Le firme neurali della codifica della memoria nella schizofrenia sono modulate dal trattamento antipsicotico

Per maggiori informazioni:ali.ma@wecistanche.com

Astratto

Non esiste un trattamento farmacologico per rimediare al deterioramento cognitivo nella schizofrenia (SZ). È fondamentale caratterizzare le patologie sottostanti dell'elaborazione della memoria per sviluppare efficacemente nuovi trattamenti.

In questo studio longitudinale, abbiamo combinato la fMRI durante un'attività di codifica della memoria con la spettroscopia MR di protoni per misurare il glutammato ippocampale più glutammina (Glx). Diciassette SZ sono state scansionate mentre erano non medicate e dopo 6 settimane di trattamento con risperidone e confrontate con un gruppo di controlli sani abbinati (HC) scansionati a 6 settimane di distanza l'uno dall'altro.

Clicca per Cistanche benefici ed effetti collaterali per la memoria

I pazienti non medicati hanno mostrato una ridotta risposta dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) in diverse regioni, incluso l'ippocampo, e una maggiore risposta BOLD nelle regioni della rete in modalità predefinita (DMN) durante la corretta codifica della memoria. I contrasti post hoc dalle interazioni significative gruppo per tempo hanno indicato una ridotta risposta BOLD dell'ippocampo al basale con successivo aumento dopo il trattamento. Hippocampal Glx non era diverso tra i gruppi al basale, ma alla settimana 6, hippocampal Glx era significativamente più basso in SZ rispetto a HC. Infine, nella SZ non medicata l'ippocampo Glx più alto ha predetto una minore disattivazione della risposta BOLD nelle regioni del DMN.

L'uso di due modalità di imaging cerebrale ci ha permesso di studiare contemporaneamente diversi meccanismi coinvolti nella disfunzione della codifica della memoria nella schizofrenia. La patologia dell'ippocampo durante la codifica della memoria deriva da un ridotto reclutamento dell'ippocampo e da un'errata disattivazione del DMN e il reclutamento dell'ippocampo durante la codifica può essere modulato dal trattamento antipsicotico. L'alto Glx nei pazienti non medicati prediceva una minore disattivazione del DMN; questi risultati suggeriscono un meccanismo mediante il quale si ottiene una disattivazione difettosa della DMN, un segno distintivo dei risultati patologici in SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1Dipartimento di Psichiatria e Neurobiologia Comportamentale, Università dell'Alabama a Birmingham

2Dipartimento di Neurologia, Università dell'Alabama a Birmingham

Parole chiave:

codifica; recupero; ippocampo; rete in modalità predefinita (DMN); glutammato; trattamento antipsicotico; risonanza magnetica funzionale; spettroscopia di risonanza magnetica (MRS)

introduzione

Circa il 75-85% dei pazienti affetti da schizofrenia mostra deficit cognitivi con deficit selettivi nell'apprendimento e nella memoria (1). È importante sottolineare che le menomazioni nella memoria episodica non sono spiegate esclusivamente da menomazioni complessive del QI o del funzionamento esecutivo (2). Recentemente, una combinazione di tecniche di imaging cerebrale è diventata una pratica comune nella ricerca per sfruttare le informazioni incrociate e migliorare l'identificazione delle firme patologiche delle malattie (3). I correlati neurali dell'elaborazione della memoria episodica nei pazienti con schizofrenia (SZ) possono essere studiati utilizzando paradigmi comportamentali appropriati insieme alla risonanza magnetica funzionale (fMRI) (4, 5). La spettroscopia di risonanza magnetica protonica (1H-MRS) consente la misurazione in vivo dei metaboliti cerebrali come il glutammato, un aminoacido coinvolto nella neurotrasmissione eccitatoria (6) e nel metabolismo (7, 8). Dato il ruolo del glutammato come principale neurotrasmettitore eccitatorio coinvolto nella cognizione (9) e il ruolo dell'ippocampo nei processi di apprendimento e memoria, la misurazione del glutammato nell'ippocampo potrebbe fornire informazioni sulla patologia dell'apprendimento e dei disturbi della memoria in SZ. È importante sottolineare che diversi gruppi hanno ora riportato livelli elevati di glutammato in SZ naive o non medicati in diverse regioni del cervello (10, 11), incluso nell'ippocampo (12).

L'evidenza cumulativa indica che i deficit di memoria in SZ potrebbero essere correlati a menomazioni nella codifica intenzionale (13, 14). Precedenti studi hanno mostrato una relazione positiva tra il successo della codifica e la risposta dipendente dal livello di ossigeno nel sangue dell'ippocampo (BOLD), indicando il ruolo dell'ippocampo nell'integrazione delle informazioni provenienti da diverse regioni corticali (15-17). È stato dimostrato che l'attivazione dell'ippocampo e del giro paraippocampale durante la codifica è predittiva del successivo successo del recupero (18, 19). Diversi studi di neuroimaging hanno riportato anomalie del segnale BOLD nell'ippocampo e nel giro paraippocampale sia in SZ (20) che in parenti non affetti (21-24). Tuttavia, questi studi hanno prodotto risultati discrepanti, dimostrando sia un aumento che una diminuzione della risposta BOLD in SZ durante i compiti di memoria (25).

La soppressione delle regioni della rete in modalità predefinita (DMN) durante la codifica della memoria gioca un ruolo importante nel raggiungimento di prestazioni di memoria ottimali (26). La DMN è soppressa durante le richieste cognitive ma impegnata durante il riposo (27). In SZ, l'iperattivazione della DMN durante i compiti cognitivi è stata ampiamente segnalata (28, 29). Coerentemente con il ruolo del glutammato nella neuroenergetica (30), Hu et al. (31) hanno riportato una relazione positiva tra l'elevata concentrazione di glutammato nella DMN posteriore e la ridotta disattivazione della DMN durante un'attività di memoria di lavoro. Inoltre, Kapogiannis et al. identificato una relazione tra il glutammato DMN posteriore (corteccia posteromediale) e la connettività funzionale intrinseca del DMN (32). Due studi hanno ora identificato una relazione tra il glutammato della corteccia cingolata anteriore (ACC) e la risposta BOLD nel DMN posteriore nei controlli sani e questa relazione è risultata opposta in SZ (33, 34). È necessario chiarire la neurochimica dell'iperattivazione della DMN in SZ.

La stragrande maggioranza degli studi di imaging sulla funzione della memoria ha arruolato SZ medicati, tuttavia, è stato dimostrato che i farmaci antipsicotici hanno effetti modulatori sulla funzione cerebrale durante il riposo (35, 36) e durante i compiti cognitivi (37). Pertanto, non è chiaro fino a che punto questi risultati siano correlati al trattamento antipsicotico piuttosto che alle caratteristiche intrinseche della malattia. Inoltre, sebbene il ruolo critico dei farmaci antipsicotici per il sollievo dei sintomi, come allucinazioni o deliri, sia ben stabilito, i loro benefici sulle funzioni cognitive sono più controversi (38). Tuttavia, studi che hanno incluso un gran numero di soggetti come CATIE (39) ed EUFEST (40) hanno dimostrato che il trattamento con un'ampia varietà di antipsicotici sia di prima che di seconda generazione è associato a moderati miglioramenti nei test cognitivi. Rilevanti per i nostri obiettivi, studi recenti hanno riportato che i farmaci antipsicotici riducono i livelli di glutammato (41-43).

Lo scopo del presente studio era di esaminare la risposta BOLD correlata alla codifica e i livelli di glutammato ippocampale a riposo in SZ utilizzando un disegno longitudinale (prima, mentre non medicato e dopo 6 settimane di trattamento antipsicotico) per confrontare i controlli sani e la risposta SZ senza l'effetto di farmaci come fattore confondente e studiare l'effetto dei farmaci sulle risposte cerebrali in SZ. Abbiamo ipotizzato che in SZ avremmo replicato i risultati della ridotta risposta BOLD nelle regioni precedentemente trovate associate all'elaborazione della memoria e una maggiore risposta BOLD nelle regioni del DMN, nonché i cambiamenti come risultato del trattamento. Sulla base di risultati precedenti, abbiamo ipotizzato che i livelli di glutammato ippocampale sarebbero stati elevati prima e ridotti dopo il trattamento. Inoltre, abbiamo esplorato la relazione tra glutammato ippocampale e risposta BOLD nel DMN prima e dopo il trattamento.

Materiali e metodi

Partecipanti

I soggetti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo (SZ) sono stati reclutati dalle cliniche psichiatriche ambulatoriali e dal pronto soccorso dell'Università dell'Alabama a Birmingham per partecipare allo studio sulla base dell'assenza di farmaci antipsicotici per almeno 10 giorni (la terapia non è stata interrotta per soddisfare questo criterio). Tra questi, 17 pazienti hanno completato sia le sessioni di codifica che di recupero del paradigma della memoria in due tempi (baseline/non medicato e settimana 6). Diciassette soggetti sani di controllo (HC), senza storia personale o familiare in un parente di primo grado di disturbi significativi del DSM-IV-TR dell'Asse I, sono stati reclutati utilizzando annunci pubblicitari nei volantini e sul giornale dell'università. I criteri di esclusione erano condizioni mediche importanti, abuso di sostanze o dipendenza (ad eccezione della nicotina) entro sei mesi dall'imaging, precedente trauma cranico, disturbo neurologico, perdita di coscienza per più di due minuti e gravidanza. L'Institutional Review Board dell'Università dell'Alabama a Birmingham ha fornito l'approvazione per lo studio e tutti i soggetti hanno fornito il consenso informato scritto prima di partecipare. Le diagnosi sono state stabilite utilizzando le cartelle cliniche dei soggetti e l'intervista diagnostica per studi genetici (DIGS) (44). La funzione cognitiva generale per ciascun soggetto è stata caratterizzata dalla batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS) (45).

I pazienti sono stati scansionati mentre erano non medicati e quindi sono stati inseriti in una 6-settimana di prova con risperidone (regime di dosaggio flessibile), al termine della quale hanno ricevuto una seconda scansione. La gravità dei sintomi è stata valutata con la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) e le sue sottoscale positive e negative. La conformità ai farmaci è stata monitorata dal conteggio delle pillole. L'HC è stato scansionato due volte a 6-intervalli settimanali. Prima di ogni sessione di scansione, tutti i soggetti sono stati sottoposti a uno screening farmacologico delle urine.

Progettazione delle attività e analisi comportamentale

L'attività di memoria episodica (vedi in (4, 47) per i dettagli) consisteva in una fase di codifica intenzionale, seguita da una fase di memoria di riconoscimento dopo un 15-minuto di ritardo. Per massimizzare le prestazioni di recupero, è stato utilizzato un paradigma di codifica profonda che utilizza una decisione di animacy. Durante l'attività di codifica, i partecipanti hanno visto una serie di 60 parole, presentate una alla volta per 300 msec, seguite da una schermata di fissazione. Un 2-secondo segnale di prestimolo ("Vivo?") indicava che il partecipante doveva rispondere premendo un pulsante se la parola successiva era viva o meno. Dopo un intervallo di 15 minuti, i partecipanti hanno eseguito l'attività di recupero, in cui hanno visto 60 parole, comprese 30 parole viste in precedenza (parole vecchie) e 30 nuove parole, presentate una alla volta per 300 msec. Un 2-secondo stimolo di avvertimento ("Pronto?") indicava che il partecipante doveva rispondere premendo un pulsante se la parola successiva era "vecchia" o "nuova". A seconda delle risposte dei partecipanti, questi elementi sono stati classificati come risultati positivi, mancati, rifiuti corretti e falsi allarmi. Un sistema IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) che esegue il software E-Prime (versione 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) controllava l'erogazione dello stimolo e registrava le risposte e i tempi di reazione.

Una parola è stata considerata codificata correttamente se è stata recuperata correttamente nella successiva sessione di recupero. Il coinvolgimento delle attività è stato calcolato premendo i pulsanti durante le prove di codifica. Abbiamo utilizzato d-prime (d'), calcolato in base alle informazioni durante le sessioni di recupero, come misura principale delle prestazioni della memoria. d' è una misura della sensibilità calcolando la distanza tra segnale e rumore in unità di deviazione standard (d′=z(HITS) − z(FALSE ALLARMI)) (48)

Parametri di imaging

Tutti i dati di imaging sono stati acquisiti in due sessioni su uno scanner 3T solo per la testa (Siemens Allegra, Erlangen, Germania), dotato di una bobina di trasmissione/ricezione a polarizzazione circolare. I dati fMRI sono stati acquisiti utilizzando la sequenza di imaging ecoplanare (EPI) con richiamo del gradiente (tempo di ripetizione/tempo di eco [TR/TE]=2100/30 msec, angolo di ribaltamento=70 gradi, campo visivo {{6 }} × 24 cm2, matrice 64 × 64, spessore fetta 4 mm, spazio 1 mm, 26 fette assiali). È stata acquisita una scansione strutturale ad alta risoluzione utilizzando la sequenza MPRAGE (Rapid Acquisition Gradient-echo) preparata per la magnetizzazione pesata T1- (TR/TE/tempo di inversione [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 msec, angolo di ribaltamento=12 grado, matrice 256 × 256, voxel isotropici da 1 mm). È stata acquisita una serie di scansioni anatomiche sagittali, coronali e assiali pesate in T1- che fungono da localizzatori MRS per il posizionamento spettroscopico dei voxel. Le fette sono state allineate alla linea mediana anatomica per controllare l'inclinazione della testa. Per facilitare il posizionamento dei voxel, le immagini assiali sono state ottenute lungo l'asse lungo dell'ippocampo, come si vede dalle immagini sagittali. Il voxel è stato posizionato nell'ippocampo sinistro in modo tale da massimizzare la quantità di materia grigia (dimensione del voxel 2,7 × 1,5 × 1 cm3). È stato eseguito lo shimming manuale per ottimizzare l'omogeneità del campo attraverso il voxel e sono stati utilizzati impulsi selettivi di spostamento chimico (CHESS) per sopprimere il segnale dell'acqua. Gli spettri sono stati acquisiti utilizzando la sequenza di spettroscopia a risoluzione puntuale (PRESS; TR/TE=2000/80 ms per ottimizzare il segnale di glutammato (49) e ridurre al minimo il contributo della macromolecola; larghezza di banda spettrale di 1200 Hz; 1024 punti; 640 medie).

Analisi statistica

Comportamento e dati demografici.—Le analisi sono state condotte utilizzando SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). I confronti di gruppo sono stati eseguiti utilizzando il chi quadrato o l'analisi della varianza, a seconda dei casi. Le analisi della risposta sulle prove di codifica, il tempo di reazione (RT) per le prove corrette, la percentuale di parole correttamente codificate e i valori d' sono stati analizzati utilizzando modelli misti lineari confrontando gli effetti fissi del gruppo (HC vs SZ), il tempo (non medicato rispetto alla settimana 6 ) e interazioni. Le analisi post hoc sono state eseguite ove appropriato con la correzione di Bonferroni.

Analisi MRS. — Dopo aver rimosso il picco d'acqua residuo, i dati MRS sono stati quantificati nel dominio del tempo utilizzando l'algoritmo AMARES (50) in jMRUI (versione 3.0). Le conoscenze pregresse derivate dagli spettri di metaboliti in vitro e in vivo sono state incluse nel modello (51), che consisteva in picchi per N-acetil-aspartato (NAA), colina (Cho), creatina (Cr) e tre picchi per glutammato più glutammina (Glx). Ampiezza, larghezza della linea e spostamento chimico sono stati ottimizzati per ciascun picco. Per ciascun picco sono stati calcolati i limiti inferiori di Cramer-Rao (CRLB) (52). I criteri di esclusione erano CRLB maggiore del 25 per cento. Nessun dato è stato escluso sulla base di questi criteri. Glx sono stati quantificati riguardo a Cr. Mancavano i dati MRS per 1 SZ, sia al basale che alla settimana 6, e per 2 HC al basale e 3 HC alla settimana 6. Le differenze tra i gruppi sono state testate utilizzando un test t campione indipendente al basale e alla settimana 6. Il livello alfa era fissato a .05.

Analisi fMRI.—Le analisi dei dati sono state implementate in SPM12 in esecuzione in MATLAB (versione R2013b). La preelaborazione dei dati fMRI includeva la correzione della temporizzazione della fetta, il riallineamento e il reslicing al volume funzionale medio, la correzione degli artefatti/movimento (movimento > 1 mm) utilizzando ArtRepair, la coregistrazione alla scansione strutturale e la normalizzazione allo spazio MNI utilizzando DARTEL (53) con { {4}}mm FWHM Smoothing del kernel gaussiano. I partecipanti sono stati esclusi da ulteriori analisi se il 33% o più dei loro dati è stato riparato durante la correzione degli artefatti e del movimento.

L'analisi statistica a livello di soggetto consisteva in un GLM correlato agli eventi con i seguenti regressori: codificare l'effetto principale, codificare prove corrette e codificare prove errate. Una parola è stata considerata codificata correttamente se è stata recuperata correttamente nella successiva sessione di recupero. Tutti gli eventi sono stati modellati utilizzando una funzione di risposta emodinamica canonica e i dati sono stati filtrati passa-alto (cutoff= 256 secondi). A livello di gruppo, sono state generate mappe parametriche statistiche del segnale BOLD durante la codifica e sono stati condotti confronti tra i gruppi utilizzando t-test a due campioni. Per più correzioni di confronto, la soglia della dimensione del cluster è stata definita all'interno di SPM12, sulla base della teoria dei campi casuali gaussiani, come il numero di voxel contigui con p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Per identificare le differenze tra i gruppi specifici del DMN, abbiamo costruito una regione di interesse combinata (ROI), comprensiva del giro frontale mediale, del cingolato posteriore, del precuneo, dell'ippocampo e del giro parietale inferiore, utilizzando l'atlante AAL all'interno del Wake Forest University Pick Atlas Versione 2.4 (55). I correlati anatomici della maschera di rete predefinita erano basati su Buckner e colleghi (56). Correzione di piccoli volumi (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Per valutare l'effetto del farmaco, abbiamo condotto un'analisi fattoriale completa, identificando le regioni cerebrali sensibili all'interazione del gruppo × tempo durante le prove corrette di codifica. Le stime del soggetto e dei parametri della codifica degli studi corretti sono state inserite in un'analisi degli effetti casuali utilizzando il "modello fattoriale completo" di SPM. I fattori erano il tempo (basale/non medicato, settimana 6) e il gruppo (HC, SZ). Per questa analisi dell'intero cervello, la soglia della dimensione del cluster per confronti multipli è stata definita da simulazioni Monte Carlo utilizzando una soglia a livello di voxel a p= .05 con 1000 simulazioni. A scopo illustrativo, il segnale è stato estratto da regioni significative utilizzando REX (CIBSR Stanford University, CA) con una ROI di 6 mm e il primo segnale autovariato estratto è stato quindi tracciato in ogni punto temporale e per ciascun gruppo. Inoltre, per esplorare la relazione tra le regioni in cui sono state identificate interazioni significative di gruppo × tempo e le prestazioni della memoria, il primo autovariato estratto è stato tracciato rispetto al valore d'primo associato a ciascun partecipante.

Per esplorare la relazione tra DMN BOLD e Glx ippocampale, il primo autovariato del contrasto "codifica corretto" nella ROI DMN è stato estratto utilizzando REX e abbiamo eseguito una correlazione bivariata tra i dati estratti e le misure Glx ippocampali utilizzando SPSS. Le relazioni tra Glx e BOLD sono state analizzate dalla correlazione di Pearson e confrontate utilizzando la trasformata da r a Z di Fisher.

Risultati

Comportamento e glutammato ippocampale

I gruppi erano ben abbinati in termini di età, sesso, stato socioeconomico dei genitori e fumo (Tabella 1).

Sia HC che SZ hanno risposto alla maggior parte delle prove di codifica senza differenze significative tra i gruppi (F1,32= 2.778; p= .105), tempo (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) o interazione gruppo per volta (F1,32= 0.001; p= .98). I tempi di reazione medi erano più lunghi per SZ rispetto a HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1,{20}}.141; p= .002) ma un effetto significativo del tempo o gruppo per- l'interazione temporale (HC basale, 1103 ms, settimana 6, 1096 ms; SZ basale, 1530 ms, settimana 6, 1389 ms; F1,29=2.294; p= .141) non è stata osservata. C'era una differenza significativa tra i gruppi nella percentuale di parole codificate correttamente (HC, 85% ; SZ, 67% ; F1,32=11.141; p= .002) senza alcuna differenza significativa nel tempo o interazione gruppo per tempo (HC di base, 86 percento, settimana 6, 84 percento; SZ di base, 66 percento, settimana 6, 67 percento; F1,{53}}.306; p{{ 55}} .584). Il confronto dei valori d' nel gruppo e nel tempo ha rivelato effetti principali significativi per il gruppo (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) ma non il tempo o l'interazione gruppo per tempo (HC di base, 2,14, settimana 6, 2,07; SZ di base, 1,43, settimana 6, 1,44; F1,{79}}.152; p= .699 ).

I livelli di Glx dell'ippocampo non differivano significativamente tra i gruppi al basale, ma alla settimana 6, i livelli di Glx dell'ippocampo HC erano significativamente più alti di SZ (basale, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; settimana6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Risultati fMRI

Confronti di riferimento ed effetti dei farmaci

Le analisi del cervello intero hanno dimostrato che sia HC che SZ hanno mostrato una risposta BOLD significativa bilateralmente nell'insula, nella corteccia prefrontale e parietale dorsale e ventrale, nella corteccia temporale superiore e media, nel talamo e nel putamen durante le prove di codifica corrette. Rispetto a HC, SZ non medicato ha rivelato una risposta BOLD ridotta nell'insula destra, nell'ippocampo, nella corteccia frontale inferiore e temporale (Tabella 2, Figura 1, pannello superiore). Utilizzando una maschera DMN, maggiori risposte BOLD (Figura 1, pannello inferiore) nel precuneus (coordinate MNI di picco a livello di voxel: x= 0, y= -63, z= 27, z=3.07) e il cingolato posteriore (coordinate MNI a livello di voxel di picco x= -3, y= -51 z= 24, z= 2. 89) sono stati osservati in SZ rispetto a HC.

L'analisi fattoriale completa ha rivelato un'interazione significativa gruppo × tempo nell'emisfero sinistro nella corteccia temporale superiore e media, giro e insula di Heschl; nell'emisfero destro, nel giro paraippocampale, nell'ippocampo, nell'amigdala e nella corteccia temporale media (Tabella 3, Figura 2). In quelle regioni, i contrasti post hoc hanno rivelato una risposta BOLD ridotta al basale e il successivo aumento alla settimana 6 in SZ (Figura 3 A).

Per esaminare se questi modelli hanno influito sulle prestazioni, abbiamo esplorato la relazione tra le regioni in cui sono state identificate interazioni significative di gruppo × tempo e le prestazioni della memoria. In HC, ma non in SZ, una maggiore attivazione in queste regioni era collegata a prestazioni migliori. L'analisi di correlazione tra l'attivazione in queste regioni e d' era significativamente diversa tra HC e SZ al basale ma non alla settimana 6 nell'amigdala (basale, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; settimana6, z= -1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) e, a livello di tendenza, nel giro paraippocampale (linea di base, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; settimana 6, z= -0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; Figura 3B).

Relazione tra glutammato e segnale BOLD

Per esplorare la relazione tra la risposta ippocampale Glx e DMN BOLD, abbiamo condotto un'analisi di correlazione tra queste variabili. Al basale, in SZ ma non in HC, c'era una correlazione significativa tra Glx ippocampale e risposta BOLD misurata nella regione del DMN posteriore dove SZ mostrava una maggiore attivazione (r{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). La relazione tra il segnale BOLD nelle regioni della DMN (usando la maschera DMN completa) e Glx ippocampale era significativamente diversa tra i gruppi (z= -1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) alla linea di base (Figura 4). Pertanto, in queste regioni, livelli più elevati di glutammato erano correlati a una maggiore attivazione del DMN in SZ. Alla settimana 6, la correlazione tra i livelli di Glx dell'ippocampo e la rete in modalità predefinita non era significativa e non era significativamente diversa da HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figura 4).

Discussione

A nostra conoscenza, questo è il primo studio che utilizza un disegno longitudinale insieme a un gruppo di controllo per valutare la risposta BOLD durante la codifica della memoria e le sue relazioni con il glutammato ippocampale in pazienti con schizofrenia prima (non medicato) e dopo un corso di 6-settimana del trattamento con risperidone. I nostri risultati sono 1) nei pazienti non medicati, presenza di una ridotta risposta BOLD in diverse regioni, incluso l'ippocampo, e una maggiore risposta BOLD nelle regioni del DMN durante la corretta codifica della memoria; 2) gruppo di risposta BOLD significativo per interazione temporale nella corteccia temporale, bilateralmente, compreso nell'ippocampo destro; ma non nelle regioni della DMN; 3) Modulazione BOLD anormale dell'ippocampo al basale che sembra normalizzarsi alla settimana 6; inoltre, differenza significativa di gruppo nella relazione tra ippocampale BOLD e prestazioni al basale, ma non alla settimana 6. 3) Hippocampal Glx non era significativamente diverso tra i gruppi al basale, ma alla settimana 6, ippocampale Glx era significativamente inferiore in SZ rispetto a HC; 4) Al basale, un Glx ippocampale più alto prediceva una maggiore attivazione (o una minore disattivazione) della risposta BOLD nelle regioni della DMN in SZ, ma non in HC; non c'era differenza di gruppo in questa relazione alla settimana 6.

Schemi ed effetti non medicati dei farmaci su BOLD

Il funzionamento dell'ippocampo in SZ è stato studiato utilizzando varie tecniche di imaging, come PET, SPECT, etichettatura dello spin arterioso e fMRI. Sono state costantemente riportate anomalie nel flusso sanguigno cerebrale regionale (rCBF) (57–59), nel volume (60–63) e nel segnale BOLD (64, 65). Dato che la maggior parte degli studi ha arruolato pazienti medicati, era importante valutare i soggetti non medicati. Ecco un gruppo di pazienti non medicati, osserviamo l'ipoattivazione dell'ippocampo durante la corretta codifica della memoria e una correlazione tra BOLD dell'ippocampo e prestazioni significativamente diverse rispetto ai controlli sani. Questi risultati sono coerenti con la maggior parte degli studi che riportano un ridotto reclutamento dell'ippocampo durante la performance della memoria nella schizofrenia (65-67), inclusa la psicosi del primo episodio (68). Questa disfunzione è stata identificata anche nei fratelli sani (23, 24), suggerendo che è un tratto ereditario e un buon candidato per un fenotipo intermedio. I nostri risultati in HC sono coerenti anche con altri studi che dimostrano che l'attivazione dell'ippocampo e del paraippocampo durante la codifica è predittiva del successivo successo del recupero (18, 19). In un gruppo di pazienti non medicati sovrapposti al presente gruppo, abbiamo riportato una significativa disconnettività funzionale tra l'ippocampo e altre regioni corticali durante uno stato di riposo (69), nonché una connettività efficace anormale, misurata utilizzando i metodi di causalità di Granger, tra ippocampi bilaterali e prefrontali regioni durante un'attività di recupero della memoria (4).

Sono state riportate anche risposte BOLD anormali nelle regioni frontali e temporali in SZ rispetto a HC (64, 65). Al basale, è stata osservata una maggiore risposta DMN BOLD in SZ rispetto a HC nella corteccia cingolata posteriore e nel precuneo. I nostri risultati sono coerenti con i risultati precedenti dell'iperattivazione della DMN in SZ in una varietà di compiti cognitivi (70-73).

Abbiamo identificato un gruppo di risposta BOLD significativo in base all'interazione temporale in una regione che comprende l'ippocampo, il paraippocampo e l'amigdala; in quelle regioni, i contrasti post hoc rivelano una risposta BOLD ridotta al basale con un successivo aumento alla settimana 6, indicativo di un pattern normalizzato con il trattamento. Inoltre, ulteriormente indicativo di un effetto del farmaco in questa regione, la relazione tra la risposta BOLD e le prestazioni non era più significativamente diversa da quella dei controlli sani, come lo era al basale. Questi risultati sono coerenti con quelli di un precedente studio PET in cui abbiamo dimostrato una modulazione significativa dell'rCBF dell'ippocampo mediante il trattamento antipsicotico durante uno stato di riposo e l'esecuzione di compiti (58). Inoltre, dopo una settimana di trattamento antipsicotico, abbiamo riportato una normalizzazione dell'anormale connettività effettiva tra ippocampi e regioni prefrontali osservata quando i pazienti non erano medicati (4).

Nonostante l'osservazione di una modulazione della risposta BOLD nell'ippocampo, non abbiamo osservato miglioramenti significativi nei punteggi di memoria nel tempo nei pazienti. Altri hanno riportato un miglioramento sia della risposta BOLD che della cognizione con i farmaci antipsicotici. Durante un compito di controllo cognitivo, i pazienti medicati hanno dimostrato una maggiore attivazione della corteccia prefrontale dorsolaterale, nonché migliori prestazioni comportamentali rispetto ai pazienti non medicati (74). Sebbene nel nostro studio il tempo di interazione di gruppo non suggerisse un effetto del farmaco nelle regioni della DMN, in uno studio longitudinale, è stato riscontrato che 8 settimane di trattamento antipsicotico migliorano le prestazioni comportamentali e modulano la connettività funzionale della DMN in SZ durante un attività di memoria di lavoro (75). Sarà importante stabilire se i cambiamenti osservati in questo studio sono associati al miglioramento dei processi di memoria, in quanto potrebbero fornire biomarcatori che potenzialmente portano all'identificazione di nuovi agenti per il trattamento dei disturbi della memoria nella schizofrenia.

In che modo i farmaci antipsicotici possono migliorare la funzione dell'ippocampo? È stato riscontrato che i farmaci antipsicotici atipici aumentano i livelli di proteine ​​sinaptiche e promuovono la crescita dendritica (76). Una di queste proteine, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) che viene immagazzinato e rilasciato dai neuroni glutamatergici, è un importante regolatore della trasmissione sinaptica. Il BDNF è anche essenziale per la plasticità sinaptica e aiuta a proteggere dall'apoptosi (77, 78). Ulteriori prove dimostrano che il BDNF è associato all'aumento dei livelli di densità della colonna vertebrale (79). Un'ampia meta-analisi che includeva oltre 7000 soggetti di Fernandes et al. mostra che la SZ è associata a livelli più bassi di BDNF e che questi livelli sono aumentati con il trattamento antipsicotico (80). Vi è una precedenza sul fatto che gli antipsicotici atipici, in particolare, aiutino a invertire, o almeno ad alleviare, l'apoptosi dendritica degli strati esterni della corteccia (81).

Glutammato

Al basale, non vi era alcuna differenza significativa di gruppo nei livelli di Glx. In precedenza abbiamo dimostrato livelli elevati di Glx ippocampale in un gruppo di 27 pazienti non medicati rispetto a un gruppo abbinato di controlli sani (12). È quindi possibile che il nostro studio fosse sottodimensionato per mostrare una differenza di gruppo. Dopo 6 settimane di trattamento, abbiamo osservato un Glx ippocampale significativamente più basso nei pazienti medicati rispetto a HC, ma non rispetto al loro basale non medicato. Esiste un numero limitato di studi longitudinali che valutano l'effetto del trattamento antipsicotico a breve termine sui metaboliti glutamatergici. Nei pazienti cronici sbiaditi dai farmaci, Szulc ha riportato una diminuzione del lobo temporale Glx dopo quattro settimane di trattamento con una varietà di farmaci antipsicotici (43). In pazienti con psicosi del primo episodio naïve ai farmaci/trattati in minima parte, Egerton ha riportato una riduzione del glutammato della corteccia cingolata anteriore dopo quattro settimane di trattamento con amisulpride (41). In soggetti con psicosi al primo episodio naïve ai farmaci rispetto ai controlli sani, de la Fuente-Sandoval ha osservato un glutammato striatale basale più elevato e una significativa riduzione del glutammato striatale dopo quattro settimane di trattamento con risperidone (42). Ci sono quindi forti indicazioni che i livelli di glutammato siano modulati dai farmaci antipsicotici. Riconosciamo che la dimensione del nostro campione era limitata ed è necessario affrontare queste domande con una dimensione del campione più ampia.

Segnale Glutammato/BOLD

Al basale, un Glx più elevato prevedeva una minore disattivazione della risposta BOLD nelle regioni della DMN in SZ, ma non in HC; questa relazione non era presente alla settimana 6. Nei controlli sani, Hu et al. hanno riportato una relazione positiva tra l'elevata concentrazione di glutammato nella DMN posteriore e la ridotta disattivazione della DMN durante un compito di memoria di lavoro (31). Anche nei controlli sani, Kapogiannis ha trovato una relazione tra il glutammato DMN posteriore (corteccia posteromediale) e la connettività funzionale intrinseca del DMN (32). Qui abbiamo trovato una correlazione tra Glx ippocampale e risposta BOLD nella regione del DMN, una regione al di fuori di quella di cui viene misurata Glx. Sebbene le concentrazioni neurochimiche locali siano destinate a influenzare l'attività neurale locale, si può anche sostenere che è probabile che contribuiscano all'attività di aree di proiezioni distanti; questo probabilmente implica una trasmissione sinaptica complessa. Ora ci sono stati diversi studi che hanno dimostrato le correlazioni tra il glutammato e il segnale BOLD in regioni lontane da dove è stato misurato il glutammato (33, 47, 82-84).

Poiché livelli più elevati di glutammato sono stati costantemente riscontrati in SZ naïve o non medicati (10-12), si potrebbe ipotizzare che livelli più elevati di Glx nei pazienti non medicati rappresentino uno stato patologico che altera il rapporto locale di eccitazione rispetto all'inibizione e la regolazione delle proiezioni neuronali con un effetto significativo sul segnale BOLD nelle aree di proiezione. È interessante notare che, simile a studi precedenti (82, 85), l'associazione anormale tra la risposta BOLD e Glx in SZ è stata osservata nella DMN posteriore. Il DMN posteriore è stato costantemente associato a un ricordo riuscito (Vincent et al., 2006); inoltre, è un'importante regione hub che è densamente interconnessa con altre regioni hub, formando insieme un ricco club (86). Alla settimana 6, a fronte di livelli di Glx più bassi in SZ, questa associazione non era più significativa.

Conclusioni

La cognizione è compromessa nella schizofrenia e fino ad oggi non esiste un trattamento farmacologico per rimediare. È imperativo caratterizzare specifiche patologie sottostanti all'elaborazione della memoria nella malattia per sviluppare efficacemente un nuovo trattamento. L'uso di due modalità di imaging cerebrale ci ha permesso di indagare contemporaneamente su diversi meccanismi presunti coinvolti nella disfunzione della codifica della memoria nella schizofrenia. Abbiamo confermato che la patologia dell'ippocampo durante la codifica della memoria deriva da un ridotto reclutamento dell'ippocampo e da un'errata disattivazione del DMN e che il reclutamento dell'ippocampo durante la codifica della memoria è modulato dal trattamento antipsicotico con successiva normalizzazione della relazione tra BOLD e prestazione del compito. Infine, abbiamo dimostrato che un Glx elevato nei pazienti non medicati predice una minore disattivazione del DMN; questi risultati che devono essere replicati con gruppi più ampi suggeriscono un meccanismo mediante il quale si ottiene una disattivazione difettosa della DMN, un segno distintivo dei risultati patologici in SZ.

Riferimento

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Funzione neuropsicologica nella schizofrenia. Compromissione selettiva della memoria e dell'apprendimento. Psichiatria dell'arcigen. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. L'entità dell'impatto del funzionamento esecutivo e del QI sulla memoria episodica nella schizofrenia. Psichiatria biologica. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Una revisione selettiva dei metodi di fusione multimodale nella schizofrenia. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Connettività efficace durante il recupero episodico della memoria nei partecipanti alla schizofrenia prima e dopo i farmaci antipsicotici. Hum Brain Map. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. fMRI correlata all'evento dell'attività frontotemporale durante la codifica e il riconoscimento delle parole nella schizofrenia. Am J Psichiatria. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA e glutammato nel cervello umano. Neuroscienziato. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Meccanismi cellulari del metabolismo energetico cerebrale. Rilevanza per l'imaging cerebrale funzionale e le malattie neurodegenerative. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetilaspartato nel SNC: dalla neurodiagnostica alla neurobiologia. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Farmacologia comportamentale: oltre 40 anni di progressi, con particolare attenzione ai recettori del glutammato e alla cognizione. Tendenze Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Livelli più elevati di glutammato nello striato associativo di soggetti con sintomi prodromici di schizofrenia e pazienti con psicosi al primo episodio. Neuropsicofarmacologia. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Elevati livelli di acido gamma-aminobutirrico della corteccia prefrontale e glutammato-glutammina nella schizofrenia misurati in vivo con la spettroscopia di risonanza magnetica protonica. Psichiatria dell'arcigen. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Aumento del glutammato ippocampale e deficit volumetrici in pazienti non medicati con schizofrenia. Psichiatria JAMA. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Diminuzione dell'efficienza di codifica nella schizofrenia. Psichiatria biologica. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfunzione della memoria dichiarativa verbale nella schizofrenia: dalla valutazione clinica alla genetica e ai meccanismi cerebrali. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Interazione dell'ippocampo e della corteccia prefrontale in memoria. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Funzione ippocampale, memoria dichiarativa e schizofrenia: considerazioni di neuroimaging anatomico e funzionale. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner d.C. Integrazione dei ricordi nel cervello umano: codifica dell'ippocampo e del mesencefalo di eventi sovrapposti. Neurone. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Fare ricordi: attività cerebrale che predice quanto bene verrà ricordata l'esperienza visiva. Scienza. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3°, Schacter DL. L'attività di codifica nel lobo temporale mediale anteriore supporta il successivo riconoscimento associativo. Neuroimmagine. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Ridotta attivazione dell'ippocampo durante la codifica e il riconoscimento delle parole nei pazienti con schizofrenia. Am J Psichiatria. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Modulazione anormale selettiva dell'attività dell'ippocampo durante la formazione della memoria nella psicosi del primo episodio. Psichiatria dell'arcigen. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Rischio genetico di danno neuropsicologico nella schizofrenia: uno studio su gemelli monozigoti discordanti e concordanti per il disturbo. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Disfunzione dell'ippocampo durante la codifica della memoria dichiarativa nella schizofrenia e gli effetti della responsabilità genetica. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Funzione paraippocampale dell'ippocampo alterata durante la codifica dello stimolo: un potenziale indicatore di responsabilità genetica per la schizofrenia. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Deficit di memoria nella schizofrenia: una revisione selettiva degli studi di risonanza magnetica funzionale (FMRI).Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.When less is more: TPJ e la disattivazione della rete predefinita durante la codifica predice le prestazioni della memoria di lavoro. Neuroimmagine. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. La rete in modalità predefinita del cervello.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Codifica della memoria di lavoro e deficit di mantenimento nella schizofrenia: evidenza neurale per anomalie di attivazione e disattivazione. Schizoph Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S. Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Iperattività e iperconnettività della rete predefinita nella schizofrenia e nei parenti di primo grado di persone con schizofrenia.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Basi energetiche dell'attività cerebrale: implicazioni per il neuroimaging. Tendenze Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Le concentrazioni di glutammato e GABA nello stato di riposo predicono la disattivazione indotta dall'attività nella rete in modalità predefinita. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Il glutammato della corteccia posteromediale e il GABA predicono la connettività funzionale intrinseca della rete in modalità predefinita. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Impatto dei livelli di glutammato sulla risposta neuronale e sulle capacità cognitive nella schizofrenia. Clinica di neuroimmagine. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Relazione tra glutammato ed effetto BOLD Stroop nella schizofrenia del primo episodio. Manoscritto presentato nel 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. La modulazione dei circuiti limbici predice la risposta al trattamento con farmaci antipsicotici; uno studio di imaging funzionale nella schizofrenia. Neuropsicofarmacologia.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Anomalie in reti funzionali su larga scala in pazienti non medicati con schizofrenia ed effetti del risperidone. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Differenze nell'attivazione corticale frontale da parte di un compito di memoria di lavoro dopo la sostituzione di risperidone con farmaci antipsicotici tipici in pazienti con schizofrenia. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Sviluppo di trattamenti per disturbi cognitivi nella schizofrenia. Tendenze Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Effetti neurocognitivi dei farmaci antipsicotici in pazienti con schizofrenia cronica nel CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Effetti cognitivi dei farmaci antipsicotici nella schizofrenia del primo episodio e nel disturbo schizofreniforme: a