Traiettorie di sieroprevalenza e attività neutralizzante degli anticorpi contro SARS-CoV-2 nella Svizzera meridionale tra luglio 2020 e luglio 2021: uno studio di coorte prospettico basato sulla popolazione in corso

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Obiettivi: la pandemia di COVID-19 continua e le prove sull'immunità indotta da infezione e vaccino sono fondamentali. Abbiamo valutato l'immunità COVID-19 e la risposta anticorpale neutralizzante alle varianti del virus in gruppi di età nella popolazione svizzera. Disegno dello studio: abbiamo condotto uno studio di coorte su residenti rappresentativi residenti in comunità di età pari o superiore a cinque anni nella Svizzera meridionale (popolazione totale 353.343) e abbiamo raccolto campioni di sangue a luglio 2020 (solo adulti, N=646), novembre –dicembre 2020 (N=1457) e giugno-luglio 2021 (N=885). Metodi: Abbiamo utilizzato un test Luminex precedentemente convalidato per misurare gli anticorpi mirati alle proteine ​​​​spike (S) e nucleocapside (N) del virus e un test di neutralizzazione senza cellule ad alto rendimento ottimizzato per più varianti di proteine ​​​​spike. Abbiamo calcolato la sieroprevalenza con un modello di regressione logistica bayesiana che tiene conto della struttura sociodemografica della popolazione e delle prestazioni del test, e abbiamo confrontato l'attività neutralizzante tra partecipanti vaccinati e convalescenti attraverso le varianti del virus.

Risultati: la sieroprevalenza complessiva era del 7,8% (95% CI: 5,4–10.4) entro luglio 2020 e del 20,2% (16,4–24,4) entro dicembre 2020. Entro luglio 2021, la sieroprevalenza complessiva è aumentata sostanzialmente a 72,5 per cento (69,1-76,4), con le stime più alte del 95,6 per cento (92,8-97,8) tra gli adulti più anziani, che hanno sviluppato fino a 10,3 anticorpi in più attraverso la vaccinazione rispetto a dopo l'infezione rispetto a 3,7 volte di più negli adulti. L'attività neutralizzante era significativamente più alta per gli anticorpi indotti dal vaccino rispetto a quelli indotti dall'infezione per tutte le varianti del virus (tutti i valori p <0,037). Conclusioni: La vaccinazione ha contribuito principalmente alla riduzione degli individui immunonaive, in particolare quelli nei gruppi di età più avanzata. Le nostre scoperte sulla maggiore attività neutralizzante degli anticorpi indotti dal vaccino rispetto agli anticorpi indotti dall'infezione sono molto istruttive per le future campagne di vaccinazione.

Il siero positivo indica che il corpo contiene un determinato anticorpo specifico, che generalmente è una risposta allo stress a un determinato agente patogeno (come batteri, virus, ecc.). La sieropositività può indicare che il corpo è stato esposto all'agente patogeno o è stato vaccinato contro di esso. L'immunità è la capacità del corpo di resistere all'invasione, all'infezione e alla riproduzione di agenti patogeni. Il sistema immunitario può eliminare gli agenti patogeni nel corpo e può anche identificare ed eliminare le cellule anormali (come le cellule tumorali). Pertanto, esiste una certa relazione tra sieropositività e immunità. La positività del siero significa solo che sei stato esposto ad agenti patogeni o vaccinato e non può rappresentare la forza dell'immunità. capacità di invadere. Mantenere una buona immunità può aiutare il corpo a resistere meglio agli agenti patogeni e prevenire l'insorgenza di malattie. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare l'immunità. La cistanche è ricca di varie sostanze antiossidanti, come vitamina C, vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre lo stress ossidativo. Migliora la resistenza del sistema immunitario.

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Parole chiave:

COVID-19; anticorpi; vaccinazione; studio di coorte; sieroprevalenza; immunità acquisita.

1. Introduzione

Dopo i primi casi di COVID-19, accertati nel dicembre 2019 in Cina, la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha iniziato a diffondersi rapidamente in tutto il mondo. L'11 marzo 2020, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha dichiarato l'epidemia di COVID-19 una pandemia [1] e, ad oggi, ci sono stati più di 755.385.709 casi confermati e 6.833.388 decessi a livello globale (10 febbraio 2023, [ 2]). Nella primavera del 2020, l'OMS ha richiesto indagini sierologiche regionali e nazionali, invece della sorveglianza dei casi confermati, per stimare l'entità dell'infezione da COVID-19 nella popolazione generale [3].

Diverse indagini sierologiche sono state condotte in tutto il mondo per valutare la proporzione della popolazione con anticorpi contro SARS-CoV-2. Marcate variazioni di progettazione, conduzione e qualità tra gli studi limitano la comparabilità e possono contribuire all'eterogeneità dei risultati e impedirne il consolidamento [4-12]. Inoltre, le indagini sierologiche pubblicate presentano una varietà di limiti di progettazione e svantaggi metodologici. Ad esempio, raramente i dati sono stati raccolti longitudinalmente durante i focolai di pandemia, sia prima che dopo il lancio della campagna di vaccinazione [13-18]. Inoltre, diversi studi si sono concentrati su sottopopolazioni specifiche (ad esempio, operatori sanitari [19,20], bambini [21,22] o donatori di sangue [23]).

Un ampio corpus di prove suggerisce che la vaccinazione ha contribuito in modo sostanziale all'aumento della sieropositività e all'elevata attività neutralizzante degli anticorpi SARS-CoV-2 nella popolazione generale [24-26]. Tuttavia, prima della diffusione di Omicron nel 2022, la capacità neutralizzante degli anticorpi e la differenza tra immunità indotta da infezione e da vaccino erano raramente considerate nelle indagini sierologiche [27,28]. Infine, soprattutto nei primi mesi della pandemia, i test immunologici utilizzati per rilevare gli anticorpi anti-SARS-CoV-2 non erano né progettati né convalidati per studi basati sulla popolazione e la loro accuratezza e validità non erano ottimali [29-31] .

Abbiamo utilizzato i dati di "Corona Immunitas Ticino", uno studio in corso basato sulla popolazione condotto su campioni rappresentativi della popolazione svizzera di età pari o superiore a cinque anni. Qui, ci concentriamo sulla Svizzera meridionale (Ticino), una regione al confine con l'Italia settentrionale, epicentro europeo della pandemia nel 2020 [32,33]. Abbiamo condotto indagini sierologiche longitudinali, con baseline a luglio 2020 e follow-up a novembre-dicembre 2020 e sei mesi dopo l'inizio della campagna di vaccinazione nella regione a giugno-luglio 2021 [34]. Abbiamo mirato a descrivere le variazioni temporali e regionali nella sieroprevalenza degli anticorpi anti-SARS-CoV-2 per sesso e per gruppi di età, utilizzando un test Luminex precedentemente convalidato appositamente sviluppato per indagini sierologiche basate sulla popolazione [35]. Successivamente, abbiamo studiato l'immunità indotta da infezione e vaccino e abbiamo confrontato la proporzione di anticorpi neutralizzanti per diverse varianti di SARS-CoV-2 in individui sieropositivi vaccinati e non vaccinati come indicatore della qualità dell'immunità acquisita.

2. Materiali e metodi

2.1. Progettazione dello studio e partecipanti

"Corona Immunitas Ticino" è uno studio di coorte basato sulla popolazione di un campione rappresentativo di residenti in comunità del Ticino (Svizzera meridionale) di età pari o superiore a cinque anni. Lo studio fa parte del programma di ricerca nazionale Corona Immunitas progettato per misurare la diffusione delle infezioni da COVID-19 e l'impatto della pandemia sulla popolazione generale [36]. Tra luglio e novembre 2020, abbiamo inviato 13.931 lettere di invito a un campione casuale stratificato per sesso ed età tratto dall'anagrafe dei residenti ticinesi, su una popolazione regionale totale di 353.343 (al 31 dicembre 2019).

2.2. Misurazioni e raccolta dati

Abbiamo raccolto i dati utilizzando la funzione di indagine in Research Electronic Data Capture (REDCap), una piattaforma sicura basata sul Web progettata per supportare l'acquisizione, la raccolta e l'integrazione dei dati [37,38]. A partire da luglio 2020 (fascia di età compresa tra 20 e 64 anni) e settembre 2020 (fascia di età compresa tra 5 e 13 anni, 14 e 19 anni e oltre i 65 anni), i partecipanti si sono registrati online o telefonicamente a scelta e hanno riportato la loro informazioni sociodemografiche, economiche, sanitarie e sullo stile di vita di base. Ogni mese chiedevamo informazioni sui sintomi del COVID-19 e sullo stato delle vaccinazioni. I genitori hanno compilato i questionari con i loro figli di età compresa tra 5 e 13 anni. Inoltre, abbiamo addestrato nove intervistatori a raccogliere dati da adulti più anziani con accesso a Internet limitato o scarsa alfabetizzazione digitale utilizzando un sistema di interviste telefoniche assistite da computer (CATI) su misura.

2.3. Test sierologici

Per misurare la sieropositività per SARS-CoV-2, abbiamo raccolto campioni di sangue venoso periferico in tre momenti programmati dopo la prima, la seconda e la terza ondata epidemica della pandemia in Svizzera, ovvero nella seconda metà di luglio 2020 , rispettivamente da metà novembre a inizio dicembre 2020 e da giugno a inizio luglio 2021. Pertanto, i tempi medi di follow-up variavano tra quattro e otto mesi. I partecipanti di tutte le fasce d'età hanno scelto liberamente uno dei 17 siti in tutto il Ticino e la data e l'ora dei loro appuntamenti utilizzando un sistema di prenotazione online, e hanno fornito informazioni contestuali sui loro sintomi correlati al COVID-19-e sull'esposizione all'infezione utilizzando un apposito questionario stereospecifico. Nel luglio 2020, abbiamo testato solo adulti non vulnerabili di età compresa tra 20 e 64 anni. Nel novembre-dicembre 2020, abbiamo incluso bambini, adolescenti e adulti più anziani e abbiamo offerto visite domiciliari facoltative per prelievi di sangue a soggetti vulnerabili. Abbiamo utilizzato un test Luminex precedentemente convalidato per le immunoglobuline totali anti-SARS-CoV-2, appositamente sviluppato per indagini sierologiche basate sulla popolazione [35].

Nel giugno-luglio 2021, data la campagna di vaccinazione in corso dal gennaio 2021, abbiamo misurato gli anticorpi mirati alle proteine ​​​​spike (S) e nucleocapside (N) del virus. Mentre questi ultimi si sviluppano solo a seguito di un'infezione naturale, gli anticorpi S possono svilupparsi a seguito di un'infezione naturale, così come dopo la vaccinazione, facilitando la distinzione tra immunità indotta da infezione e/o da vaccino (sotto) [35]. Successivamente, abbiamo utilizzato un test di neutralizzazione ad alto rendimento e privo di cellule precedentemente convalidato che consente la valutazione simultanea di più varianti di proteine ​​​​spike [35,39], tra cui Alpha (Phylogenetic Assignment of Named Global Outbreak, Pango lineage designation B.1.1. 7), Beta (lignaggio Pango B.1.351), Gamma (lignaggio Pango P.1) e Delta (lignaggio Pango B.1.617.2), per misurare l'attività neutralizzante degli anticorpi (cioè, diluizione del siero IC50 maggiore di 50) in un sottocampione casuale di partecipanti di età pari o superiore a 14 anni che erano sieropositivi al terzo sondaggio sierologico nel giugno-luglio 2021 (N=250). Infine, abbiamo confrontato l'attività neutralizzante tra i partecipanti vaccinati e convalescenti per fascia di età.

2.4. Analisi statistica

Abbiamo ipotizzato una sieroprevalenza minima del 7% sulla base dei dati regionali sui casi cumulativi di COVID-19 confermati in laboratorio dopo la prima ondata pandemica in Ticino [40] e abbiamo calcolato le dimensioni del campione per consentire un'adeguata precisione nella stima di Sieroprevalenza SARSCoV-2 con una potenza dell'80%, tenendo conto della mancata partecipazione e del logoramento. Abbiamo calcolato le stime di sieroprevalenza con IC al 95% utilizzando un modello di regressione logistica bayesiana che tiene conto della struttura sociodemografica della popolazione target e delle proprietà di misurazione del test Luminex [41]. Abbiamo confrontato formalmente le proporzioni di sieropositivi per età, tra le indagini sierologiche e per distretto con i test Chi2 di Pearson standard.

La campagna di vaccinazione è iniziata nella Svizzera meridionale il 4 gennaio 2021. Abbiamo calcolato la percentuale di partecipanti che hanno ricevuto due dosi di vaccino entro l'inizio di luglio 2021 per fascia di età e abbiamo combinato le informazioni sullo stato della vaccinazione con i risultati sierologici per giudicare l'infezione - e immunità acquisita da vaccino. I gruppi sono stati definiti come segue: (1) Anticorpi sieronegativi=anti-SARS-CoV-2 non rilevati. (2) Sieropositivi indotti dall'infezione=positivi per entrambi gli anticorpi anti-S e anti-N indipendentemente dallo stato di vaccinazione autodichiarato o positivi solo per gli anticorpi anti-S in coloro che hanno riferito di non essere stati vaccinati. Gli anticorpi anti-N diminuiscono più rapidamente degli anticorpi anti-S. Se un partecipante aveva solo anticorpi anti-S ma ha riferito di non essere stato vaccinato, abbiamo ipotizzato che i suoi anticorpi si fossero sviluppati a seguito di un'infezione, indipendentemente dalla negatività degli anticorpi anti-nucleocapside. (3)=anticorpi anti-S sieropositivi indotti dal vaccino, negativi per gli anticorpi anti-N e vaccinazione autodichiarata.

2.5. Etica

Tutti i partecipanti hanno firmato versioni cartacee del consenso informato ad ogni follow-up del prelievo di sangue. Il Comitato etico del Ticino (parte di SwissEthics) ha autorizzato lo studio (BASIC- 2020-01514) il 23 giugno 2020.

3. Risultati

Abbiamo arruolato 3028 partecipanti nella coorte digitale (629 bambini di età compresa tra 5 e 13 anni, 451 adolescenti di età compresa tra 14 e 19 anni, 1049 adulti di età compresa tra 20 e 64 anni e 882 adulti di età superiore ai 65 anni). Per le tre indagini sierologiche, abbiamo campionato i partecipanti di età pari o superiore a cinque anni dai 3028 della coorte in corso, indipendentemente dalla sieropositività ai precedenti follow-up. Nel luglio 2020, dopo la prima ondata pandemica, abbiamo eseguito con successo 646 test sierologici (tasso di risposta del 74%) in adulti di età compresa tra 20 e 64 anni. Da metà novembre a inizio dicembre 2020, dopo la seconda ondata pandemica, abbiamo eseguito 1457 test sierologici (tasso di risposta del 70%). Nel giugno-luglio 2021, dopo la terza ondata pandemica, abbiamo completato 885 test sierologici (tasso di risposta del 45%) per la terza indagine sierologica (Figura 1).

Dei 646 adulti (20-64 anni) che hanno preso parte alla prima sieroindagine, il 57,4% erano donne. Alla seconda sieroindagine, il 54,3% era di sesso femminile e abbiamo testato 349 bambini di età compresa tra 5 e 13 anni, 284 adolescenti di età compresa tra 14 e 19 anni, 210 adulti di età compresa tra 20 e 64 anni e 614 adulti di età superiore ai 65 anni. Nella terza indagine sierologica, il 51,5% era di sesso femminile e abbiamo testato 166 bambini, 101 adolescenti, 300 adulti e 318 anziani (Tabella 1 e Figura 1). Rispetto alla struttura per età della popolazione target della Svizzera meridionale, nel campione di studio i bambini, gli adolescenti e gli adulti più anziani erano leggermente sovrarappresentati e gli adulti erano sottorappresentati. Il nostro campione di studio può essere considerato abbastanza rappresentativo dell'intera popolazione [42].

Complessivamente, il livello di istruzione era elevato in tutte le fasce d'età, il 66,2% degli adulti era occupato e il 94,6% degli anziani era in pensione. Il numero di persone per nucleo familiare era di uno o due in quasi la metà del campione (48,1%).

La sieroprevalenza del 2020 luglio è stata del 7,8% (IC 95%: 5,4–10·4), stimata in 646 adulti di età compresa tra 20 e 64 anni. A dicembre 2020, la sieroprevalenza era triplicata al 26,3% (95% CI: 20,4–32,9) negli adulti, ed era del 14,8% (95% CI: 11,1–19,0) nei bambini, 17,7% (95% CI: 13,3–22,9 ) negli adolescenti e il 7,2% (IC 95%: 4,6-9,9) negli anziani. La proporzione del campione di studio che ha sviluppato anticorpi contro il virus è aumentata notevolmente in tutte le fasce d'età entro luglio 2021, riflettendo il lancio (4 gennaio 2021) e l'avanzamento della campagna di vaccinazione COVID-19: è più che raddoppiata tra i bambini (35,1 per cento, 95 per cento CI: 28,2-42,4), per i quali il vaccino non era ancora disponibile, e tra gli adolescenti (46,5 per cento, 95 per cento CI: 36,5-56,6), per i quali la campagna era appena iniziata. È più che triplicato tra gli adulti (71,4%, IC 95%: 66,1–76,7) ed è salito alle stelle al 95,6% (IC 95%: 92,8–97,8) tra gli adulti più anziani, che hanno avuto accesso completo al vaccino (Tabella 1 ).

Alla seconda e alla terza sieroindagine, la sieroprevalenza differiva significativamente per età (Chi2 > 55 con 6 df, tutti p < 0.001) e gli aumenti temporali in tutte le sieroprove sono in linea con l'incidenza cumulativa di esami di laboratorio -casi confermati secondo la statistica dell'UFSP [40] (figura 2).

La percentuale di adulti più anziani ancora immunonaive (ovvero quelli che non avevano sviluppato anticorpi) è stata la più alta nel 2020 dicembre e la più bassa nel luglio 2021, ed era inversamente associata all'età per il rimanenti gruppi di età all'ultimo follow-up quando i vaccini non erano ancora stati approvati per i bambini. Tutti gli aumenti osservati nel tempo della sieroprevalenza erano statisticamente significativi all'interno dei gruppi di età (Chi2 > 100,1 con 4 df e tutti i valori p <0,001). Le stime variavano fino al 10% all'interno dei distretti regionali della Svizzera meridionale, ma la sieroprevalenza non era significativamente più alta nei distretti meridionali al confine con la regione italiana Lombardia (p > 0,05 per tutti i confronti), che è stata pesantemente colpita durante le prime ondate di pandemia (Figura 3) [33].

La campagna di vaccinazione COVID{{0}} nella Svizzera meridionale è iniziata con gruppi vulnerabili e individui di età superiore a 85 anni il 4 gennaio 2021 e ha ampliato l'ammissibilità di 5-anni a intervalli di età a settimane alterne [34] . Nel giugno-luglio 2021, quando abbiamo condotto la terza sieroindagine, la campagna vaccinale era appena iniziata negli adolescenti (12-15 anni) [43] ma non ancora nei bambini (di età inferiore ai 12 anni), per i quali è stata lanciata nel gennaio 2022 [44]. Un totale del 63,6% dei partecipanti al nostro studio ha riferito di aver ricevuto almeno una dose di un vaccino anti-COVID-19 (0% dei bambini, 30,7% degli adolescenti, 68% degli adulti e 94,3% degli anziani ). Al momento del prelievo del sangue, 528 individui (il 59,7% del campione di studio effettivo di N=885, riportato nella Tabella 1) presentavano solo anticorpi anti-spike. La sieroconversione non era completa per 52 (19,6%) dei 266 che erano ancora sieronegativi ma avevano già ricevuto una dose di vaccino (vedere il gruppo "sieronegativo" nella Tabella 2 e nella Figura 4). 29 individui sono stati entrambi infettati e vaccinati.

L'età era inversamente associata alla sieronegatività e positivamente associata alla sieropositività indotta dal vaccino. Entro il 2021 luglio, per ogni persona con anticorpi antiSARS-CoV-2 indotti dall'infezione, nel campione di studio c'erano quasi quattro persone con anticorpi indotti dal vaccino. Questo rapporto variava tra 0 nei bambini (nessuno dei quali era stato vaccinato), 1,1 negli adolescenti, 3,7 negli adulti e 10,3 negli anziani (Tabella 2 e Figura 4).

La proporzione di partecipanti i cui anticorpi hanno dimostrato una diluizione sierica IC50 maggiore di 50 (ovvero, attività neutralizzante sopra la soglia) variava in base alla variante SARS-CoV-2 (Tabella 3 e Figure 5 e 6).

Per l'intero campione di individui vaccinati e non vaccinati, abbiamo riscontrato che l'attività neutralizzante contro le varianti SARS-CoV-2 era più alta per il tipo spike wild (93%) e progressivamente inferiore per l'Alpha (89%), Varianti Gamma (85 percento), Delta (78 percento) e Beta (77 percento). Queste proporzioni variavano anche in base all'età: gli anticorpi neutralizzanti per lo spike wild type erano del 98% tra gli adulti più anziani (oltre i 65 anni; N {{10}}), del 90% tra gli adulti (20-64 anni; N=105) e il 75% tra gli adolescenti (14-19 anni; N=20). Per la variante Alpha, gli anticorpi neutralizzanti erano rispettivamente del 95%, 87% e 75% in ciascun gruppo di età; per la variante Gamma, erano rispettivamente del 92%, 80% e 65%; per la variante Delta, erano rispettivamente del 90%, 70% e 50%; e per la variante Beta, erano rispettivamente del 92%, 80% e 65%. L'attività neutralizzante era significativamente più alta per gli anticorpi indotti dal vaccino rispetto a quelli indotti dall'infezione sia negli adolescenti che negli adulti e per tutte le varianti (tutti i valori p per la differenza nelle proporzioni tra i gruppi <0,037). Tutti gli adulti più anziani in questo sottogruppo sono stati vaccinati, il che ha impedito i confronti tra i gruppi (Figura 6).

4. Discussione

) e progressivamente inferiore per le varianti Alpha (89 percento ), Gamma (85 percento ), Delta (78 percento ) e Beta (77 percento ). Queste proporzioni variavano anche in base all'età: gli anticorpi neutralizzanti per lo spike wild type erano del 98% tra gli adulti più anziani (oltre i 65 anni; N=125) e del 90% tra gli adulti (20– Figura 6. Attività neutralizzante contro la SARS- Varianti di CoV-2 in base allo stato di vaccinazione tra i gruppi di età nel sottocampione di partecipanti sieropositivi al terzo sondaggio sierologico di giugno-luglio 2021 (N=250: oltre 65 anni N=125; 20– 64 anni N=105; 14–19 anni N=20). . 4. Discussione Tra la primavera del 2020 e l'estate del 2021, abbiamo progettato e condotto uno studio prospettico di coorte basato sulla popolazione per indagare sulla diffusione delle infezioni da COVID-19 durante le prime tre ondate pandemiche nella Svizzera meridionale (Ticino). il contributo della vaccinazione alla riduzione degli individui immunonaive e abbiamo misurato l'attività neutralizzante degli anticorpi circolanti contro cinque varianti comuni di SARS-CoV-2.

Secondo i nostri risultati, la percentuale della popolazione con anticorpi anti-SARS-CoV-2 era inferiore al 10% dopo la prima ondata nel luglio 2020; è raddoppiato entro dicembre 2020 ed è salito alle stelle entro luglio 2021, con grandi variazioni per età. Per ogni persona con anticorpi anti-SARS-CoV-2 indotti dall'infezione, a luglio 2021 c'erano quasi quattro adulti di età compresa tra 20 e 64 anni e dieci anziani con anticorpi indotti dal vaccino. L'attività neutralizzante degli anticorpi circolanti era inferiore per le varianti più recenti del virus, incluso il Delta, ed era significativamente più alto nei soggetti vaccinati rispetto ai non vaccinati.

La sieroprevalenza stimata nella Svizzera meridionale nella prima, seconda e terza indagine sierologica è coerente con quella riportata a Ginevra (Svizzera occidentale) dopo la prima [41], la seconda [45] e la terza ondata pandemica [46] e quella nel cantone di Zurigo (Svizzera settentrionale) nei bambini [47], ma è nettamente superiore nell'estate 2021 (72,5% vs. 22,3%) rispetto ai risultati di uno studio di coorte condotto dalle ASL ticinesi [48], a causa delle differenze il test sierologico. Mentre il nostro test è stato validato e ottimizzato per campioni basati sulla popolazione e ha facilitato il rilevamento di anticorpi sviluppati dopo la vaccinazione e/o dopo l'infezione, le autorità sanitarie locali hanno utilizzato un test rapido che ha rilevato solo anticorpi anti-nucleocapside, che diminuiscono in pochi mesi. 49-51] e non si sviluppano dopo la vaccinazione.

Abbiamo riscontrato aumenti temporali progressivi ma differenze regionali abbastanza stabili nella sieroprevalenza attraverso le ondate di pandemia. I confronti non sono diretti con altri studi internazionali che hanno riportato marcate variazioni regionali nella sieroprevalenza dopo la prima e la seconda ondata pandemica [17,18,45,52,53]. Tali variazioni possono essere attribuibili, almeno in parte, a differenze nel disegno dello studio e nelle caratteristiche di misurazione, ma anche al periodo di raccolta dei dati. Ad esempio, lo studio REACT-2 nel Regno Unito si basava su test anticorpali con puntura del dito, che sono più economici, più pratici e meno invasivi ma anche meno accurati e più soggetti a bias ed errori di misurazione rispetto agli anticorpi di laboratorio analisi [54]. I test domiciliari possono anche introdurre bias di autoselezione e contribuire a una sopravvalutazione della vera prevalenza. Inoltre, il quinto ciclo dello studio REACT-2 è stato completato due mesi dopo il lancio della campagna di vaccinazione nel Regno Unito.

Abbiamo completato il nostro terzo round più di sei mesi dopo l'inizio della campagna di vaccinazione graduale in Svizzera e abbiamo utilizzato un metodo di test sierologico di alta qualità per la risposta immunitaria acquisita. Abbiamo riscontrato aumenti della sieroprevalenza nel tempo che sono coerenti in grandezza con le prove provenienti da studi che hanno utilizzato disegni trasversali ripetuti [9,55,56]. I nostri risultati sulla marcata variazione nella proporzione di sieroprevalenza dovuta alla copertura vaccinale si basano su dati raccolti prima della diffusione sia della variante Omicron sia del conseguente rapido aumento dell'immunità ibrida nelle popolazioni (per cui sia i vaccini che gli anticorpi indotti dall'infezione). Potrebbero esserci implicazioni rilevanti per la prevenzione delle infezioni nei sottogruppi della popolazione perché è plausibile che gli aumenti della sieroprevalenza differissero in base all'età a causa sia della diversa esposizione al rischio sia della suscettibilità variabile all'età all'infezione dovuta alle varianti circolanti.

I nostri risultati suggeriscono che la risposta immunitaria ai vaccini COVID-19 negli anziani era adeguata dopo due dosi e si è protratta per sei mesi dalla prima dose. Sebbene possano essere necessari ulteriori richiami [57], i nostri risultati forniscono supporto epidemiologico per l'efficacia dimostrata sperimentalmente dei vaccini disponibili [24,25,58] e per la loro immunogenicità per il virus, varianti studiate [59] (come illustrato nella Figura 6 ). Inoltre, le nostre osservazioni sull'associazione inversa della proporzione di campioni che potrebbero neutralizzare efficacemente le proteine ​​spike con mutazioni virali in aumento dopo due dosi di un vaccino e prima della circolazione della variante Omicron (B.1.1.529) estendono i risultati preliminari ottenuti in studi meccanicistici studi [35] e in campioni clinici selezionati [60,61]. Analogamente ai risultati recentemente riportati [19,21,24,25,62-65], i titoli anticorpali neutralizzanti erano più alti nei soggetti vaccinati rispetto ai non vaccinati.

I nostri risultati sugli aumenti costanti, ripidi e variabili per età della sieroprevalenza durante le ondate di pandemia, tra l'estate 2020 e l'estate 2021, sono in linea con aumenti simili nei dati regionali sui casi cumulativi di COVID{4}} confermati in laboratorio [40 ]. Tuttavia, rispetto ai dati di monitoraggio, le nostre stime forniscono un resoconto più accurato dell'effettiva diffusione dell'infezione nella popolazione e delle diverse proporzioni di individui immunonaive tra i gruppi di età, indipendentemente dall'accessibilità ai test, dalla disponibilità e dai comportamenti di ricerca di aiuto, e rappresentano il contributo della vaccinazione all'immunità acquisita.

A dicembre 2020, la grande maggioranza degli anziani era ancora immunonaive. Il decorso della malattia è solitamente più grave [66] e i tassi di mortalità per infezione erano i più alti in questa fascia di età prima della vaccinazione [67-69]. Tuttavia, sebbene i vaccini proteggano dagli esiti gravi della malattia, le prove preliminari suggeriscono che la diminuzione degli anticorpi indotti dal vaccino è più rapida negli anziani rispetto ai giovani adulti [67,70]. La raccolta dei dati nel nostro studio è stata completata mesi prima della rapida diffusione della variante Omicron. I nostri risultati indicano che la vaccinazione ha contribuito in modo determinante all'aumento osservato della sieroprevalenza. Negli anziani, la copertura vaccinale e l'immunità indotta da vaccino erano entrambe intorno al 95% entro luglio 2021. Le nostre scoperte sul contributo chiave dell'immunità indotta da vaccino negli anziani hanno implicazioni per i richiami vaccinali in questa fascia di età. I medici possono consigliare ai loro pazienti di farsi vaccinare e possono prendere in considerazione l'utilizzo di test sierologici che distinguano tra risposte immunitarie indotte da infezione e da vaccino. Poiché gli individui vaccinati acquisiscono una buona immunità funzionale ma rimangono potenzialmente infettivi e l'immunità ibrida può conferire una protezione immunitaria più elevata rispetto alla sola immunità indotta da vaccino o infezione [19,21,63-65], le indagini sierologiche rimangono fondamentali per valutare la dinamica della diminuzione degli anticorpi e del vaccino infezioni rivoluzionarie nella popolazione [71].

I nostri risultati sulla potenziale riduzione dei livelli neutralizzanti contro le nuove varianti del virus (con l'apparente eccezione del beta) possono avere importanti implicazioni per la salute pubblica. I vaccini conferiscono una protezione individuale molto elevata contro i sintomi COVID-19 [72], l'ospedalizzazione [73] e la morte [74] nei mesi successivi all'iniezione e possono contribuire in modo sostanziale a ridurre sia la mortalità associata a COVID{{4 }} e la pressione sui servizi sanitari [75-79]. Sebbene la protezione contro una grave reinfezione possa diminuire con l'emergere di nuove varianti, i nostri risultati sui livelli di neutralizzazione più elevati contro tutte le varianti SARS-CoV-2 in quelli con immunità indotta da vaccino rispetto a quelli con immunità indotta da infezione sono in linea con prove della riduzione della mortalità COVID-19 associata alle dosi di richiamo dei vaccini [80], e forniscono supporto per continuare, adattare e rafforzare le campagne di vaccinazione in tutte le fasce d'età e per pianificare le dosi di richiamo.

Vale la pena notare alcune limitazioni. Innanzitutto, i tassi di risposta sono diminuiti nel tempo. La validità esterna dei nostri risultati può variare di conseguenza. In secondo luogo, l'esposizione al rischio inferiore e superiore potrebbe aver influenzato rispettivamente negativamente e positivamente la partecipazione. Tuttavia, le caratteristiche sociodemografiche del campione di studio effettivo sono paragonabili a quelle della popolazione target e non differiscono da quelle dei non intervistati [42]. In terzo luogo, abbiamo utilizzato un test sierologico che richiedeva un prelievo di sangue periferico, che è più invasivo e potenzialmente più rischioso dei test anticorpali con puntura del dito. Ciò potrebbe aver influenzato la partecipazione ma plausibilmente in modo non differenziale riguardo allo stato di infezione. Il bias di selezione sembra improbabile. Inoltre, abbiamo offerto opzioni di prelievo di sangue di prossimità e visite domiciliari a soggetti vulnerabili, compresi gli anziani. In quarto luogo, è possibile che i notevoli aumenti di sieroprevalenza nella popolazione abbiano modificato il valore predittivo positivo del test sierologico [35]. Tuttavia, il fatto che l'accuratezza e la validità del nostro test siano state dimostrate in campioni basati sulla popolazione è uno dei principali punti di forza del nostro studio [81]. Inoltre, abbiamo tenuto conto della sensibilità e della specificità del test e abbiamo utilizzato un robusto modello bayesiano per regolare le stime sia per i falsi positivi che per i falsi negativi. Le nostre stime sono valide e affidabili e possono essere generalizzate con sicurezza a popolazioni simili e vicine. La maggiore partecipazione di adulti più anziani, la grande maggioranza dei quali è rimasta immunonaive durante la seconda ondata pandemica, potrebbe aver portato a una sottostima della sieroprevalenza complessiva nell'inverno 2020. Quinto, abbiamo combinato le informazioni auto-riportate sullo stato della vaccinazione con i risultati sierologici per distinguere il sieroprevalenza di anticorpi indotta da infezione dalla sieroprevalenza di anticorpi indotta da vaccino. L'attività neutralizzante potrebbe essere in qualche modo potenziata in quest'ultimo gruppo e potrebbe aver gonfiato i nostri risultati sull'associazione positiva tra stato vaccinale e attività neutralizzante, e potrebbero esistere alcune sovrapposizioni tra le categorie perché gli anticorpi anti-N diminuiscono più velocemente degli anticorpi anti-S [49,51 ,81]. Infine, non si può escludere che, in una certa misura, una neutralizzazione inferiore possa anche essere dovuta a un tempo trascorso dall'induzione degli anticorpi dopo l'infezione rispetto alla vaccinazione. Potrebbero essere necessari follow-up più lunghi per far luce su questa e altre incertezze in sospeso.

5. Conclusioni

In conclusione, indagini sierologiche di buona qualità rimangono indispensabili per determinare l'effettiva portata delle infezioni da COVID-19 nelle popolazioni e i test immunologici forniscono approfondimenti cruciali sulla risposta immunitaria acquisita in contesti comunitari, tra cui l'immunità ibrida e la capacità di neutralizzazione degli anticorpi, come nuovo emergono varianti e continuano le campagne di vaccinazione. Il nostro studio fornisce stime accurate dei cambiamenti nella percentuale di individui immunonaive nella Svizzera meridionale durante le ondate di pandemia e mette in evidenza differenze marcate tra i gruppi di età. I nostri risultati hanno implicazioni significative per la salute pubblica a livello locale, nazionale e internazionale perché gli aumenti della sieropositività fino al 2021 non erano dovuti alle infezioni ma principalmente alla vaccinazione. Sono giustificate ulteriori indagini su campioni basati sulla popolazione sull'attività di neutralizzazione degli anticorpi in base allo stato di vaccinazione, in particolare se e dopo che emergono nuove varianti virali.

Contributi dell'autore:

Concettualizzazione, EA e RA; metodologia, EA, RA, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL e LC (Luca Crivelli); analisi formale, GP, PB e MK; analisi di laboratorio, CFC; coordinamento degli studi, RA; raccolta dati RA, GF, AMA e KB; cura dei dati, GF, GP e PB; attività di comunicazione, AMA, KB, AA e MF (Maddalena Fiordelli); etica, MF (Marta Fadda) e RA; scrittura: preparazione della bozza originale, EA e RA; scrittura—revisione ed editing, GP, GF, PB, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL, MF (Marta Fadda), MF (Maddalena Fiordelli), AMA, KB, AA, CFC, SS, MK, AF , MAP e LC (Luca Crivelli); supervisione, EA e LC (Luca Crivelli); amministrazione del progetto, RA e KB; acquisizione finanziamenti, MAP, EA e LC (Luca Crivelli). Il Gruppo di Studio Corona Immunitas Ticino ha fornito supporto logistico e procedurale per la raccolta dei dati e la conduzione dello studio. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento:

Questa ricerca è stata finanziata dalla Scuola Svizzera di Sanità Pubblica, attraverso donazioni da fonti private e pubbliche (ad esempio, l'Ufficio Federale Svizzero di Sanità Pubblica), e dalla Fondazione Ceresio (in Ticino).

Dichiarazione del comitato di revisione istituzionale:

Il Comitato etico del Ticino (parte di SwissEthics) ha autorizzato lo studio (BASEC-2020-01514) il 23 giugno 2020.

Dichiarazione di consenso informato:

Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti coinvolti nello studio.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:

I dati dei singoli partecipanti non identificati alla base dei risultati di questo studio saranno disponibili per i ricercatori che presentano una proposta metodologicamente solida per raggiungere gli obiettivi della proposta dopo la pubblicazione di questo articolo. Le proposte devono essere indirizzate all'autore corrispondente (Emiliano Albanese, emiliano.albanese@usi.ch).

Ringraziamenti:

Si ringrazia il gruppo di studio "Corona Immunitas Ticino": Emiliano Albanese, Rebecca Amati, Antonio Amendola, Anna Maria Annoni, Granit Baqaj, Kleona Bezani, Peter Buttaroni, Anne-Linda Camerini, Anna Paola Caminada, Elia Cattani, Alessandro Ceschi, Laurie Corna , Cristina Corti Fragoso, Luca Crivelli, Diana Sofia Da Costa Santos, Giorgio Dal Bo', Gladys Delai Venturelli, Daniela Dordoni, Marta Fadda, Luca Faillace, Ilaria Falvo, Paolo Ferrari, Maddalena Fiordelli, Carolina Foglia, Giovanni Franscella, Sara Gamberoni, Roberta Gandolfi, Rosita Ghidossi, Daniele Giottonini, Paola Guglielmetti, Sandra Jovic, Franco Keller, Sara Levati, Isabella Martinelli, Federico Mele, Rosalba Morese, Anna Papis, Giovanni Piumatti, Greta Rizzi, Serena Sabatini, Federica Sallusto, Tatiana Terrot, and Mauro Tonola. Ringraziamo tutti i partecipanti di "Corona Immunitas Ticino" per il loro fondamentale contributo e l'Ufficio federale di statistica per aver fornito l'elenco randomizzato dei partecipanti. Questo studio non sarebbe stato possibile senza la collaborazione di Ente Ospedaliero Cantonale, Istituto di Microbiologia SUPSI, Centro Medico, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Istituto di Ricerca in Biomedicina, Uniti Servizi Sanitari, Fondazione Sasso Corbaro, Tre Valli Soccorso, BeeCare, GIIPSI, Hannelore Pieroni Sagl, Protezione Civile, Corpo Pompieri Faido, Associazione Ridere per Vivere e Migros Ticino. Siamo grati per il prezioso lavoro di tutti i collaboratori, i ricercatori del sito e gli intervistatori dell'Università della Svizzera italiana (USI) e della Scuola universitaria professionale della Svizzera italiana (SUPSI). Ringraziamo anche la Scuola Svizzera di Sanità Pubblica e la Fondazione Ceresio per il loro sostegno nel finanziare questo progetto.

Conflitto di interessi:

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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