Una revisione immunologica dell'infezione da SARS-CoV-2 e della sierologia del vaccino: risposte innate e adattative ai vaccini a mRNA, adenovirus, inattivati ​​e a subunità proteica, parte 2

2.3. Risposte anticorpali al vaccino AstraZeneca COVID-19

Il vaccino Oxford-AstraZeneca (AZ) è stato sviluppato dal vaccino a DNA di un vettore adenovirale carente di replicazione di scimpanzé, fornendo un antigene proteico S codificato per colpire l'infezione da SARS-CoV-2 [18,35]. Questo immunogeno era noto come ChAdOx1, e successivamente come AZD1222, ed è stato sviluppato dall'Università di Oxford in collaborazione con AstraZeneca. AZD1222 è costituito da un vettore di adenovirus carente di replicazione che esprime la proteina spike del coronavirus a lunghezza intera e stimola lo sviluppo delle cellule B per produrre anticorpi e cellule T [81].

In un campione di coorte (n=380), la risposta della proteina IgG anti-S contro l'infezione da COVID-19 era sufficiente, con picchi di IgG anti-S che si verificavano rispettivamente a 107, 101,5 e 70,2 giorni in gruppi di età di 18-55, 56-69 e oltre 70 anni. Tuttavia, la combinazione AZD1222/BNT162b2 è stata misurata anche da IgG generate contro S1, RBD, proteine ​​spike a lunghezza intera e risposte delle cellule T, come misurato dalla produzione di IFN [82,83]. Negli studi clinici di fase 1/2, è stato dimostrato che gli anticorpi IgG-specifici SARS-CoV-2, indotti dopo la vaccinazione AZD1222, raggiungevano il picco a 14-28 giorni senza differenze significative tra gli immunogeni [82-85]. Gli studi di fase 2/3 dell'AZD1222 hanno mostrato un'efficacia complessiva del 70,4% ed è stato inizialmente utilizzato con autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) come prima [84–86].

L'adenovirus difettoso (adenovirus difettoso) si riferisce generalmente a una variante di alcuni adenovirus che presentano discrepanze o delezioni durante il processo di replicazione e difetti nella struttura del virus. Gli adenovirus difettosi hanno tassi di replicazione inferiori e una minore capacità di diffusione rispetto agli adenovirus normali, ma in alcuni casi possono anche causare malattie.

Non ci sono prove di ricerca sufficienti sulla relazione tra adenovirus difettoso e immunità. Alcuni studi hanno dimostrato che l'adenovirus difettoso può essere in grado di promuovere la risposta immunitaria del corpo e migliorare l'immunità del corpo. Ad esempio, uno studio ha rilevato che in un modello murino, dopo l'inoculazione con un adenovirus difettoso, è stato osservato nel corpo un aumento del numero e dell'attività di alcune cellule immunitarie, che dovrebbero attaccare ed eliminare le cellule anomale.

Inoltre, gli adenovirus difettosi sono stati utilizzati anche come potenziali vettori di vaccini. I ricercatori possono introdurre alcuni geni immuno-correlati di esseri umani o animali nell'adenovirus difettoso, rendendolo un potenziale vaccino genetico, che dovrebbe stimolare la risposta immunitaria del corpo e produrre una protezione immunitaria a lungo termine.

In generale, la relazione tra adenovirus difettoso e immunità necessita di ulteriori ricerche e discussioni. Pertanto, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità. I polisaccaridi nella carne possono regolare la risposta immunitaria del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e potenziare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.

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Successivamente, il vaccino AZD1222 è stato misurato in dati del mondo reale e le sue prime dosi sono state segnalate per produrre livelli equivalenti di anticorpi e risposte delle cellule T. Pertanto, i tassi di ospedalizzazione COVID-19 sono diminuiti significativamente dopo una dose del vaccino AZD1222 [87]. Gli studi di sperimentazione clinica sono stati quindi condotti in un ambiente reale. Mueller et al. riferito che la vaccinazione AZD1222 evocava principalmente isotipi anticorpali di IgM e IgG [88]. Inoltre, si è verificata una valutazione delle risposte sieriche di IgG e IgA contro ciascuno dei domini delle subunità SARS-CoV-2 (proteine ​​S1, S2, RBD e N) di tre varianti di SARS-CoV-2 (Alpha , Beta e Gamma) e ha scoperto che le IgG a ciascuna di queste quattro proteine ​​SARS-CoV-2 sono aumentate da 4 a 12 settimane, con anticorpi contro S2 che hanno risposte IgA significativamente inferiori a ciascuna variante, il che è in linea con altre ricerche studi precedenti [89]. È stato anche scoperto che la prima dose di vaccino AZD1222 ha aumentato le IgA sieriche tra le 4 e le 12 settimane [89].

Altri studi hanno rilevato che, dopo l'infezione, una singola dose di AZD1222 era sufficiente per proteggere i pazienti con SARS-CoV-2 dalla reinfezione e fungeva da dose di richiamo [90-92]. Dopo la prima dose, i titoli elevati sono diminuiti gradualmente tra 56 e 76 giorni dopo in quelli precedentemente infetti da COVID-19 [93]. Secondo la ricerca di Hoque et al., le risposte proteiche IgG anti-RBD/S1, suscitate dopo la prima e la seconda dose del vaccino, erano rispettivamente del 99,9% e del 100% nei destinatari del vaccino naïve, senza differenze specifiche per sesso, basato su 74 giorni dalla dose iniziale [94].

Pertanto, questo intervallo esteso tra le due dosi sembrava essere migliore nei soggetti vaccinati rispetto all'intervallo standard [93,95-97]. L'indagine mostra che, dopo la prima dose, il vaccino AZD1222 ha prodotto una forte reazione umorale, che è rimasta un indicatore dopo la seconda dose di vaccino. In questo studio, la sensibilità di diversi test è stata confrontata dopo la prima dose di AZD1222, mostrando un intervallo di sieropositività dal 75,4% all'89,3% [98,99]. Queste risposte non erano correlate con l'età o il sesso, ma mostravano una drastica riduzione di nAbs dal 70,1% (4 settimane) al 49,2% (8 settimane) [100]. Dopo la seconda dose di AZD1222, i livelli di proteina IgG anti-S hanno raggiunto il picco dopo 21 giorni e successivamente sono diminuiti gradualmente. Gli anticorpi IgG erano coerenti nel siero fino a sei mesi [101-105]. Allo stesso modo, gli nAb indotti dall'immunizzazione AZD1222 hanno iniziato a diminuire [106,107].

Altri studi probatori riportano che, dopo la prima dose di AZD1222, una singola dose del vaccino AZD1222 non ha provocato un significativo declino anticorpale fino a 11 settimane [108]. Anche l'assenza della proteina N in AZD1222 non ha prodotto anticorpi IgG anti-N rilevabili nel siero [109]. Gli anticorpi IgG anti-RBD di persone vaccinate con AZD1222 erano ampiamente cross-reattivi contro più VOC e avevano una potenza di neutralizzazione contro le varianti Beta e Delta [110]. Un altro rapporto ha mostrato che questa risposta è stata ancora osservata un mese dopo la prima dose di vaccino AZD1222, ma non ha impedito l'infezione da COVID-19 lieve o moderata da parte della variante Beta [111].

Al contrario, la vaccinazione AZD1222 ha prevenuto l'infezione da SARS-CoV-2 da parte delle varianti Alpha e Delta [112,113]. Nonostante la capacità della variante Omicron di evitare nAbs, AZD1222 (n=3513) ha dimostrato di ridurre la possibilità di contrarre la polmonite, in individui che hanno ricevuto due dosi di vaccino, fino a 6 mesi [114]. Inoltre, la trasmissione delle varianti Alpha e Delta è stata ridotta dopo aver ricevuto il vaccino AZD1222 [115].

2.4. Sinopharm COVID-19 Risposte anticorpali al vaccino

Il terzo vaccino COVID-19 da confrontare in questo documento è Sinopharm (BBIBP-CorV), un virus inattivato combinato con un adiuvante di allume ottenuto da particelle virali e coltivato in coltura, migliorando così l'immunogenicità [18]. BBIBP-CorV è stato creato dal Beijing Institute of Biological Products e ha un'efficacia del 79% [116]. Poiché BBIBP-CorV utilizza un virus completamente inattivato, si prevede che scateni una risposta immunitaria contro tutte le proteine ​​SARS-CoV-2: nucleocapside (N), membrane (M), proteine ​​dell'involucro (E) e proteine ​​spike ( S) [117].

Analogamente, BBIBP-CorV è stato oggetto di accordi di licenza con le linee guida aggiornate dell'OMS per l'utilizzo aggiornate nel giugno 2022. Una quantità significativa di nAbs è stata prodotta da BBIBP-CorV negli studi preclinici, con una sieroconversione del 100% che si è verificata a 21 giorni [118]. Nella fase 1/2, è stato dimostrato che gli individui sani tollerano e rispondono bene a BBIBP-CorV 4 giorni dopo la dose iniziale di vaccino e sono state rilevate risposte anticorpali virus-specifiche sostanziali [119,120]. Il giorno 42, è stato riscontrato che una dose di vaccino più bassa aveva un livello più alto di risposta nAb [120].

Dopo l'approvazione, uno studio del mondo reale ha mostrato un tasso di sieroconversione inferiore rispetto alla fase 1/2; nonostante questo calo della sieroconversione, BBIBPCorV era protettivo contro l'infezione cronica da SARS-CoV-2 [121,122]. Un risultato simile è stato riportato anche nel gruppo di età inferiore-18 [119]. La ricerca mostra che la somministrazione di BBIBP-CorV stimola la risposta IgG, riduce la mortalità e previene l'infezione [123]. È stato dimostrato che BBIBPCorV induce nAbs e IgG contro RBD dopo due dosi di vaccino; rispetto ai maschi, le femmine hanno avuto risposte maggiori [124]. Una notevole differenza tra i titoli nAbs nelle diverse fasce di età era la loro tendenza a trovarsi a livelli più bassi nelle fasce di età più anziane. Le concentrazioni di anticorpi specifici per spike IgG e IgM erano paragonabili ai livelli di nAbs, che hanno raggiunto il picco a 14 giorni dopo la seconda dose, dopo essere stati a un livello basso dopo la prima dose [124,125].

Confrontando l'immunità indotta dal vaccino tra i partecipanti con precedente SARS-CoV-2 (n=126) e infezione naïve, è stato riscontrato che IgG anti-RBD e nAbs sono stati rilevati nell'87,06% e nel 78,82% dei partecipanti dopo due dosi, con cellule T che diminuiscono dopo 1 dose specifica per le proteine ​​S, M e N [124]. In questo studio (n=126), Li et al., hanno misurato la produzione di citochine delle cellule T mediante IFN-, IL-2 e TNF- mediante la restimolazione delle cellule T con peptidi di S, M e Antigeni delle proteine ​​N. Hanno concluso che la risposta delle cellule T si è verificata nelle cellule T helper (CD4 plus) e nelle cellule T citotossiche (CD8 plus) con un rapporto del 95,83%:54,16% all'interno di una coorte di partecipanti doppiamente vaccinati da sostenere [124]. Inoltre, una scoperta chiave di questo studio è stata che la risposta delle cellule T era bassa in vaccini inattivati ​​comparabili dopo una dose, ma era dimostrabilmente sostenuta dopo due dosi [124,126-129].

Nonostante il calo generale e coerente delle risposte anticorpali, le risposte delle cellule B della memoria erano ancora mantenute e fornivano protezione [130,131]. Rispetto al ceppo originale SARS-CoV-2, il vaccino BBIBPCorV era meno efficiente nel neutralizzare altre varianti, il che era coerente con gli studi precedenti [132,133]. La ricerca ha riportato che una terza dose aggiuntiva di vaccino BBIBP-CorV ha aumentato significativamente le risposte anticorpali rispetto a un programma vaccinale a due dosi e ha compensato il declino degli anticorpi [134]. Inoltre, è stato dimostrato che le dosi di richiamo inducono nAb contro altre varianti SARS-CoV-2, con queste variazioni osservate tra le varianti Alpha e Beta, con la variante Beta che mostra una maggiore resistenza alle risposte evocate da IgG rispetto a due dosi di vaccino [133,135] . Dopo la vaccinazione con BBIBP-CorV, i livelli di anticorpi sono risultati influenzati sia dal sesso che dall'età, con le donne e i giovani che hanno risposte anticorpali più elevate [128,136,137].

2.5. Risposte anticorpali al vaccino Novavax NVX-CoV2373 COVID-19

Anche il processo di approvazione iniziale di Novavax Nuvaxovid (NVX-CoV2373), in seguito noto come Covovax, è iniziato nel 2020 seguendo linee simili; questa piattaforma di vaccini a subunità proteica impiegata da Novavax rappresenta una tecnologia vaccinale tradizionale affidabile per molti decenni, con la prima produzione di un vaccino a subunità ricombinante contro l'epatite B a metà-1980 [138].

Similarly, approval occurred under the emergency use listing in December 2021. NVX-CoV2373 consists of recombinant baculovirus production and stabilized SARS-CoV-2 spike protein from the ancestral strain. This protein is embedded in a buffered polysorbate 80 micelle and is adjuvanted with Matrix-M, which is saponin based [139]. Clinical evaluation of NVX-CoV2373 found it to be safe and immunogenic in adults [140]. It showed a high vaccine efficacy against severe COVID-19 (>90 percento) in uno studio che ha coinvolto 29949 partecipanti esposti a più varianti di preoccupazioni (COV) circolanti negli Stati Uniti e in Messico in quel momento [141]. Questo studio clinico ha portato alla determinazione che l'efficacia del vaccino era del 90,4% (95% CI, da 82,9 a 94,6; p <0,001).

Allo stesso tempo, in un precedente studio di fase 1-2, è stato riscontrato che il vaccino NVX-CoV2373 ha suscitato una risposta CD4 più cellule T, con una risposta immunitaria diretta verso un fenotipo TH1. I titoli anticorpali sono stati misurati in diversi momenti e per diversi regimi di dosaggio come prima. È stato dimostrato che un regime di 5-μg a due dosi era ottimale per la produzione di anticorpi e l'analisi al giorno 35 ha rivelato che i titoli anticorpali per gli anticorpi IgG anti-spike e le risposte di neutralizzazione superavano quelli osservati nel siero di convalescenza da COVID{{11 }} pazienti (rispettivamente 63.160 contro 8344 e 3906 contro 983 unità ELISA) [140]. Un recente studio ha anche valutato l'induzione di anticorpi in grado di neutralizzare le sottolinee Omicron (incluse BA.2, BA.4, BA.5, BA.2.12.1) a seguito di due o tre dosi di NVX-CoV2373. Gli autori riferiscono che dopo due dosi, le sottolinee BA.1 e BA.4/BA.5 di Omicron erano resistenti alla neutralizzazione nel 72% (21/29) e nel 59% (17/29) dei campioni.

Una terza dose di vaccino NVX-CoV2373, tuttavia, ha mostrato titoli elevati contro Omicron BA.1 (GMT: 1197) e BA.4/BA.5 (GMT: 582), con titoli paragonabili a quelli innescati da tre dosi di un mRNA vaccino. A causa della predominanza di BA.4/BA.5 in più località, questi risultati sono di grande importanza ed evidenziano il potenziale valore del vaccino NVX-CoV2373 come richiamo in ambienti con risorse limitate [142]. Un confronto testa a testa tra BioNTech/Pfizer e Novavax ha rivelato che due dosi di NVX-CoV2373 hanno fortemente indotto IgG anti-spike, sebbene i livelli di IgG fossero inferiori rispetto a dopo la vaccinazione con una doppia dose di BNT162b2 o mRNA-1273 (p=0.006). Indipendentemente dal vaccino utilizzato e dai diversi livelli di IgG, l'attività neutralizzante nei confronti dei VOC è risultata più alta per Delta, seguita da BA.2 seguita da BA.1. Nel vaccino a subunità NVX-CoV2373, l'induzione di qualsiasi cellula T CD8 più specifica per il picco era rilevabile solo in 3/22 (14%) campioni.

Al contrario, l'induzione di cellule T CD4 più specifiche per il picco è stata rilevata e presente in 18/22 (82%) individui, sebbene a un livello mediano complessivo inferiore (p <0.001). Inoltre, i livelli di espressione di CTLA-4 erano inferiori (p < 0,0001), con meno cellule multifunzionali che coesprimevano IFN- , TNF- e IL-2 (p=0.0007) segnalato. Oltre a neutralizzare gli anticorpi, i linfociti T CD4+ ma anche CD8+ indotti da NVX-CoV2373- hanno riconosciuto allo stesso modo tutti i COV testati da Alpha a Omicron. Inoltre, per gli individui con precedente infezione da SARS-CoV-2, una dose di NVX-CoV2373 ha mostrato un'immunogenicità a un livello simile rispetto a due dosi in individui non infetti [143].

2.6. Risposte anticorpali ai vaccini Pfizer vs. AstraZeneca vs. Sinopharm Vaccines

Rispetto alle risposte immunitarie naturali indotte dall'infezione da SARS-CoV-2, le risposte anticorpali indotte da BNT162b2 appaiono più elevate, mentre quelle indotte da BBIBP-CorV sembrano essere inferiori, dopo una dose [144,145]. Pertanto, altri studi sulla popolazione e studi sierologici hanno dettagliato la lunghezza e l'ampiezza della risposta della proteina IgG anti-S con analisi statistiche di accompagnamento (n=7256). Queste stime e modelli suggeriscono che il 24% dei partecipanti potrebbe non sviluppare anticorpi anti-proteina S e prevedono che le IgG anti-proteina S possano proteggere dalla reinfezione e abbiano un'emivita compresa tra 184 giorni e 1,5-2 anni [146]. Mentre altri studi sulla popolazione (n=212,102) confrontano test di laboratorio standard (ELISA) con immunodosaggi proprietari a flusso laterale (LFIA), il confronto dell'accuratezza di questi autotest (n=5000) mostrando rapporti di sensibilità e specificità dell'82,1 percento/97,8 percento, rispettivamente, la misurazione degli antigeni della proteina S1 sarà senza dubbio utile in futuro e richiede ulteriori ricerche [146]. Pertanto, dopo aver considerato i profili complessivi (sopra) degli anticorpi IgG prodotti dalle cellule B nelle infezioni da SARS-CoV 2 e nelle risposte immunitarie del vaccino, sarà necessario chiarire i ruoli di molti altri sottotipi di cellule nel nostro articolo successivo in attesa di revisione paritaria [147]; questi includeranno anche sottoinsiemi di cellule B e cellule T (secondo le attuali classificazioni) responsabili di variazioni nelle risposte immunitarie di infezione o vaccinazione.

3. Limitazioni

Tutti i test utilizzati negli studi di cui sopra - RT-PCR, ELISA, LFIA, CLIA, ecc. - sono soggetti a convalida per accuratezza, specificità e sensibilità. L'attuale quantificazione della correlazione della protezione attraverso le risposte anticorpali è una linea guida. La quantificazione disponibile della sierologia anticorpale varia ed è soggetta a standardizzazione o standard internazionali riportati come ng/mL, IU/mL (nAbs) o BAU/mL per i saggi di legame [148-151]. Le varianti SARS-CoV-2 hanno diversi profili di epitopo attraverso l'evoluzione mutazionale. L'attuale analisi degli epitopi nel mondo reale delle varianti di SARS-CoV-2 durante l'infezione o dopo la vaccinazione porterà senza dubbio a comprendere come gli epitopi in diversi agenti patogeni, così come SARSCoV-2, influenzano la risposta immunitaria innata e adattativa complessiva ( come misurato dai sottoinsiemi di cellule B e T e dalla produzione di citochine). Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per capire perché diversi agenti patogeni evocano tali risposte immunitarie differenziali (in questa analisi sono stati inclusi partecipanti adulti sani e coorti di vaccini a due dosi) [152-154].

È da notare che altri studi che hanno indagato sull'esitazione del vaccino (n=460) hanno dimostrato che i tassi di esitazione nell'assorbimento del vaccino sono stati stimati al 42,2% per i vaccini COVID-19 rispetto al 10,9% di altri vaccini per l'infanzia; questo sarebbe interessante da confrontare in altri studi di ricerca in futuro [155]. Inoltre, ora ci sono molte altre piattaforme vaccinali in fase di sviluppo, inclusi vaccini a cellule dendritiche, vaccini a cellule CAR-T (recettori chimerici dell'antigene-T) e altri non discussi qui, che potrebbero avere usi terapeutici di vasta portata in altri trattamenti patologici nel prossimi anni [156]. Ulteriori informazioni sono disponibili in materiali supplementari come sopra sotto su tutti gli articoli citati o analisi statistiche citate.

4. Conclusioni

Le correlazioni dell'immunità innata e adattativa riguardanti gli attuali studi sulla risposta immunitaria umorale e cellulare sono state dettagliate per esaminare il profilo immunologico dell'infezione naturale o delle risposte sierologiche indotte dal vaccino contro gli immunogeni SARS-CoV-2 nelle popolazioni. Si verifica una specifica risposta anticorpale indotta da SARS-CoV-2 e vaccino che è specifica per gli epitopi patogeni che suscitano immunogenicità. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire la risposta delle cellule T nelle risposte di infezione e/o vaccino a SARS-CoV-2, che mostra tassi di infezione più elevati rispetto ad altri agenti patogeni HCoV comparabili.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, SAA-S.; metodologia, SAA-S., YS, IF e BB; analisi formale, SAA-S., IF e BB; data curation, SAA-S., BB, IF e YS; scrittura—preparazione della bozza originale, SAA-S., YS, BB, IF, CI; scrittura: revisione e revisione, BB, SAA-S., IF e KHA; acquisizione finanziamenti, non è stato richiesto alcun finanziamento. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca è stata finanziata da Suhaila Al-Sheboul.

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Questa ricerca non ha richiesto l'approvazione etica.

Dichiarazione di consenso informato:

Per quanto ne sanno gli autori, i documenti citati hanno ottenuto il consenso informato, ove applicabile, da tutti i partecipanti.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

Tutti i dati correlati sono presentati in questo documento. Ulteriori richieste devono essere indirizzate agli autori corrispondenti allegati sopra o sotto le schede tecniche supplementari. Brent Brown (BB); ORCiD (0000-0001-5238-6943), Ingo Fricke ORCiD (0000-0001-7638-3181). Chinua Imarogbe ORCiD (0000-0002-8200-0885); Suhaila A. Al-Sheboul ORCiD (0000-00019001-3232).

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

Disclaimer:

Le dichiarazioni contenute all'interno non rappresentano i punti di vista o le opinioni degli autori e sono accurate al meglio delle nostre conoscenze basate su analisi scientifiche e soggette alla giurisdizione locale o ai consigli delle autorità o dei medici o ai riferimenti contenuti all'interno.

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