Uno sguardo alla sesamolina: proprietà fisico-chimiche, attività farmacologiche e prospettive di ricerca future
Mar 25, 2022
Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Reny Rosalina 1 e Natthida Weerapreeyakul 2,3,*
1 Graduate School (Biomedical Sciences Program), Faculty of Pharmaceutical Sciences, Khon Kaen University, Khon Kaen 40002, Thailand; renyrosalina@kkumail.com
2 Divisione di Chimica Farmaceutica, Facoltà di Scienze Farmaceutiche, Khon Kaen University, Khon Kaen 40002, Thailandia
3 Istituto di ricerca sulle prestazioni umane e sulla promozione della salute, Khon Kaen University, Khon Kaen 40002, Thailandia
Astratto
I semi di sesamo sono ricchi di contenuto di lignan e sono noti per i loro benefici per la salute. A differenza degli altri composti lignani del sesamo (cioè sesamina e sesamolo), lo studio dell'attività farmacologica della sesamolina non è stato ampiamente esplorato. Questa recensione, quindi, riassume le informazioni relative alle attività farmacologiche della sesamolina e al meccanismo d'azione. Viene inoltre discussa l'influenza delle sue proprietà fisico-chimiche sull'attività farmacologica. La sesamolina possedeva un'attività neuroprotettiva contro le specie reattive dell'ossigeno (ROS) indotte dall'ipossia e lo stress ossidativo nelle cellule neuronali riducendo il ROS e inibendo l'apoptosi. Nel cancro della pelle, la sesamolina ha mostrato un'anti melanogenesi influenzando l'espressione degli enzimi melanogeni. L'attività antitumorale della sesamolina basata sull'antiproliferazione e sull'inibizione della migrazione è stata dimostrata nelle cellule di cancro del colon umano. Inoltre, il trattamento con sesamolina potrebbe stimolare le cellule immunitarie a potenziare l'attività citolitica per uccidere le cellule di linfoma di Burkitt. Tuttavia, la tossicità e la sicurezza della sesamolina non sono state riportate. E ci sono anche meno informazioni sullo studio sperimentale in vivo. La limitata solubilità in acqua della sesamolina diventa il problema principale, che ne influenza l'attività farmacologica nell'esperimento in vitro e l'efficacia clinica. Pertanto, il miglioramento della solubilità è necessario per ulteriori indagini e determinazione dei suoi profili di attività farmacologica. Dal momento che ci sono meno rapporti che studiano questo problema, potrebbe diventare una futura opportunità di ricerca futura.
Parole chiave: sesamolina; lignan di sesamo; Sesamum indicum L.; attività farmacologica; proprietà fisico-chimiche; potenziamento fisico-chimico
1. Introduzione
La sesamolina è il lignan furfurale comunemente noto isolato dai semi di Sesamum Indicum L. [1,2]. Il sesamo è stato coltivato per la prima volta 4000 anni fa ed è quindi considerato una delle colture più antiche per la produzione di olio [3]. La produzione annua totale di sesamo nel mondo è di circa 5.532.000 tonnellate (MT), con il 50 per cento dall'Asia e il 30 per cento dall'Africa [4]. I semi di sesamo contengono il 50% di olio, il 25% di proteine e il resto sono zuccheri, umidità, fibre e minerali, e la maggior parte dei lignani di sesamo include sesamolina, sesamina, sesamolo e sesamolo si trovano nei semi di sesamo e negli oli [5] ,6].
I benefici per la salute dei semi di sesamo sono stati in gran parte contribuito dal suo contenuto di lignani come sesamina, sesamolo e sesamolina. Diverse revisioni recenti hanno presentato l'attività farmacologica degli oli di sesamo in esperimenti in vitro e in vivo; alcuni di loro preferiscono anche concentrarsi sull'effetto farmacologico dei composti di sesamo lignani come sesamolo o sesamina [7–10]. È stato riportato che la sesamolina, uno dei principali composti del sesamo lignan, possiede attività antiossidanti, neuroprotettive e antitumorali. Nonostante ciò, la relazione relativa all'esplorazione nelle attività farmacologiche della sesamolina è limitata.
Insieme alle attività, diversi rapporti rivelano i limiti fisico-chimici della sesamolina che possono essere i principali inconvenienti delle loro attività farmacologiche. La sesamolina ha una solubilità in acqua limitata che la fa classificare come classe II nel sistema di classificazione biofarmaceutico, che è una classe per composti a bassa solubilità in acqua e alta permeabilità. Il composto appartenente a questa classe necessita di un miglioramento delle proprietà fisico-chimiche, in particolare del profilo di solubilità, per migliorarne l'effetto farmacologico e per essere sviluppato come farmaco candidato [11,12]. Questo problema potrebbe diventare l'ostacolo principale alla ricerca sulle attività farmacologiche della sesamolina, ma questa potrebbe diventare un'opportunità di ricerca per migliorare le proprietà fisico-chimiche della sesamolina al fine di migliorare l'effetto terapeutico. Pertanto, questa recensione presenta la sintesi delle informazioni sulla recente ricerca di aggiornamento sulla sesamolina in termini di principale fonte, identificazione e metodo di purificazione, proprietà fisico-chimiche e attività farmacologiche della sesamolina con il suo meccanismo d'azione. Sono stati inoltre esaminati i limiti relativi alle proprietà fisico-chimiche della sesamolina e le prospettive di ricerca future nel Fifield associato.
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2. Fonte e contenuto di sesamolina in sesamo
Il sesamo (Sesamum indicum L.), della famiglia delle Pedaliaceae, è la principale fonte di sesamolina e altri composti lignani tra cui sesamina, sesamolo, sesamolo, sesamolinolo e lignani glicosilati. Sebbene sia stato segnalato che altri lignani di sesamo come la sesamina sono stati isolati da altre specie vegetali come Piper sp., Virola sp., Magnolia sp. e Camellia sp., aggiornamenti recenti hanno mostrato che nessun rapporto di sesamolina è stato isolato da altre famiglie di piante che Sesamo. Tuttavia, altre specie di Sesamum come S. angustifolium, S. alatum, S. radiatum, S. angolense Welw., S. soccer Welw. e S. orientale var. malabarico Nar. è stato riportato che contengono anche sesamolina in piccole quantità [1,7,13]. Diversi studi hanno riportato che il contenuto di sesamolina nei semi di sesamo variava generalmente da 0,2-4,3 mg/g di semi essiccati, come mostrato nella Tabella 1.
Nella maggioranza, il contenuto di sesamolina era inferiore a quello di sesamina, mentre il sesamolo era il costituente meno tra i tre lignani. Tuttavia, le proporzioni del contenuto di lignan in diverse cultivar di sesamo potrebbero variare. Diversi fattori come varietà, colore dei semi, geografia e condizioni di crescita della coltivazione potrebbero influenzare i fitocostituenti nei semi di sesamo. Le cultivar di sesamo nero coreano avevano un contenuto di sesamolina più elevato rispetto alla sesamina, ma il contenuto medio di lignan del sesamo bianco coreano era più alto. Questo studio ha anche rilevato che il contenuto di lignan era significativamente diverso tra due campagne (2009 e 2010), indicando che lo stress ambientale e le condizioni agronomiche hanno influenzato il contenuto di lignan [14]. In contrasto con questi risultati, le cultivar di sesamo nero indiano contengono il più alto contenuto totale di lignan e le cultivar di sesamo bianco contengono un alto contenuto di sesamolo. Shi et al. nei semi di sesamo coltivati in Cina [15,16]. Uno studio sulla razza autoctona e sulla linea di riproduzione del sesamo dalla Thailandia ha mostrato un'ampia gamma di contenuti di sesamolina, tra 0 e 2,25 mg/g. I semi di sesamo autoctoni, Maehongsong, avevano un livello di sesamolina più alto rispetto al sesamina.
Tuttavia, le linee riproduttive A7250-8 e A7251-7 (BR) non contenevano sesamolina [17]. Il contenuto di sesamolina negli oli di sesamo potrebbe essere influenzato dal processo di lavorazione dell'olio. Le tecnologie di lavorazione del petrolio hanno generalmente due processi diversi. Il primo è quando il seme viene tostato e il secondo è quando il petrolio greggio viene raffinato. Pertanto, ci sono alcuni vari oli di sesamo prodotti basati sulla lavorazione di tali oli, (1) olio di sesamo spremuto a caldo (HPSO) e olio di sesamo di piccolo mulino (SMSO) utilizzano semi tostati, (2) olio di sesamo spremuto a freddo (CPSO) utilizza semi non tostati e (3) olio di sesamo raffinato (RSO) utilizza semi tostati o non tostati in seguito al processo di raffinazione. Gli oli di semi di sesamo tostati (HPSO e SMSO) hanno un livello di sesamolina inferiore a quello dei CPSO (semi non tostati). Il processo di tostatura dei semi di sesamo può causare l'ossidazione della sesamolina convertita in sesamolo, con conseguente basso contenuto di sesamolina. Nel frattempo, la sesamolina può essere fratturata in sesamolo durante il processo di sbiancamento. Pertanto, è stata osservata anche una bassa sesamolina in RSO [15,18].
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3. Metodo di separazione, determinazione e purificazione della sesamolina
La sesamolina e altri composti nel sesamo possono essere identificati qualitativamente e quantitativamente utilizzando varie tecniche di separazione seguite da tecniche di spettroscopia per l'analisi. Prima di analizzare i composti nei semi di sesamo o nei campioni di olio, è necessaria una preparazione preliminare per eliminare i composti interferenti e concentrare i lignani. Vari metodi di estrazione come l'estrazione in fase solida e l'estrazione liquido-liquido sono stati metodi ben noti per questo scopo. L'estrazione in fase solida utilizzando assorbenti solidi ossido di grafene e ossido ferrico idrossilato (Fe3O4) è stata applicata con successo per la preparazione di olio di sesamo prima della determinazione di sesamolina, sesamina e sesamolo mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) con un recupero dell'85-93 percento [20 ]. La microestrazione liquido-liquido assistita da ultrasuoni utilizzando un solvente eutettico profondo (DES) composto da cloruro di colina e p-cresolo con l'aiuto della sonicazione per l'estrazione dell'olio di sesamo offre un'elevata efficienza di estrazione per lignani polari e non polari [21].
Tra la separazione e l'identificazione mediante tecniche di cromatografia, l'HPLC con rivelatore a raggi ultravioletti (UV/VIS), rivelatore a matrice di fotodiodi (PDA) o rivelatore a fluorescenza è il metodo più utilizzato per la separazione e la quantificazione dei composti grazie alla sua elevata sensibilità [7,15, 17,22,23]. Inoltre, la cromatografia su strato sottile (TLC), la gascromatografia (GC) accoppiata con uno spettrometro di massa (MS) forniscono una buona separazione e una determinazione affidabile. In alternativa, l'uso della cromatografia su strato sottile ad alte prestazioni (HPTLC) offre la determinazione rapida ed economica dei composti di lignan nel sesamo rispetto all'HPLC, che è considerato un metodo che richiede tempo. Recentemente, il metodo HPTLC che utilizza un solvente meno dannoso ha mostrato risultati comparabili con HPLC-DAD [19,24]. Recentemente, la tecnica analitica della spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) accoppiata con l'analisi chemiometrica ha fornito una determinazione del composto non distruttiva, rapida ed ecologica. Il NIRS ha predetto con successo le concentrazioni di sesamolina e sesamina nei semi di sesamo vicino ai risultati delle tecniche HPLC [25,26].
Sesamolin can be purified from sesame seeds or oil extracts by various chromatography methods such as silica gel column, counter-current chromatography, preparative HPLC, and centrifugal partition chromatography. The other methods are crystallization and resin absorption. The silica gel column, followed by semi-preparative HPLC, success-Molecules 2021, 26, 5849 4 of 16 fully separated sesamolin and sesamin from sesame oils with high purity (>97 percento), ma aveva una resa bassa [23,27]. Reshma e colleghi hanno utilizzato la cristallizzazione per isolare gli oli di sesamo lignan ottenendo una quantità elevata (resa del 54%) e una purezza del 94,4% di sesamolina [28].
Separation and purification of sesamolin and sesamin from sesame seeds using the Countercurrent chromatography (CCC) method by employing petroleum ether (60−90 ◦C), ethyl acetate, methanol, and water 1:0.4:1:0.5 (v/v) as solvents system successfully obtained sesamolin with 64% recovery and 98% purity [29]. Hamman also found the separation of sesamolin and sesamin from sesame oil qualitatively when using CCC following with GC/MS method to separate many vegetable oils minor lipids components [30]. Most problems in compound isolation from plant oils samples were the removal of the triacylglycerol, which was>90 percento in oli prima del processo di separazione per arricchire i composti mirati. Per raggiungere questo obiettivo Gournet e collaboratori hanno utilizzato l'assorbimento di resina XAD-4 come passaggio preliminare per ottenere una miscela quasi priva di zuccheri e lipidi polari, quindi hanno utilizzato la cromatografia a partizione centrifuga rapida (FCPC) per separare i componenti del lignan nei semi di sesamo estratti [2].
Utilizzando la cromatografia a partizione centrifuga (CPC), la sesamolina con una purezza del 93% è stata isolata con successo da estratti di semi di sesamo e questo metodo può essere utilizzato con un'elevata quantità di campione, che non è mai stata riportata in precedenza [31]. Nel recente rapporto, Michailidish et al. ha anche separato con successo la sesamina e la sesamolina in oli di sesamo con resa elevata e elevata purezza utilizzando l'estrazione per partizione centrifuga (CPE), seguita dalla cromatografia a partizione centrifuga (CPC) utilizzando il sistema di solventi bifasici n-esano/acetato di etile/etanolo/acqua nella proporzione di 2:3:3:2 (v/v/v/v) [32].
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4. Proprietà fisico-chimiche della sesamolina
La sesamolina ha la formula molecolare C20 H 18O7 e la sua struttura chimica è mostrata nella Figura 1. La sesamolina è in un gruppo di composti lignani formati dall'unione di due fenilpropanoidi collegati dal carbonio centrale del loro lato propilico. La presenza di porzioni di metilene diossifenossi o del suo metabolita dal gruppo idrossile fenolico potrebbe essere responsabile delle varie attività biologiche della sesamolina [8]. Tuttavia, nessuno studio ha riportato la relazione struttura-attività della sesamolina riguardo a quale gruppo funzionale sia il farmacoforo per la sua attività biologica.
Le proprietà fisico-chimiche della sesamolina sono riassunte nella Tabella 2. Le importanti proprietà fisico-chimiche che influenzano il comportamento farmacocinetico e farmacodinamico dei composti sono solubilità, lipofilia, donatori di legame idrogeno (HBD's), accettori di legame idrogeno (HBA) e superficie polare topologica ( TPSA), la sesamolina ha una solubilità in acqua inferiore a 0,1 mg/mL che è considerata praticamente insolubile in acqua. La solubilità acquosa è una proprietà importante per i composti bioattivi perché può influenzare l'attività nei test in vitro e in vivo, anche nelle fasi cliniche. A livello di esperimento in vitro, la maggior parte dei test in vitro utilizzava un mezzo acquoso, soprattutto quando si utilizzava il modello cellulare. Il composto in esame deve essere completamente sciolto nel mezzo alla concentrazione regolata per valutarne l'effetto farmacologico. Inoltre, nella Figura 1. Struttura molecolare della sesamolina. Le proprietà fisico-chimiche della sesamolina sono riassunte nella Tabella 2. Le importanti proprietà fisico-chimiche che influenzano il comportamento farmacocinetico e farmacodinamico dei composti sono solubilità, lipofilia, donatori di legame idrogeno (HBD's), accettori di legame idrogeno (HBA) e superficie polare topologica ( TPSA), la sesamolina ha una solubilità in acqua inferiore a 0,1 mg/mL che è considerata praticamente insolubile in acqua. La solubilità acquosa è una proprietà importante per i composti bioattivi perché può influenzare l'attività nei test in vitro e in vivo, anche nelle fasi cliniche. A livello di esperimento in vitro, la maggior parte dei test in vitro utilizzava un mezzo acquoso, soprattutto quando si utilizzava il modello cellulare. Il composto in esame deve essere completamente sciolto nel mezzo alla concentrazione regolata per valutarne l'effetto farmacologico. Inoltre, nel test in vivo, il composto deve essere mantenuto a una concentrazione specifica in condizioni acquose per essere ben distribuito attraverso il flusso sanguigno e fornire un'elevata biodisponibilità per dare l'effetto farmacologico nel sito target [33]
L'esistenza di donatori di legami idrogeno (HBD) e accettori di legami idrogeno (HBA) nelle strutture composte contribuisce alla sua solubilità in acqua, all'assorbimento della membrana e alle interazioni ligando-recettore [34]. La sesamolina possiede meno di 5 HBD e da 2 a 16 HBA, che è il numero ottimale per l'assorbimento della membrana e fornisce un'interazione sufficiente tramite il legame idrogeno basato sulla regola del cinque di Lipinski. Il grado di lipofilia del composto è espresso come il coefficiente di partizione (log P) e le sue importanti proprietà che definiscono l'assorbimento attraverso il doppio strato fosfolipidico. La sesamolina ha un valore log P 3. Un grado di valore di lipofilia inferiore a 5 è necessario affinché il composto possieda un assorbimento soddisfacente nelle cellule della membrana. L'area della superficie polare (PSA) del composto bioattivo è necessaria per legarsi con la maggior parte dei recettori bersaglio. L'area della superficie polare (PSA) del composto bioattivo ne determina l'assorbimento. Un PSA elevato aumenterà la solubilità in acqua, ma un valore di PSA superiore a 140 Å ridurrà la capacità del farmaco di permeare le cellule. Il PSA di sesamolina è 64,6 Å, quindi si ritiene che abbia una buona permeabilità [35–37].
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5. Attività farmacologiche
5.1. Attività antiossidante
I semi di sesamo sono noti per avere un'elevata attività antiossidante. Invece dell'effetto individuale dei composti del lignan, l'effetto sinergico del tocoferolo e del contenuto di lignani nel sesamo contribuisce all'attività antiossidante del sesamo [8]. La sesamolina ha mostrato una bassa attività antiossidante nei vari esperimenti in vitro. È stato scoperto che la sesamolina esercita un'attività antiossidante inferiore rispetto al sesamolo in base alla capacità di scavenging contro il radicale DPPH e il radicale libero superossido [38,39], il potere di capacità di riduzione del ferro (FRAP), la capacità di assorbimento dei radicali dell'ossigeno (ORAC), il test di sbiancamento del carotene, e l'inibizione della perossidazione dell'acido linoleico [40]. Tuttavia, gli ultimi due effetti antiossidanti erano superiori alla sesamina [40].
La bassa attività antiossidante della sesamolina in vitro potrebbe essere principalmente dovuta alla mancanza del gruppo idrossile fenolico, un buon fornitore di elettroni per i radicali liberi. Il possibile meccanismo dell'attività antiossidante della sesamolina è stato proposto tramite il trasferimento di atomi di idrogeno dagli atomi di idrogeno allilici a C-8 sulla base della teoria del funzionale della densità (DFT) mediante studio computazionale e valori di entalpia di dissociazione del legame CH (BDE) (Figura 2) . Pertanto, si prevedeva che la sesamolina possedesse una capacità antiossidante più debole della sesamina, che può donare due idrogeni allilici, e del sesamolo, che ha un gruppo idrossile fenolico [41]. Nonostante abbia una debole attività antiossidante nel sistema in vitro, diversi studi hanno riportato l'attività antiossidante della sesamolina in vivo. La sesamolina non ha inibito l'attività di perossidazione lipidica dei microsomi epatici di ratto indotta da ADP-Fe2 più /NADPH in vitro. È stato scoperto che la sesamolina inibisce la perossidazione lipidica del fegato e del rene di ratto dopo aver nutrito un estratto contenente l'1% di sesamolina. È stato proposto che questa attività provenga dalla conversione metabolica della sesamolina in due metaboliti attivi, sesamolinolo e sesamolo [42]. L'attività antiossidante della sesamolina in vivo è stata supportata dall'altro studio. La sesamolina possedeva un effetto inibitorio attraverso l'unico sistema microsomiale nel sistema che utilizza microsomi di fegato di ratto e cumene idroperossido (CumOOH)/Fe2 più -ADP-NADPH, ma non in un sistema non enzimatico contenente mitocondri di fegato di ratto e Fe2 più -ascorbato [43 ]. Questo studio ha anche rivelato che l'effetto sinergico dei singoli lignani tra cui sesamolina, sesamina e sesamolo con -tocoferolo o tocotrienolo ha generato un effetto inibitorio maggiore in entrambi i sistemi di perossidazione lipidica [43].
5.2. Attività antimicrobica
La sesamolina ha attività antimicrobica contro Bacillus cereus, Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa con un'inibizione della crescita del 61, 62 e 53% a 2 mg/mL [40].
5.3. Attività neuroprotettiva
La fisiopatologia delle malattie neurodegenerative è stata principalmente associata all'alterazione biochimica dei componenti delle biomolecole nelle cellule neuronali indotta dallo stress ossidativo. È indicato dall'eccessiva generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) come perossido di idrogeno, superossido e radicali liberi idrossilici a causa di condizioni di squilibrio tra ROS e antiossidanti che portano a danni alle biomolecole [44]. Il fatto è che il cervello, che è un organo importante del sistema nervoso centrale (SNC), è altamente vulnerabile allo stress ossidativo [45]. La riduzione dei ROS può essere un potenziale obiettivo per la prevenzione e il trattamento delle malattie neurodegenerative. Poiché i ROS possono essere eliminati e attenuati dagli antiossidanti, i composti che possiedono attività antiossidante possono essere potenziali agenti per la prevenzione e il trattamento della terapia delle malattie neurodegenerative.
Diversi studi hanno valutato l'effetto della sesamolina sull'attività protettiva nelle cellule neuronali. La sesamolina ha protetto con successo le cellule microgliali murine BV-2 dalla morte cellulare indotta dall'ipossia e dal danno cellulare indotto dal perossido di idrogeno [46,47]. L'ipossia per 1 ora ha indotto la morte cellulare del 35% nel gruppo non trattato. Sesamolin 50 µM ha aumentato con successo la vitalità cellulare al 96%, seguita da una diminuzione del rilascio di LDH del 24%. Inoltre, la sesamolina ha eliminato il 25% dei ROS indotti dall'ipossia nelle cellule. I ROS indotti dall'ipossia possono attivare vie di trasduzione del segnale per la morte cellulare, comprese le protein chinasi extracellulari regolate dal segnale (ERK1/2), c-Jun NH{17}}terminal chinasi (JNK) e p38 Mitogen-activated protein kinases (MAPK) ). Questo studio ha confermato che le cascate MAPK sono state inibite dalla sesamolina impedendo la fosforilazione dell'espressione di JNK, p38 MAPK e caspasi-3 nelle cellule BV-2 a 10 minuti di ipossia. Utilizzando diverse cellule, lo studio sull'effetto protettivo della sesamolina è stato riportato da Hou anche nel feocromocitoma di ratto (PC12) e nelle cellule corticali primarie di ratto [48]. Hanno scoperto che la sesamolina riduceva il rilascio di LDH in ipossia, che era correlato all'inibizione di MAPK e caspasi-3. Inoltre, la morte cellulare simile all'apoptosi indotta dall'ipossia, rilevata da un colorante fluorescente che lega il DNA nelle cellule corticali coltivate, è stata ridotta significativamente dopo il trattamento con 50 µM di sesamolina.
Oltre ai ROS, l'attivazione delle cellule microgliali rilascerà ossido nitrico (NO), la cui sovrapproduzione può essere tossica per i neuroni. La trascrizione dei geni inducibili-NO sintasi (iNOS) nella microglia regolava la generazione di NO nella microglia mediante stimolazione del lipopolisaccaride (LPS) che attiva una complessa matrice di vie di segnalazione intracellulare che coinvolgono tirosin-chinasi, MAPK e NF-kB mediata espressione genica. Questa stimolazione ha indotto il rilascio del fattore di necrosi tumorale (TNF-) e ha facilitato la morte neuronale. Studi in vitro che hanno utilizzato la sesamolina per inibire l'NO indotto da LPS hanno confermato che la sesamolina riduce significativamente l'eccessiva generazione di NO indotta da LPS nella linea cellulare microgliale murina BV-2 e nelle cellule microgliali primarie di ratto attraverso la riduzione di LPS-indotta p38 MAPPA [49]. Gli effetti neuroprotettivi della sesamolina sono stati eseguiti in vivo utilizzando gerbilli. Prima dell'induzione dell'ischemia cerebrale focale, i gerbilli sono stati somministrati per via orale con sesamina purificata o un estratto di olio di sesamo grezzo contenente il 90% di sesamina e il 10% di sesamolina 20 mg/kg/giorno per 4 giorni.
L'estratto di sesamina e di sesamo contenente sesamolina ha ridotto significativamente le dimensioni dell'infarto del cervello dei gerbilli nell'ischemia cerebrale rispettivamente del 56% e del 49% (p <{2}}.05). tuttavia,="" il="" meccanismo="" della="" neuroprotezione="" in="" vivo="" non="" è="" stato="" completamente="" compreso="" [50].="" le="" malattie="" neurodegenerative,="" in="" particolare="" il="" morbo="" di="" alzheimer="" (ad)="" hanno="" indicato="" l'accumulo="" di="" proteine,="" comprese="" le="" placche="" amiloidi="" extracellulari="" (a)="" e="" i="" grovigli="" neurofibrillari="" (nft)="" nel="" cervello.="" l'effetto="" protettivo="" della="" sesamolina="" contro="" la="" tossicità="" di="" a="" è="" stato="" valutato="" utilizzando="" modelli="" di="" verme="" (caenorhabditis="" elegans),="" che="" esprimevano="" il="" frammento="" a="" umano="" nel="" muscolo="" della="" parete="" corporea="" ed="" era="" caratterizzato="" da="" una="" paralisi="" progressiva.="" inoltre,="" il="" deposito="" di="" a="" nei="" neuroni="" porta="" all'attenuazione="" del="" comportamento="" chemiotassico.="" la="" sesamolina="" a="" una="" concentrazione="" di="" 100="" µ="" g/ml="" mostra="" un="" ritardo="" significativo="" della="" paralisi="" di="" 1,83="" h="" nei="" vermi="" transgenici.="" questo="" valore="" era="" superiore="" a="" quello="" dell'estratto="" di="" foglie="" di="" ginkgo="" biloba.="" inoltre,="" l'indagine="" sull'effetto="" protettivo="" della="" sesamolina="" contro="" la="" tossicità="" di="" a="" nelle="" cellule="" neuronali="" utilizzando="" c.="" elegans="" cl2355="" che="" esprimeva="" a="" neuronale="" ha="" mostrato="" che="" il="" comportamento="" di="" chemiotassi="" era="" migliorato="" rispetto="" al="" gruppo="" non="" trattato="">
5.4. Antimelanogenesi
La melanogenesi è un processo di produzione di melanina che si verifica naturalmente nella pelle umana come fotoprotezione dall'esposizione ai raggi UV, ma provoca anche la pigmentazione della pelle, poiché la melanina è un colore marrone scuro. Di conseguenza, ridurrà il valore estetico della pelle. La melanogenesi implica un'interazione tra cheratinociti e melanociti. Il processo inizia quando i cheratinociti vengono esposti ai raggi UV della luce solare e attivano ulteriormente i geni della pro-oppiomelanina, portando alla generazione dell'ormone stimolante i melanociti (-MSH). -MSH si lega quindi al recettore della melanocortina{5}} (MC1R) sui melanociti. Questo impegno attiva la via di segnalazione tramite l'adenosina monofosfato ciclico (CAMP) e innesca l'attivazione della proteina chinasi-A (PKA). La segnalazione continua con la sovraregolazione dei fattori di trascrizione della proteina cAMP response element-binding (CREB), quindi promuove il fattore di trascrizione associato alla microftalmia (MITF), con conseguente sovraregolazione della proteina di trascrizione tirosinasi, TRP-1 e TRP{{ 11}}, che sono coinvolti nella sintesi della melanina. La sintesi biochimica della melanina avviene nei melanosomi a partire dall'idrossilazione della tirosina a 3,4-diidrossifenilalanina (L-DOPA), seguita dall'ossidazione a o-dopachinone, quindi il dopacromo viene catalizzato dalla tirosinasi. Infine, la formazione di eumelanina (colore marrone scuro) avviene tramite la trasformazione enzimatica del dopacromo da parte di TRP-1 e TRP-2 [52,53].
L'attività anti-melanogenesi dell'effetto protettivo UV e la funzione di protezione solare della sesamolina sono state valutate rispetto ai ben noti agenti depigmentanti, acido cogico e -arbutina. Questo studio ha confermato che la sesamolina possedeva una funzione di protezione solare assorbendo principalmente i raggi UVB e mostrava un'assorbanza 4- volte superiore rispetto all'acido cogico e all'arbutina. Sebbene la sesamolina abbia mostrato una bassa inibizione della tirosinasi dei funghi, un enzima chiave nella melanogenesi, ha mostrato un'elevata inibizione fino al 50% della tirosinasi cellulare a una concentrazione di 50 µg/mL rispetto all'acido cogico e all'arbutina senza causare alcuna tossicità nel Vero non canceroso e nel melanoma Linee cellulari SK-MEL2. La sesamolina a 25 µ g/mL ha ridotto il contenuto di melanina nelle cellule SK-MEL2. Il test Western blot ha mostrato che la sesamolina stava sottoregolando l'espressione di tirosinasi, TRP-1 e TRP-2 nella linea cellulare SK-MEL2. Questo studio suggerisce che la sesamolina potrebbe inibire la sintesi della melanina attraverso due fasi; (1) protezione dalle radiazioni UV, l'induttore della melanina, tramite la funzione di protezione solare, e (2) sottoregolazione della proteina tirosinasi melanogenica, TRP-1 e TRP-2 [54].
L'attività anti-tirosinasi della sesamolina è stata segnalata anche da Michaildish sulla base dell'inibizione dell'attività della tirosinasi dei funghi in vitro. I risultati hanno mostrato che la sesamolina esercitava un'attività anti-tirosinasi moderata a 500 µM e un'attività debole a 100 e 25 µM [32]. La sesamolina ha anche mostrato un'elevata attività anti melanogenesi nelle cellule tumorali della pelle (B16F10). Questo studio ha evidenziato che la sesamolina ha inibito l'espressione dei livelli di mRNA correlati alla melanogenesi, nonché di proteine come tirosinasi e TRP-1 e TRP-2 a una concentrazione di 50 µM [55]. La figura 3 mostra il riepilogo del meccanismo di inibizione della sesamolina della produzione di melanina. Molecules 2021, 26, x FOR PEER REVIEW 8 of 16 L'effetto protettivo UV e l'attività anti-melanogenesi e la funzione di protezione solare della sesamolina sono stati valutati rispetto agli agenti depigmentanti consolidati, acido cogico e -arbutina. Questo studio ha confermato che la sesamolina possedeva una funzione di protezione solare assorbendo principalmente i raggi UVB e mostrava un'assorbanza 4- volte superiore rispetto all'acido cogico e all'arbutina. Sebbene la sesamolina abbia mostrato una bassa inibizione della tirosinasi dei funghi, un enzima chiave nella melanogenesi, ha mostrato un'elevata inibizione fino al 50% della tirosinasi cellulare a una concentrazione di 50 µg/mL rispetto all'acido cogico e all'arbutina senza causare alcuna tossicità nel Vero non canceroso e nel melanoma Linee cellulari SK-MEL2. La sesamolina a 25 µ g/mL ha ridotto il contenuto di melanina nelle cellule SK-MEL2.
Il test Western blot ha mostrato che la sesamolina stava sottoregolando l'espressione di tirosinasi, TRP-1 e TRP-2 nella linea cellulare SK-MEL2. Questo studio suggerisce che la sesamolina potrebbe inibire la sintesi della melanina attraverso due fasi; (1) protezione dalle radiazioni UV, l'induttore della melanina, tramite la funzione di protezione solare, e (2) downregolato la proteina tirosinasi melanogenica, TRP-1 e TRP-2 [54]. L'attività anti-tirosinasi della sesamolina è stata segnalata anche da Michaildish sulla base dell'inibizione dell'attività della tirosinasi dei funghi in vitro. I risultati hanno mostrato che la sesamolina esercitava un'attività anti-tirosinasi moderata a 500 µΜ e un'attività debole a 100 e 25 µΜ [32]. La sesamolina ha anche mostrato un'elevata attività anti melanogenesi nelle cellule tumorali della pelle (B16F10). Questo studio ha evidenziato che la sesamolina ha inibito l'espressione dei livelli di mRNA correlati alla melanogenesi, nonché di proteine come tirosinasi e TRP-1 e TRP-2 a una concentrazione di 50 µΜ [55]. La figura 3 mostra il riepilogo del meccanismo di inibizione della sesamolina della produzione di melanina.
5.5. Attività antitumorali
La sesamolina ha mostrato inibizione della crescita e induzione dell'apoptosi nelle cellule della leucemia linfoide umana (Molt 4B). L'antiproliferazione era una modalità dipendente dalla concentrazione con un IC90 di 90 µM. L'apoptosi indotta da sesamolina è indicata dai cambiamenti morfologici, dalla frammentazione del DNA e dalla formazione di corpi apoptotici dopo 3 giorni di trattamento con 90 µM di sesamolina. Rispetto ad altri composti nell'olio di sesamo, nell'episesamina e nel sesamolo di altri studi, l'inibizione della crescita della sesamolina è stata più efficace. Tuttavia, questo studio non ha presentato un meccanismo dettagliato della via di induzione dell'apoptosi o della frammentazione del DNA [56].
Gli effetti della sesamolina sull'attività di inibizione proliferativa sono stati valutati anche contro il cancro del colon umano HCT116. L'antiproliferazione basata sul test MTT ha mostrato che la sesamolina inibisce significativamente la proliferazione in modo dipendente dal tempo e inibisce significativamente la capacità migratoria. La proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi delle cellule tumorali sono state regolate dalla trasduzione del segnale della Janus chinasi 2 (JAK2) e dalla via di segnalazione della trascrizione dell'attivatore- 3 (STAT3). Sesamolin 20 µM ha ridotto significativamente l'espressione di p-JAK2/STAT3 indicata dalla riduzione della banda p-JAK2/STAT3 sul western blot. Sesamolin e AG490 (un controllo positivo) hanno mostrato un effetto sinergico. La loro combinazione ha ridotto significativamente l'espressione di p-STAT3. La migrazione delle cellule tumorali è un provvedimento per le metastasi ed è correlata alla sovraregolazione di MMP 1, 2 e 9.
Questo studio ha dimostrato che la sesamolina sottoregola le espressioni MMP in HCT116 quando studiata mediante qRT-PCR. La sesamolina è un potenziale agente antiproliferativo per il cancro del colon inibendo l'attivazione della via JAK2/STAT3 e prevenendo l'invasione cellulare attraverso l'inibizione dell'espressione di MMP indotta da IL-6- [57]. Un altro studio ha studiato la sesamolina per la sua attività antitumorale nelle cellule di linfoma di Burkitt, Raji, migliorando l'attività di lisi delle cellule NK [58,59]. La cellula NK è una delle cellule immunitarie che ha la capacità di identificare e distinguere le cellule normali e cancerose rispetto all'uccisione delle cellule tumorali. L'attività di uccisione (citolisi) è innescata dall'attivazione dei recettori attivatori nelle cellule NK, principalmente NKG2D, da parte dei ligandi NKG2D (NKG2DL). ULBP-1, ULBP-2, ULBP-3, MIC-A e MIC-B erano gli NKG2DL la cui espressione veniva gradualmente sovraregolata dalla progressione del cancro sulla superficie cellulare.
Al contrario, le cellule normali hanno una bassa espressione di NKG2DL. Pertanto, i recettori NKG2D nelle cellule NK possono utilizzare NKG2DL per riconoscere facilmente le cellule tumorali nel tessuto normale circostante. Il legame del recettore NKG2D attivato nelle cellule NK con gli NKG2DL espressi nelle cellule tumorali si traduce in una via di segnalazione per rilasciare citochine e indurre citotossicità per uccidere le cellule tumorali. Tuttavia, i livelli di NKG2DL sono diminuiti nei tumori in stadio avanzato, diminuendo così la sensibilità delle cellule tumorali nei confronti delle cellule NK con conseguente bassa attività di citolisi. Inoltre, è stato riportato che alcune cellule tumorali hanno un'espressione naturalmente bassa di NKG2DL, come Ramos, Hep3B e Raji [60,61]. Per questo motivo, il potenziamento di una o entrambe le espressioni di NKG2D nelle cellule immunitarie e NKG2DL nelle cellule tumorali potrebbe modulare la risposta immunitaria antitumorale e potrebbe essere una promettente terapia mirata contro i tumori. L'utilizzo di sesamolina e sesamina per aumentare l'espressione di NKG2DL per migliorare l'attività citolitica mediata dalle cellule NK è stato riportato da Kim nella linea cellulare di linfoma di Burkitt umano (Raji), che ha una bassa sensibilità verso le cellule NK [58].
Il pretrattamento delle cellule Raji con 40 µM di sesamolina per 72 ore ha elevato con successo la sensibilità verso le cellule NK, determinando un aumento della citotossicità rispetto al gruppo non trattato. Inoltre, è stato confermato che l'aumento della citolisi è stato seguito dall'escalation dell'espressione di NKG2DL ULBP-1, ULBP-2 e MICA/B nelle cellule Raji. L'aumento della banda di fosforilazione di ERK nel test western blot e la citotossicità indebolita sul test di blocco dell'inibitore di ERK hanno dimostrato che la stimolazione della via di segnalazione di ERK da parte della sesamolina era coinvolta nell'escalation dell'espressione di NKG2DL. Oltre a prendere di mira gli NKG2DL, il potenziamento dell'attività citolitica mediata dalle cellule NK può essere ottenuto sovraregolando l'espressione del recettore NKG2D nelle cellule NK. Per studiare l'effetto diretto della sesamolina sulle cellule NK, sia le cellule NK (NK-92MI) che le cellule Raji sono state trattate con sesamolina. L'attività citolitica era aumentata nelle cellule NK-92MI trattate con sesamolina e nelle cellule Raji trattate con sesamolina rispetto al gruppo non trattato. Di conseguenza, quando sono state trattate sia le cellule Raji che quelle NK-92MI con sesamolina, è stata osservata anche l'aumento dell'attività citolitica delle cellule NK.
La più alta citotossicità della sesamolina contro le cellule Raji e NK{0}}MI era rispettivamente di 20 µg/mL e 40 µg/mL. L'espressione intensificata di un marcatore di membrana nella degranulazione delle cellule NK durante l'attività citolitica (CD107a) è stata osservata in cellule NK-92MI trattate con sesamolina in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo di incubazione. Inoltre, questo studio ha confermato che l'espressione di NKG2D nelle cellule NK era elevata dopo che NK-92MI è stato trattato con 40 µg/mL per 72 ore. La sesamolina ha innescato la fosforilazione delle vie p38, ERK1/2 e JNK nelle cellule NK per migliorare l'attività citolitica [59]. L'effetto della sesamolina sull'attività citolitica governando le risposte immunologiche contro le cellule tumorali è stato ulteriormente studiato nelle cellule dendritiche (DC) [62]. Lo studio ha indicato che la sesamolina ha stimolato le DC per aumentare l'attività di uccisione e migratoria delle cellule NK nella co-coltura di DC e cellule NK. Le attività farmacologiche della sesamolina e il suo meccanismo d'azione sono riassunte nella Tabella 3.
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6. Farmacocinetica
Ulteriori indagini sull'attività farmacologica nel modello in vivo utilizzando la sesamolina individuale non sono state ampiamente esplorate. Diversi studi hanno utilizzato modelli animali per studiare l'attività farmacologica della sesamolina e di altri lignani nei semi o negli oli di sesamo. Tuttavia, non hanno riportato il profilo farmacocinetico della sesamolina dopo la somministrazione [43,63-65]. Due studi hanno riportato la biodisponibilità di modelli in vivo di sesamolina. Uno studio di Kang ha studiato l'effetto della sesamolina sulla perossidazione lipidica utilizzando un modello di ratto alimentato con l'1% di sesamolina. Meno del 25% della sesamolina ingerita è stata assorbita, metabolizzata ed escreta direttamente. Nell'intestino crasso è stato rilevato un alto livello di sesamolina sotto forma dei suoi metaboliti coniugati. Sono state rilevate solo tracce nel plasma, nello stomaco, nel fegato, nei reni e nell'intestino tenue. La sesamolina non ha influenzato il peso corporeo dei ratti, ma è stato riscontrato un aumento di peso del fegato [42]. Un altro studio di Ide ha riportato che la sesamolina ha alterato l'espressione genica delle proteine coinvolte nell'ossidazione degli acidi grassi epatici nei ratti in misura maggiore rispetto alla sesamina ma allo stesso grado dell'episesamina [66]. La concentrazione di sesamolina nel siero è aumentata subito dopo la somministrazione orale, ha raggiunto il picco da 7 a 9 ore ed è diminuita dopo con un'emivita di 7,1 ± 0,4 ore, che era più lunga di sesamina ed episesamina (4,7 ± {{16 }}.2 e 6.1 ± 0.3, rispettivamente). La sesamolina era altamente accumulata nel siero e nel fegato rispetto alla sesamina e all'episesamina. Tuttavia, è stato riscontrato che il peso del fegato aumenta anche nei ratti trattati con diete con sesamolina. Non vi sono segnalazioni relative allo studio clinico della sesamolina nell'uomo o allo studio di farmacocinetica negli animali. Tuttavia, esiste uno studio clinico che utilizza semi e olio di sesamo, che contengono sesamolina per studiare l'effetto dei lignani di sesamo (sesamina e sesamolina) sul livello del tocoferolo plasmatico umano. È stato riportato che la sesamolina e la sesamina sono state attribuite all'aumento del tocoferolo plasmatico e all'inibizione della degradazione della vitamina E nell'uomo senza effetti collaterali [67,68].
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7. Prospettive future
Proprio come altri composti di lignani di sesamo, è stato segnalato che la sesamolina ha varie attività farmacologiche per lo più testate in modelli in vitro. Queste attività farmacologiche sono state mostrate verso alcune linee cellulari con basse concentrazioni efficaci (<100 µm).="" this="" matter="" could="" give="" rise="" to="" some="" pros="" and="" cons.="" a="" significant="" effect="" at="" low="" concentration="" represents="" a="" strong="" activity,="" especially="" for="" a="" protective="" activity="" that="" does="" not="" aim="" to="" kill="" the="" cells.="" on="" the="" other="" hand,="" the="" difficulties="" to="" increase="" the="" concentration,="" especially="" in="" the="" in="" vitro="" experiments,="" which="" mostly="" use="" an="" aqueous="" medium,="" are="" causing="" limitations="" in="" evaluating="" the="" activity="" or="" level="" of="" toxicity="" of="">
La sesamolina possedeva una bassa citotossicità contro alcune cellule tumorali, ad esempio SK-MEL-2 e HCT-116 [54,69]. Il test di citotossicità della sesamolina rispetto al sesamolo e alla sesamina contro SK-MEL-2 ha indicato che questi tre composti del sesamo offrivano la potenziale capacità di inibire la crescita delle cellule di melanoma in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo. Tuttavia, la sesamolina ha mostrato una bassa riduzione della vitalità delle cellule di melanoma a una concentrazione compresa tra 50 µM e 100 µM. Solo il sesamolo ha dato la concentrazione inibitoria del 50 percento (IC50) contro il melanoma nonostante abbia richiesto l'elevata concentrazione di trattamento (1893,1 ± 170,7 µM). Nello studio è stato menzionato che la sesamolina non poteva essere dissolta bene nei mezzi di coltura cellulare a una concentrazione superiore a 200 µM causando l'indagine limite a una concentrazione più elevata [65]. Questi risultati suggeriscono che sebbene la sesamolina avesse la potenza di inibire la crescita delle cellule di melanoma, la limitazione relativa alla solubilità ostacolava l'effetto citotossico.
Un altro problema di solubilità è stato riscontrato quando la sesamolina è stata testata per la sua attività antiossidante extracellulare in vitro. Sebbene la sesamolina abbia mostrato una bassa capacità di scavenging verso DPPH e radicali liberi perossilici, ha mostrato una maggiore attività di scavenging verso i radicali superossido a 100 µM. Non è stato possibile eseguire l'indagine a un intervallo di concentrazione più elevato a causa della sua bassa solubilità in acqua. Oltre ad essere causato dal fatto che la struttura molecolare della sesamolina è priva di un gruppo idrossile fenolico, il problema della solubilità potrebbe anche contribuire alle difficoltà di indagare l'accurata attività antiossidante. I problemi di solubilità potrebbero anche essere uno dei motivi per cui non sono stati segnalati rapporti sull'IC50 di sesamolina quando è stato valutato per la sua citotossicità in vitro. Ulteriori indagini sull'attività farmacologica nel modello in vivo utilizzando sesamolina individuale non sono state ampiamente esplorate, principalmente in estratti che contengono sesamolina. Sono state sviluppate varie strategie per superare il problema delle proprietà fisico-chimiche che ostacola le attività farmacologiche dei composti bioattivi.
Esempi di sfruttamento dei sistemi di somministrazione di farmaci per migliorare la solubilità della sesamina sono stati la formazione di micelle, dispersione solida e sistemi di somministrazione di nano-emulsioni. Il miglioramento della solubilità, dei profili di dissoluzione, della biodisponibilità orale, della permeabilità intestinale della sesamina e di conseguenza delle attività farmacologiche della sesamina era evidente [70-72]. È interessante notare che ci sono meno studi per quanto riguarda il miglioramento delle proprietà fisico-chimiche della sesamolina. Questo problema è aperto per ulteriori esplorazioni ed è diventato una delle potenziali opportunità di ricerca. Inoltre, le indagini sull'attività farmacologica di questo composto sono ancora aperte, soprattutto quando il problema della solubilità può essere risolto. I risultati del presente studio suggeriscono che la sesamolina sembra promettente come composto bioattivo in vivo e benefico per la salute.
D'altra parte, sono necessari ulteriori studi clinici e studi sulla sicurezza. Può essere clinicamente tradotto per il miglior uso del trattamento cutaneo speciale e differenziale in base alla sua comprovata capacità antiossidante e anti melanogenesi a fini cosmeceutici, e all'evidenza dell'attività antitumorale nel trattamento del cancro della pelle. Per quanto ci riguarda, la letteratura sullo studio della sesamolina come profili metabolici, attività biologica in vivo e studi applicativi è scarsa. Ci auguriamo che questo articolo di revisione possa far luce su ulteriori studi per colmare le lacune in questo campo riassumendo lo stato attuale della ricerca sulla sesamolina.
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8. Conclusioni
La sesamolina è uno dei principali composti lignani nei semi di sesamo e nell'olio e si trova in una varietà di sesamo, bianco, marrone e nero in varie percentuali. La sesamolina può essere isolata e purificata mediante tecniche di cromatografia, quindi chiarita la struttura mediante tecniche di spettrofotometria. Le attività farmacologiche della sesamolina comprendono gli antiossidanti, l'inibizione della melanina cutanea, l'effetto protettivo delle cellule contro varie morti cellulari indotte da stress e gli effetti di uccisione delle cellule tumorali tramite l'inibizione proliferativa e la stimolazione immunitaria. La sesamolina, quindi, può essere un potenziale agente terapeutico contro molte malattie e può essere ulteriormente esplorata. Poiché ci sono pochi rapporti sull'effetto di citotossicità diretta della sesamolina contro le cellule tumorali, quindi nessuna pubblicazione ha riportato il suo IC50. Inoltre, i suoi meccanismi di uccisione rimangono poco chiari. Inoltre, non sono state riportate attività farmacologiche della sesamolina nell'esperimento in vivo e la loro sicurezza. Viene presentata solo una reazione cutanea allergica [73]. Il meccanismo alla base della sesamolina a beneficio dell'uomo non è del tutto evidente. Il problema con la sesamolina potrebbe essere dovuto alle sue proprietà fisico-chimiche, che hanno una bassa solubilità in acqua. Pertanto, è difficile aumentare la concentrazione nelle condizioni sperimentali in vitro utilizzando il modello cellulare e darà una bassa biodisponibilità nell'esperimento in vivo. Il miglioramento della solubilità è considerato importante affinché la sesamolina migliori e conduca ulteriori indagini sul profilo dell'attività farmacologica. Inoltre, ci sono stati pochi rapporti che studiano il miglioramento delle proprietà fisico-chimiche della sesamolina; questo potrebbe essere ulteriormente esplorato, diventando una potenziale opportunità di ricerca in questo campo.
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