentemente dalla soglia di appartenenza utilizzata (Dati estesi Fig. 4d, e); e sono quindi separabili dai neuroni modulati contestualmente riportati in precedenza2-29. Inoltre, tale discriminazione di contingenza basata sulla coattività non è stata spiegata dalle differenze nelle proprietà di attivazione temporale dei neuroni dei singoli membri tra le contingenze (Fig. 3c-e). Inoltre, i membri del pattern discriminatori di contingenza non erano sintonizzati sull'obiettivo (Fig. 3fg) e quindi non hanno riportato le traiettorie verso l'obiettivo 30. Non abbiamo inoltre notato differenze nella partecipazione dei neuroni lungo l'asse trasversale del CAl a discriminanti di contingenza e pattern invarianti (52,1% e 48,2% dei neuroni membri del pattern trovati rispettivamente nel CAl prossimale e distale; test esatto di Fisher: odds ratio=1.17; P=0.55), nessuna segregazione per emisfero ( Dati estesi Fig.4f) e nessuna differenza nella partecipazione dei neuroni dal sottostrato piramidale CAl profondo o superficiale ai pattern discriminatori di contingenza rispetto ai pattern invarianti di contingenza (rispettivamente 39,9% e 28,4% dei neuroni membri del pattern; test esatto di Fisher: probabilità rapporto=1.44; P-0.20). Tuttavia, abbiamo osservato una tendenza verso i membri del modello di coattività discriminante la contingenza che si attivano nelle fasi theta precedenti rispetto ai membri dei modelli invarianti di contingenza (dati estesi Fig.4g). Nel complesso, questi risultati identificano una discriminazione emergente, basata sulla coattività neurale a breve termine, delle contingenze comportamentali nell'ippocampo CA1.

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Successivamente ci siamo chiesti se i modelli di coattività che discriminano le contingenze sono correlati all'apprendimento di contingenza. Quando abbiamo monitorato la forza di ciascun modello (Fig. 2d) nel tempo, abbiamo scoperto che i modelli invarianti di contingenza hanno iniziato ad aumentare di forza durante l'esplorazione iniziale del nuovo recinto di apprendimento ogni giorno, prima che gli animali sperimentassero contingenze di compiti, la loro forza aumentava ulteriormente e successivamente si stabilizzava durante l'apprendimento (Fig. 4a; Dati estesi Fig.5a, b). Al contrario, la coattività discriminante le contingenze era più stabile durante l'esplorazione ma aumentava notevolmente durante l'apprendimento di contingenza (Fig. 4a; Dati estesi Fig. 5a, b). Il rafforzamento del modello durante l'apprendimento rifletteva l'aumento delle correlazioni temporali tra l'attività dei membri piuttosto che i cambiamenti nei loro tassi di attivazione medi (dati estesi Fig, 5c, d). Inoltre, il co-firing dei membri del pattern invariante di contingenza è aumentato durante le onde acute/increspature post-rispetto al sonno pre-esplorazione, ed è aumentato di nuovo nella sessione di sonno dopo l'apprendimento, mentre i membri del pattern discriminatori di contingenza hanno solo aumentato la loro ondulazione acuta/increspatura cofire dopo l'apprendimento di contingenza (Fig.4b,c). Pertanto, la distinzione tra membri del modello invarianti e discriminatori di contingenza non era equivalente alla differenza tra le cellule "rigide" e "plastiche" precedentemente descritte31. Inoltre, i nostri risultati non riflettevano semplicemente le rappresentazioni di posizioni premiate/avverse2/poiché la forza del pattern è stata calcolata al di fuori delle posizioni dei distributori, né erano un semplice riflesso del comportamento differenziale dell'animale attraverso le due contingenze (ad es. dirigersi verso un determinato distributore, Dati estesi Fig 5e). È importante sottolineare che il ripristino dei modelli discriminatori di contingenza durante il recupero della memoria prevedeva le prestazioni di prova per prova; questi modelli erano più forti prima che corretti, rispetto alle risposte comportamentali errate alla presentazione del tono (Fig. 4d; Dati estesi Fig. 5f). Questo ripristino della coattività del CAl correlato alla contingenza e alle prestazioni non era associato a una distorsione della frequenza di scarica dei neuroni membri né alla velocità di corsa degli animali (dati estesi Fig. 5gh) ed era in particolare assente quando gli animali si comportavano per caso (cioè, quando corretto e prove errate erano equivalenti, dati estesi Fig.5i).Al contrario, la forza dei modelli invarianti di contingenza non era correlata alle prestazioni della memoria prova per prova (figura 4d). Inoltre, mentre c'erano informazioni relative alla contingenza in una coattività su scala temporale più lunga (1-secondo) (dati estesi Fig.5j), il ripristino della coattività discriminante la contingenza sulla seconda scala temporale durante la sessione di sonda non prevedeva le prestazioni della memoria (esteso Dati Fig, 5k). Questi risultati mostrano che lo spiking neuronale del CAl viene gradualmente organizzato durante l'apprendimento per formare modelli di coattività su scala temporale di millisecondi che rappresentano le contingenze appena apprese, che vengono successivamente ripristinate prova per prova durante il recupero dinamico della memoria.

Sintonizzazione spaziale distinta di modelli di coattività discriminatori di contingenza e invarianti

Durante l'esplorazione di un nuovo ambiente, i neuroni CA con campi di luogo sovrapposti possono formare modelli di coattività sintonizzati spazialmente,17,32. Per studiare la messa a punto spaziale dei modelli di coattività durante l'apprendimento di contingenza, abbiamo calcolato per ogni modello rilevato la mappa spaziale corrispondente al corso temporale della sua forza di attivazione, nonché le singole mappe della frequenza di attivazione di ciascuno dei suoi neuroni membri. La coattività discriminante la contingenza era notevolmente meno coerente nello spazio rispetto alla coattività invariante della contingenza (Fig.5a-d e Dati estesi Fig.6). Ciò era in concomitanza con l'attivazione meno coerente dal punto di vista spaziale dei membri del modello discriminatori di contingenza rispetto alle loro controparti invarianti di contingenza (Dati estesi Fig. Ta, b), con i membri discriminatori di contingenza che mostravano anche una tendenza verso più campi di luogo all'interno di una data sessione rispetto a membri invarianti di contingenza (Dati estesi Fig, 7c). Inoltre, mentre i membri di un dato modello invariante di contingenza avevano campi di tiro sovrapposti, i membri di un dato modello di discriminazione di contingenza erano notevolmente meno correlati spazialmente (Fig. 5a, b, e; Dati estesi Fig. 6). Questa sovrapposizione spaziale più debole è stata osservata indipendentemente dalla soglia di appartenenza utilizzata (dati estesi Fig. 7d, e) ed era robusta rispetto alle differenze nella correlazione temporale tra i treni di picchi dei membri (dati estesi Fig. 7f. Inoltre, mentre la coattività invariante di contingenza era spazialmente distorto verso i campi di posizione dei neuroni membri, questo bias era significativamente più debole per i modelli discriminatori di contingenza (dati estesi Fig. 7g, h), Questa scoperta è stata corroborata da un'analisi separata che mostrava la somiglianza del campo di posizione inferiore delle coppie di neuroni con varianza spiegata elevata per la contingenza rispetto alle coppie di neuroni con una bassa varianza spiegata (dati estesi Fig. 7i). Infine, non abbiamo trovato prove che la discriminazione di contingenza da parte di un dato modello di coattività rifletta la rimappatura spaziale dipendente dalla contingenza dei suoi neuroni membri. In effetti, la mappa spaziale di un singolo membro di entrambi i tipi di pattern era in media più simile in sessioni di diverse contingenze rispetto a sessioni dello stesso tipo contingenza (fig. 5f,g; Dati estesi Fig. 7j), anche quando si abbina la coerenza spaziale dei membri del modello che discriminano la contingenza a quella delle controparti invarianti della contingenza (Dati estesi Fig. 7k). Inoltre, i membri dello stesso modello di discriminazione della contingenza erano correlati spazialmente tra loro nelle sessioni della loro contingenza preferita come lo erano nelle sessioni di contingenza opposta (dati estesi Fig.7). Nel complesso, questi risultati mostrano che la coattività contingenza-invariante fornisce rappresentazioni del luogo robuste legando neuroni spazialmente congruenti. Al contrario, i modelli che discriminano la contingenza uniscono i neuroni indipendentemente dalla loro attività spazialmente correlata, dando origine a una coattività spazialmente discontinua coerente con una specializzazione nel rappresentare la contingenza comportamentale in corso.

Gli input CA{0}}→CA1 sono necessari per la coattività discriminante di contingenza e il recupero dinamico della memoria

Infine, per affrontare il ruolo funzionale della coattività discriminante la contingenza, abbiamo cercato di identificare e manipolare un percorso neurale necessario per la loro formazione. La coattività del CAl potrebbe fare affidamento su input sinaptici dall'area CA3 dell'ippocampo a monte, collegata in modo ricorrente33,34, e lavori recenti suggeriscono un ruolo mnemonico critico degli input CA3(CA3L) di sinistra in CA135,36. Di conseguenza, abbiamo trasdotto CA{9}}neuroni piramidali di Grik{{10}} topi Cre con la pompa protonica guidata dalla luce gialla Archaerhodopsin-3.0(Fig.6a,b); l'impianto bilaterale di tetrodi e fibre ottiche ha inoltre consentito il monitoraggio simultaneo e l'erogazione della luce agli insiemi di CA. L'erogazione della luce mirata agli assoni CA3-in CAl durante l'apprendimento ha ridotto notevolmente la potenza delle oscillazioni a gamma lenta, ma non a gamma media nidificate in theta, in CA (Fig.6c; dati estesi Fig. 8a-c), coerente con il suggerimento che le oscillazioni a gamma lenta di CA riportino input CA3 in entrata37,38. Mentre la soppressione degli input CA3L→CAL ha preservato sia l'organizzazione dei neuroni CA in schemi di coattività durante l'apprendimento sia la forza di ripristino di tali schemi durante il recupero della memoria (Dati estesi Fig. 8d, e), questo intervento ha alterato il contenuto informativo della coattività CAl. In primo luogo, la distribuzione della somiglianza del modello di contingenza e del rapporto di forza del patten è stata spostata verso l'invarianza di contingenza (Fig. 6d, e; Dati estesi Fig 8f, Dati estesi Fig.9). In secondo luogo, questa manipolazione ha ridotto la varianza spiegata per le contingenze nelle correlazioni a coppie su scala temporale breve (dati estesi Fig. 8g). In terzo luogo, la decodifica bayesiana della contingenza utilizzando una coattività così breve è stata notevolmente compromessa con la soppressione dell'input CA3L → CAl (dati estesi Fig. 8h). A livello comportamentale, la soppressione selettiva degli input CA3-→CAL durante l'apprendimento non ha avuto alcun effetto sulle prestazioni in corso (Dati estesi Fig. 8i) ma ha ridotto le prestazioni della memoria a livelli casuali nel successivo probe test un'ora dopo, durante il quale c'era non c'era alcuna soppressione dell'input (Fig. 6f). Questa compromissione della memoria latente è stata osservata quando i topi hanno dovuto recuperare in modo flessibile due contingenze (Fig.6f; Dati estesi Fig. 8j-1), ma non durante il recupero di una sola contingenza (Dati estesi Fig. 8m). Inoltre, il recupero flessibile della memoria delle due contingenze è stato preservato dopo aver soppresso gli input CA3 corretti su CAl (Extended Data Fig 8n-u). Insieme, questi risultati mostrano che le informazioni di contingenza basate sulla coattività CAl su scala ridotta richiedono input CA3L ed è necessario per il recupero dinamico della memoria a due contingenze.

Discussione

In questo studio, riportiamo un codice ippocampale basato sulla coattività per il recupero dinamico della memoria di contingenze comportamentali di breve durata. La codifica delle informazioni è una proprietà emergente della coattività tra più neuroni (Extended Data Figure 10a) consente un'efficace discriminazione delle contingenze appena incontrate ogni giorno, senza impegnare i singoli neuroni a rappresentare tali variabili cognitive di breve durata. La natura emergente di questo codice indica la coattività a breve termine come una caratteristica primaria dell'attività neurale che viene utilizzata per codificare le informazioni e guidare la cognizione, piuttosto che svolgere solo ruoli secondari, come organizzare r stabilizzare codici basati sulla velocità di un singolo neurone. In particolare, i nostri risultati mostrano che la coattività su scala temporale di millisecondi è altamente adatta per l'elaborazione mnemonica di informazioni di breve durata: viene rapidamente formata e prontamente ripristinata per supportare il recupero flessibile della memoria. La coattività neurale su scala temporale di millisecondi può mostrare preferenzialmente la plasticità dipendente dal tempo di picco (STDP)11,12,39 per stabilizzare rapidamente il codice in memoria. Al contrario, mentre la coattività della seconda scala temporale conteneva informazioni di contingenza nel nostro compito, il suo ripristino durante il recupero dinamico della memoria non era predittivo delle prestazioni di prova, la coattività della seconda scala temporale può mostrare una plasticità più lenta e quindi essere più adatta per la rappresentazione stabile di contingenze di lunga durata.

I nostri risultati forniscono anche nuove intuizioni sul ruolo dell'attività neurale correlata nel guidare il comportamento contestuale. La rimappatura spaziale, in cui i modelli di correlazioni spaziali tra le cellule principali dell'ippocampo disambiguano contesti spaziali distinti, è stata proposta come base neurale per l'apprendimento contestuale23. In questo studio, osserviamo che la coattività discriminante la contingenza non è un riflesso della rimappatura spaziale. Invece, i nostri risultati sono coerenti con l'idea che la rimappatura spaziale possa essere un caso specifico di un fenomeno più generale di "rimappatura temporale", in cui la struttura di correlazione temporale dei neuroni su scala temporale breve differisce in contesti distinti23. In effetti, nei compiti in cui gli animali devono disambiguare diversi quadri di riferimento spaziali, la coattività su scala temporale di millisecondi è un correlato robusto della discriminazione comportamentale momento per momento di diversi contesti, sia nelle reti che mostrano la rimappatura spaziale2 che in quelle che non lo fanno25. Ciò è anche coerente con una visione incentrata sul lettore dei codici neurali² poiché i neuroni lettore/attuatore a valle possono rilevare correlazioni temporali, ma non spaziali, tra i loro neuroni di input. In particolare, una previsione di questo schema di codifica è che i neuroni riceventi a valle "leggono" l'informazione in entrata, rappresentata come una proprietà emergente dell'attività collettiva di più neuroni, disambiguando i modelli rilevanti di coincidenza di input di millisecondi dalla miriade di altri input che ricevono5 . Tale decodifica può essere implementata da una rete di "lettori"40 o anche da un singolo neurone "lettore"41 (vedi anche Dati estesi Fig, 10b).

I nostri risultati stabiliscono inoltre che per "scrivere" un codice di coattività in millisecondi per le contingenze apprese in memoria, sono necessari CA{0}}→Cal input. Resta da indagare se ciò sia correlato alla lateralizzazione nel contenuto delle informazioni, nell'elaborazione e/o nella plasticità35,4 degli input di CA3→CAL. Tuttavia, mostriamo che tipi distinti di modelli di coattività mostrano una plasticità funzionale qualitativamente distinta. Mentre i modelli invarianti di contingenza si sviluppano durante l'esplorazione e vengono riattivati ​​in onde acute/increspature durante i periodi offline (riposo nel sonno) dopo l'esplorazione spaziale, i modelli che discriminano le contingenze mostrano forti aumenti di forza durante l'apprendimento e vengono riattivati ​​offline in onde acute/increspature dopo apprendimento di emergenza. Pertanto, sia i modelli invarianti che quelli discriminanti mostrano una firma delle cellule "plastiche" precedentemente descritte, sebbene in diversi stati comportamentali. Ciò è coerente con una divisione del lavoro tra modelli di coattività dell'ippocampo, con modelli invarianti di contingenza che riflettono l'apprendimento non supervisionato sulla struttura spaziale dell'ambiente e modelli discriminatori di contingenza che supportano un comportamento flessibile guidato dalla memoria. Complessivamente, i nostri risultati aprono nuove prospettive per futuri studi empirici e di modellizzazione per chiarire i meccanismi per la scrittura e la lettura di informazioni basate sulla coattività e per mettere in relazione schemi di codifica su più scale temporali dell'attività della popolazione.

Come si scrive e si legge il codice?

L'ippocampo è incorporato in una più ampia rete di strutture corticali e sottocorticali che possono mediare o modulare la formazione del codice di coattività emergente che descriviamo qui (scrittura) e il suo successivo utilizzo da parte dei neuroni a valle (lettura) per selezionare il comportamento specifico della contingenza. Di seguito si delineano ipotesi sui possibili meccanismi sia per i processi di scrittura che di lettura.

Mostriamo la necessità di input CA3--CAL durante l'apprendimento per l'espressione di un codice di coattività emergente per contingenze comportamentali di breve durata, che apre una finestra sui meccanismi generativi in ​​gioco. L'emisfero sinistro che origina gli input di CA3 nei topi mostra una plasticità a lungo termine più robusta35,42, incluso STDp2, e sono preferibilmente coinvolti nella memoria a lungo termine rispetto agli input di CA3 di destra35,6. Tale differenza di plasticità può fornire parte del meccanismo mediante il quale i modelli discriminatori di contingenza vengono rafforzati durante l'apprendimento. L'attività di memoria dinamica che valutiamo qui richiede la rapida acquisizione e stabilizzazione delle informazioni di contingenza (entro 30 prove in ciascuna contingenza in ~ 3 ore) nonché il suo recupero rapido e flessibile nel test della sonda di memoria (un'ora dopo l'apprendimento, con frequenti, interruttori pseudocasuali in caso di emergenza). Tale rapida elaborazione mnemonica può essere codificata preferenzialmente da una coattività su scala temporale breve poiché è più probabile che i meccanismi STDP stabilizzino rapidamente la co-accensione neuronale entro brevi (10s di ms) rispetto a quelli all'interno di finestre più lunghe (ls)1,239. In effetti, mostriamo che la coattività su scala temporale breve (25 ms) ma non più lunga (ls) viene ripristinata per prevedere le prestazioni (Fig. 4d; Dati estesi Fig. 5k). Tuttavia, è anche possibile che siano in gioco altri meccanismi di plasticità (compresi quelli non sinaptici). Mentre l'STDP potrebbe stabilizzare i modelli di coattività su scala temporale di millisecondi, quali processi generano in primo luogo tale coattività discriminante le contingenze? I neuroni nel giro dentato, due sinapsi a monte del CAl, sono stati implicati in processi di separazione dei pattern che potrebbero essere necessari per il comportamento contestuale43 e possono farlo attraverso differenze nella coattività su scala temporale di millisecondi25. Inoltre, ci sono prove di una dominanza sinistra nell'espressione del marcatore di attività cFos nel giro dentato durante l'esplorazione di nuovi oggetti. È importante sottolineare che mentre i neuroni CA3 in un emisfero inviano proiezioni commissurali all'emisfero controlaterale33, i due emisferi sembrano mantenere differenze funzionali nelle loro proiezioni al CA35,2 che puntiamo direttamente.

Tale lateralizzazione potrebbe in parte derivare dalla lateralizzazione dello sviluppo di fattori coinvolti inattività e plasticità45, che possono essere robusti a qualsiasi potenziale effetto di sincronizzazione delle proiezioni commissurali. È plausibile quindi che una combinazione di elaborazione lateralizzata di informazioni contestuali, a partire già dai circuiti di separazione del pattern del giro dentato, e plasticità lateralizzata alle sinapsi CA3-CAL contribuiscano alla formazione e alla stabilizzazione di pattern discriminatori di contingenza emergenti rispettivamente nella CAL. Dato che i modelli discriminatori di contingenza emergono durante l'apprendimento piuttosto che l'esplorazione spaziale (Fig. 4a), la loro formazione non è semplicemente un riflesso delle differenze sensoriali tra i due display a LED (che sono anche distinti durante le sessioni di esplorazione X0 e YO) ma si riferisce invece alle diverse contingenze di ricompensa che l'animale deve imparare a discriminare, infatti, prove recenti suggeriscono che la discriminazione neurale di contesti spaziali distinti nel CA, ma non il giro dentato, è correlata alla discriminazione comportamentale di questi contesti46, suggerendo un ulteriore gating di differenze ambientali rilevanti dal punto di vista comportamentale tra il giro dentato e CA1. Al momento non è chiaro come tali informazioni di contingenza comportamentale vengano trasmesse al CAl e potrebbero coinvolgere input dalla corteccia prefrontale*7. La scoperta qui descritta, che un codice di coattività emergente nel CAl dell'ippocampo è necessario per il recupero dinamico della discriminazione di contingenza, motiverà successivi studi empirici e modellistici che delucidano le interazioni del circuito incrociato coinvolte nella generazione di tale coattività funzionale.

In che modo il codice di coattività dell'ippocampo per le contingenze viene decodificato dai neuroni a valle nelle aree esecutive e motorie per suscitare comportamenti appropriati in ciascuna contingenza? I neuroni corticali hanno costanti di tempo di membrana nell'intervallo di 10-30ms', il che significa che l'input convergente dei neuroni coattivi nella scala temporale di 25-ms che esaminiamo qui può mostrare un'efficace somma temporale nel neurone a valle ("lettore") dendriti e contribuiscono al suo spiking. Inoltre, l'attivazione sinaptica coincidente all'interno di questa finestra temporale è coerente con l'inizio di conduttanze attive voltaggio-dipendenti nei dendriti, che consente la loro sommazione sopralineare48. Questo può anche servire come meccanismo per disambiguare diversi modelli di coattività da parte di un singolo neurone lettore, dove gli input che sono preferenzialmente raggruppati nello spazio su singoli dendriti avranno maggiori probabilità di suscitare tali non linearità rispetto agli input più dispersi4, anche quando i pesi sinaptici medi di tali input sono indistinguibili (Dati estesi Figura 10b). Ciò consentirebbe una lettura selettiva della coattività emergente, poiché i lettori non disambiguerebbero il licenziamento dei singoli membri dei modelli di coattività discriminanti di contingenza, ma solo la loro attività sincrona. Sono stati suggeriti anche altri meccanismi di lettura della coattività di singolo neurone e di rete1041. Per tutti questi casi, la natura veloce (10 di ms) di questo codice dovrebbe consentire un'elaborazione rapida delle informazioni di emergenza supportando risposte comportamentali rapide in ambienti che cambiano dinamicamente. Questi meccanismi candidati delineati mediante i quali i codici di coattività emergenti potrebbero essere letti dai circuiti a valle potrebbero essere testati in futuri studi ex viva in Vivo e in silico.