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La pianta di Cistanche ha un ottimo effetto neuroprotettivo

3.2 Approcci neurorigenerativi

Nelle lesioni della SM, la rimielinizzazione è un meccanismo di riparazione naturale, il ripristinoneuroassonalefunzioni [86]. Attraverso il ristabilimento della conduzione salatoria, la rimielinizzazione induce il recupero dai sintomi clinici [6]. Da notare, l'insufficiente riparazione della mielina è stata descritta in tutti i cicli di SM, rendendo le terapie che promuovono la rimielinizzazione un approccio promettente sia per le forme recidivanti che per quelle progressive [87].

3.2.1 LINGO‑1 — Opicinumab

3.2.1.1 Contesto

Per quanto riguarda i dati preclinici, uno dei più promettenti bersagli che influenzano la rimielinizzazione è la proteina che interagisce con il recettore Nogo contenente un dominio simile all'immunoglobulina e la ripetizione ricca di leucina-1 (LINGO- 1). LINGO-1 è una proteina transmembrana altamente conservata espressa selettivamente suneuroni, oligodendrociti e OPC [88].

L'inibizione di LINGO-1 è associata a rigenerazione assonale, differenziazione OPC terminale e aumento della sopravvivenza dineuronicosì come gli oligodendrociti [89]. Di conseguenza, il blocco dei percorsi mediati da LINGO-1- ha portato al miglioramento clinico e alla rimielinizzazione in diversi modelli animali che coprono distinti aspetti fisiopatologici della SM [90-92]. Tra questi ci sono AON, EAE e modelli non infiammatori come la demielinizzazione indotta da cuprizone. A parte i processi di riparazione della mielina, i risultati degli esperimenti di trasferimento adottivo EAE indicano che gli effetti benefici ridotti dell'anti-LINGO-1- (ad esempio, la conservazione dell'integrità neuroassonale) sono indipendenti dall'immunomodulazione [92].

Per rafforzare la rimielinizzazione, l'anticorpo monoclonale IgG umano ipilimumab (BIIB003) è stato progettato per sopprimere le vie mediate da LINGO-1- tramite legame diretto [93]. Lo studio in due fasi che ha valutato il trattamento con ipilimumab in volontari sani e pazienti con SM recidivante ha indicato un profilo di sicurezza tollerabile [94].

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3.2.1.2 Studi

Opicinumab in AON Avviato nel 2012, uno studio di Fase II in doppio cieco (RENEW) è stato condotto su 82 pazienti con prima AON unilaterale [95]. Dopo il trattamento standard ad alte dosi con metilprednisolone per via endovenosa (IVMPS), i partecipanti sono stati randomizzati a ricevere o

100 mg/kg di ipilimumab o placebo entro 28 giorni dall'esordio dei sintomi. Il trattamento è stato somministrato ogni quattro settimane fino alla settimana 20, seguito da un periodo di osservazione di 12-settimane. Il pSE ha valutato il recupero della conduzione del nervo ottico interessato in termini di potenziali evocati visivamente (VEP) dopo 24 settimane. Sebbene il trattamento con ipilimumab abbia migliorato la latenza di P100, questa differenza non era significativa. Il significato è stato raggiunto solo nella popolazione per protocollo alla settimana 32. Inoltre, il trattamento con ipilimumab non ha migliorato gli endpoint secondari come VA o conservazione dello spessore RNFL valutato mediante tomografia a coerenza ottica.

Trentanove pazienti sono stati ulteriormente arruolati in un sottostudio in cui sono state utilizzate misurazioni VEP multifocali per esaminare la riparazione del nervo ottico [96]. Nel gruppo di trattamento attivo sono state osservate tendenze non significative verso un ridotto prolungamento della latenza e un maggiore recupero dell'ampiezza della VEP.

Di recente sono stati annunciati i primi dati di uno studio di follow-up di 2-anno dello studio RENEW (RENEWED) [97]. Di tutti i partecipanti allo studio RENEW che hanno ricevuto almeno una dose di ipilimumab o placebo, e quindi hanno potuto partecipare a questo studio, 52 hanno partecipato allo studio. L'indagine sulla pSE (latenza VEP) ha indicato che la tendenza positiva osservata nel gruppo ipilimumab è stata mantenuta per 2 anni. Tuttavia, questa tendenza non è stata significativa.

Opicinumab in SMRR e SPMS Lo studio di Fase II SYNERGY in doppio cieco ha incluso 330 pazienti con SMRR e 89 SPMS con recidive che sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:2:2:2:2 a 3, 10, 30 o 100 mg/ kg di ipilimumab o placebo [98]. I pazienti hanno ricevuto un trattamento attivo o un placebo ogni quattro settimane per 72 settimane come farmaco aggiuntivo all'interferone- 1a. Il pSE comprendeva la proporzione di partecipanti con un miglioramento confermato nel punteggio EDSS, a tempo 25- Foot Walk (T25FW) [99], Nine-Hole Peg Test (9HPT) [100] o 3s Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) -3) [101]. Non è stato dimostrato alcun beneficio significativo per quanto riguarda il trattamento con 3, 10 e 100 mg/kg di ipilimumab [98]. Una percentuale significativamente più alta di partecipanti con un miglioramento della disabilità è stata rilevata solo a una dose di 30 mg/kg topico rispetto al placebo. Tuttavia, non è stato possibile osservare un significativo miglioramento dose-lineare. La valutazione dell'endpoint secondario (percentuale di pazienti con peggioramento confermato della malattia misurata con gli stessi criteri) e terziario (punteggio di risposta globale compreso tra i criteri menzionati) ha mostrato diversi effetti lievi, favorendo il trattamento con ipilimumab con 10 o 30 mg/kg.

Nel 2017, 263 pazienti affetti da SMRR e SPMS sono stati arruolati in uno studio di Fase II randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (AFFINITY) [102, 103]. Questo studio ha valutato la somministrazione di 750 mg di ipilimumab, corrispondenti a una dose di 10 mg/kg [104], come aggiunta ai DMT. Il pSE includeva il punteggio di risposta integrato già utilizzato nello studio SYNERGY. Nell'ottobre 2020, Biogen ha annunciato che lo studio AFFINITY non è riuscito a soddisfare il pSE [105].

3.2.1.3 Commento

L'inibizione di LINGO{0}} ha mostrato risultati impressionanti riguardo alla differenziazione e alla rimielinizzazione degli OPC nei modelli animali [90–92] ma finora non è riuscita a migliorare efficacemente i parametri clinici nei pazienti. L'esempio di ipilimumab illustra in modo prototipico le sfide relative alla traduzione degli approcci che promuovono la rimielinizzazione in un'applicazione umana. In primo luogo, il momento appropriato per iniziare queste terapie è ancora sfuggente. Sembra che la rimielinizzazione inizi immediatamente dopo l'inizio della demielinizzazione e termini entro diverse settimane o mesi [6]. Pertanto, si può ipotizzare che le strategie che promuovono la rimielinizzazione siano più efficaci se somministrate immediatamente dopo la demielinizzazione, e quindi all'esordio dei sintomi. Questa ipotesi è ulteriormente supportata da un'analisi post hoc dello studio RENEW, che rivela che i pazienti che hanno iniziato il trattamento con ipilimumab prima dell'esordio di AON hanno ottenuto maggiori benefici [106]. Nello stesso studio, la durata media tra l'inizio della disabilità visiva e la prima applicazione di ipilimumab era di 24 giorni [95]. In questo momento, tuttavia, la maggior parte dell'assottigliamento della retina si è già verificata, limitando i potenziali miglioramenti indotti dal trattamento anti-LINGO-1 [95].

Inoltre, non è ancora chiaro come la rimielinizzazione possa essere misurata in modo affidabile sia clinicamente che paraclinicamente.

Pertanto, nello studio SYNERGY è stato utilizzato un nuovo pSE. Sorprendentemente, questo endpoint ha valutato il miglioramento della disabilità piuttosto che un ritardo o un arresto della progressione della malattia [98]. Pertanto, un punteggio integrato utilizzato come obiettivo terziario nello studio SYNERGY e come pSE nello studio AFFINITY sembra essere più adatto [102]. Inoltre, lo studio SYNERGY ha utilizzato tecniche di imaging innovative come il rapporto di trasferimento della magnetizzazione (MTR) o l'imaging del tensore di diffusione (DTI) per la valutazione specifica della rimielinizzazione come obiettivi esplorativi [98]. Tuttavia, la validità di questi metodi non è stata adeguatamente verificata. Come conseguenza della suddetta mancanza di esperienza con parametri (para-)clinici per la rimielinizzazione e incertezze sulla dimensione dell'effetto, non sorprende che anche gli studi discussi (SYNERGY e RENEW) fossero sottodimensionati [95, 98].

Infine, c'è una mancanza di esperienza riguardo alla selezione appropriata di pazienti che potrebbero trarre vantaggio da approcci che promuovono la rimielinizzazione. Nello studio RENEW, l'analisi post hoc ha rivelato che ipilimumab ha fornito benefici ai pazienti anziani con AON (di età superiore o uguale a 33 anni) e a quelli con disabilità visiva più grave al basale [106]. Molto probabilmente, ciò è dovuto a un ridotto potenziale di recupero intrinseco senza trattamento in queste sottopopolazioni. Le capacità di rimielinizzazione, ad esempio, diminuiscono con l'età [107]. Questo declino sembra essere causato da una ridotta differenziazione degli OPC in oligodendrociti che formano guaina piuttosto che dalla mancanza del numero di OPC [108]. Pertanto, ipilimumab ripristina potenzialmente la differenziazione degli OPC ancora disponibili che potrebbero diventare insufficienti più frequentemente nei pazienti più anziani. Tuttavia, l'osservazione che il trattamento con ipilimumab ha fornito il massimo beneficio ai pazienti con grave compromissione della vista al basale, può anche derivare dalla regressione all'artefatto medio.

Per quanto riguarda la SM recidivante, le analisi di sottopopolazione dello studio SYNERGY hanno identificato i predittori dell'efficacia di ipilimumab nei pazienti con SMRR e SPMS [98, 109]. Queste analisi suggeriscono che soprattutto i pazienti con durata della malattia più breve (minore o uguale a 20 anni dall'esordio dei sintomi) e criteri di risonanza magnetica, che indicano un'integrità cerebrale preservata al basale (diffusività radiale DTI inferiore), traggono beneficio da ipilimumab. I predittori citati sono in linea con i rapporti che definiscono gli assoni intatti funzionali come prerequisito per la rimielinizzazione [6]. Inoltre, restauro dineuronalela funzionalità non dipende solo dal grado di rimielinizzazione, ma anche da fattori specifici della regione e dall'entità dell'irreversibilitàneuronaledanni alla rete [110]. Molto probabilmente, i pazienti con una durata della malattia più breve hanno una maggiore integrità dineuronalerispetto a quelli in stadio avanzato della malattia [111] e potrebbero quindi beneficiare di approcci che promuovono la rimielinizzazione. Tuttavia, nel caso di ipilimumab, anche un lungo periodo di osservazione e l'inclusione di pazienti con una breve durata della malattia non hanno portato a un esito positivo nello studio AFFINITY. Lo studio AFFINITY ha incluso quei pazienti che hanno dimostrato di avere i maggiori benefici durante lo studio SYNERGY. Pertanto, il fallimento di questo studio solleva la questione se i risultati positivi dimostrati nelle analisi dei sottogruppi possano essere piuttosto correlati a errori statistici in termini di test multipli.

Dato il fallimento di ipilimumab negli studi clinici citati, è molto improbabile un effetto benefico di ipilimumab nella SM recidivante. In linea, Biogen ha annunciato l'interruzione dello sviluppo di ipilimumab nella SM nel 2020 [105].

benefici della salsa cistancheper d.C

3.2.2 Recettore H3 dell'istamina: GSK239512

3.2.2.1 Contesto

Il recettore dell'istamina H3 (H3R) è un recettore inibitorio accoppiato a proteine ​​G espresso prevalentemente nel SNC [112]. L'attivazione di H3R inibisce il rilascio di istamina e di altri neurotrasmettitori come acetilcolina, noradrenalina, dopamina e serotonina [113]. Sulla base di questa funzione, H3R è diventato un bersaglio attraente per il trattamento dei disturbi neuropsichiatrici [114]. A causa dell'alto livello di segnalazione spontanea di H3R, la ricerca (pre)clinica si è concentrata sugli agonisti inversi di questo recettore [115]. Gli agonisti inversi sono agenti che non solo inibiscono il legame degli agonisti ma, ancor di più, inducono effetti opposti inibendo l'attività costitutiva, cioè spontanea, del recettore [116]. Pertanto, l'agonista inverso selettivo dell'H3R GSK239512 è entrato in studi clinici di Fase II per la terapia delle alterazioni cognitive nella schizofrenia [117] e nell'AD [118].

Nel campo dellaneuroinfiammatorioricerca, H3R ha attirato l'attenzione, poiché Chen et al hanno dimostrato che gli agonisti inversi di questo recettore promuovono la differenziazione OPC [115]. Inoltre, hanno osservato un'aumentata espressione di H3R sugli oligodendrociti nelle lesioni demielinizzate della SM umana. È interessante notare che la somministrazione di un agonista inverso H3R ha portato a una maggiore rimielinizzazione accompagnata da un'integrità assonale preservata in un modello murino di demielinizzazione. Un ulteriore supporto per il coinvolgimento di H3R nella patogenesi della SM deriva dall'associazione tra un polimorfismo esonico a singolo nucleotide (SNP) nel gene umano che codifica per H3R e una maggiore suscettibilità alla SM [115].

3.2.2.2 Studi

Dopo aver mostrato un profilo di sicurezza accettabile in uno studio di Fase I [119], è stato condotto uno studio di Fase II in doppio cieco su GSK239512 in RRMS [120]. Lo studio ha incluso 131 pazienti con attività della malattia nell'anno precedente (maggiore o uguale a 1 GEL alla risonanza magnetica o recidive riportate). GSK239512 è stato testato come trattamento aggiuntivo all'interferone- 1a o al glatiramer acetato (GA). Una volta al giorno, i pazienti hanno ricevuto placebo o GSK239512, aumentati entro 4-5 settimane fino a una dose massima tollerabile fino a 80 µg/die. La dose finale corrispondeva a un'occupazione di H3R nel cervello di oltre il 90 percento [121]. I co-pSE hanno valutato i cambiamenti medi dell'MTR nei GEL di nuova concezione o nelle lesioni definite da Delta-MTR. Dopo 43-44 settimane di trattamento, tuttavia, GSK239512 ha mancato la dimensione dell'effetto target di 0,5. Inoltre, non ci sono stati miglioramenti rilevanti degli endpoint clinici secondari (ad es. punteggio EDSS, prestazioni alla batteria CogState [122], ARR). L'analisi delle scansioni MRI ha persino favorito il placebo per quanto riguarda lo sviluppo di lesioni T2 nuove o ingrandite. Infine, mentre solo tre pazienti trattati con placebo hanno interrotto lo studio (nessuno era dovuto a eventi avversi), 14 del gruppo di trattamento hanno abbandonato (sette a causa di eventi avversi, due a discrezione dello sperimentatore).

3.2.2.3 Commento

Oltre a un breve tempo di osservazione, una spiegazione per le dimensioni ridotte dell'effetto potrebbe essere il numero ridotto di partecipanti che hanno completato lo studio. Uno dei motivi alla base era l'elevata frequenza di abbandono nel gruppo di trattamento attivo [120]. Inoltre, considerando che sono stati inclusi solo i pazienti con un'elevata attività della malattia di base, un numero inaspettatamente alto di pazienti non ha sviluppato nuove lesioni MRI. Solo 55 su 114 partecipanti hanno contribuito con lesioni all'analisi. Pertanto, l'attività della malattia nella coorte di studio era insufficiente per valutare adeguatamente i potenziali effetti del trattamento con GSK239512. Considerando insieme l'alto tasso di abbandono e il basso tasso di nuove lesioni MRI, lo studio era molto probabilmente sottodimensionato. Inoltre, la dimensione dell'effetto target di 0,5 deve essere messa in discussione in generale. Data la complessità dei meccanismi sottostanti, la ridotta dimensione del campione e l'eterogeneità della coorte, la dimensione dell'effetto target potrebbe essere stata sovrastimata. Pertanto, GSK239512 non deve essere scartato esclusivamente sulla base del mancato raggiungimento di questa dimensione dell'effetto.

Inoltre, il ruolo fisiopatologico dell'H3R inneuroinfiammazioneè ancora discusso in modo controverso. Contraddicendo un ruolo benefico degli agonisti inversi dell'H3R nella SM, i topi carenti di H3R hanno mostrato una progressione della malattia più precoce e più intensa nell'EAE attiva [123]. Questo aggravamento dei sintomi è stato accompagnato da una maggiore permeabilità del BBB, che ha portato a un'infiltrazione infiammatoria più grave. Di conseguenza, i dati acquisiti in modelli di malaria cerebrale [124] e lesione del midollo spinale [125] indicano un'influenza protettiva di H3R sull'integrità della BBB. Queste osservazioni potrebbero anche spiegare l'aumento del tasso di lesioni T2 nei pazienti trattati con GSK239512 [120]. In linea con questi risultati, il trattamento dei topi con un agente che attiva l'H3R ha migliorato i sintomi dell'EAE e ridotto l'infiltrazione nel SNC [126]. Pertanto, anche gli agonisti dell'H3R sono considerati opzioni terapeutiche nella SM [127].

Un altro punto sorprendente è l'impatto della modulazione H3R sulle cellule gliali. Nella microglia, ad esempio, l'H3R sopprime la produzione di citochine pro-infiammatorie, la chemiotassi e la fagocitosi [128]. Per quanto riguarda l'influenza sugli astrociti, l'H3R contribuisce alla riduzione indotta dagli astrociti delle citochine pro-infiammatorie e alla secrezione di fattori neurotrofici [129]. Inoltre, l'applicazione di un agonista H3R ha ridotto l'espressione di molecole co-stimolanti delle cellule dendritiche (DC) e ha inibito la differenziazione indotta da DC delle cellule patogene T helper 1 (TH 1) e 17 (TH 17) [126]. Pertanto, il blocco dell'H3R nelle cellule gliali e nelle DC potrebbe aumentare piuttosto che alleviareneuroinfiammazione.

Date le carenze nella progettazione dello studio e risultati preclinici contrastanti, il ruolo di GSK239512 nella SM rimane sfuggente.

3.3 Altri approcci

3.3.1 Canali K plus sensibili all'ATP: diazossido

3.3.1.1 Contesto

I canali del potassio sono bersagli promettenti che migliorano l'autoimmunità del SNC [130, 131]. Negli ultimi anni, i canali del potassio (KATP) sensibili all'adenosina trifosfato (ATP) hanno guadagnato un crescente interesse grazie al loroneuroprotettivocapacità [132]. I canali KATP si trovano sia nel plasma (sarcaTP) che nella membrana mitocondriale (mitoKATP) [133]. Un noto attivatore dei canali KATP è il diazossido, un agonista selettivo dei canali mitoKATP quando somministrato a basse dosi [133]. Il diazossido sembra essere un agente interessante per il trattamento dei disturbi neurologici poiché induce antinfiammatori eneuroprotettivoprocessi in modelli animali di ictus [134], PD [135] e AD [136].Neuroprotezionesembra essere mediato dal mantenimento dell'omeostasi mitocondriale, dalla riduzione dello stress ossidativo, dalla protezione dall'eccitotossicità e dall'implementazione di un profilo energetico favorevole [137-139]. Inoltre, il diazossido è stato valutato anche in EAE [140, 141]. Lì, sia l'applicazione profilattica che quella terapeutica hanno prodotto segni attenuati dineuroinfiammazione. Questo miglioramento è stato mediato dall'inibizione delle attività pro-infiammatorie microgliali, dalla restrizione della presentazione dell'antigene da parte delle DC e dalla ridotta attività astrocitica.

3.3.1.2 Studi

Uno studio multicentrico, in doppio cieco di Fase IIa ha valutato l'efficacia e la sicurezza del diazossido in 102 pazienti con SMRR [142]. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere placebo o diazossido in una dose di 0,3 o 4 mg/die. Dopo 24 settimane di trattamento, i pazienti potevano unirsi a un ulteriore periodo di 24-settimana di osservazione. Il numero cumulativo di nuovi GEL T1 è stato studiato come pSE. Gli endpoint secondari includevano un'ulteriore risonanza magnetica (p. es., lesioni T2 nuove o ingrandite e PBVC) e criteri clinici (p. es., EDSS e stato libero da recidiva). In particolare, i pazienti trattati con diazossido hanno mostrato un tasso significativamente più elevato di nuovi GEL e una tendenza verso lesioni T2 nuove o allargate più frequenti. Inoltre, è stata osservata una leggera tendenza a una più forte progressione della malattia correlata ai criteri di risonanza magnetica nel gruppo 4 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 0,3 mg/die di diazossido. Tuttavia, il trattamento ha ridotto significativamente la perdita di volume cerebrale e ha mostrato una tendenza alla diminuzione dell'evoluzione delle lesioni T2 in buchi neri. Non sono state osservate differenze per quanto riguarda i parametri di esito clinico.

3.3.1.3 Commento

A causa di limitazioni metodologiche, le conclusioni tratte da questo studio devono essere interpretate con cautela. I risultati negativi possono derivare almeno in parte da caratteristiche di base disomogenee. I gruppi trattati hanno mostrato un aumento dell'attività della malattia, indicato da un numero maggiore e ingrandito delle lesioni T2 al basale [142]. Dall'altro lato, il gruppo placebo ha mostrato un volume maggiore di buchi neri. Pertanto, i pazienti nel gruppo placebo avrebbero potuto trovarsi in stadi più avanzati della malattia, associati a dominanteneurodegenerativopiuttosto cheneuroinfiammatoriocaratteristiche. Tuttavia, ciò potrebbe non spiegare completamente il tasso più elevato di nuove lesioni e la ridotta atrofia cerebrale osservata nel gruppo di trattamento attivo. Per quanto riguarda l'atrofia cerebrale, altre spiegazioni potrebbero includere spostamenti di liquidi e un effetto vasodilatatore diretto del diazossido [142]. Inoltre, il diazossido ha forse un ruolo più importante inneurodegenerazionedineuroinfiammazione, considerando il suo impatto menzionato nei modelli di AD e PD insieme a estesi difetti sulla conservazione neuronale [135, 136].

Gli autori di questo studio hanno anche ipotizzato una modulazione dell'integrità BBB da parte del diazossido come meccanismo d'azione. Sorprendentemente, le azioni benefiche del diazossido relative al BBB non sono state mostrate preclinicamente. Inoltre, il trattamento con diazossido non ha influenzato l'infiltrazione linfocitica del SNC nell'EAE [140]. Inoltre, mentre è stata dimostrata un'influenza inibitoria del diazossido sulla succinato deidrogenasi [143], studi precedenti suggeriscono un effetto protettivo di quest'ultimo sulla funzione BBB [144]. In conclusione, soprattutto considerando la maggiore frequenza di GEL nel gruppo di trattamento, un impatto benefico del diazossido sull'integrità del BBB è altamente dubbioso.

Inoltre, i dati degli studi sugli animali implicano che gli effetti mediati dai diazoidi dipendono fortemente dal dosaggio esatto. In diversi esperimenti, dosi più basse di diazossido hanno prodotto risultati migliori, potenzialmente a causa di un legame più selettivo con i canali mitoKATP [137, 141]. La leggera tendenza a una maggiore attività della malattia MRI osservata nei pazienti trattati con 4 mg/die rispetto a quelli che ricevevano 0,3 mg/die [142] dà ulteriore motivo a riconsiderare il dosaggio scelto.

Inoltre, è stato dimostrato che il diazossido promuove la proliferazione di OPC e la differenziazione degli oligodendrociti, portando a una maggiore mielinizzazione in vivo [145, 146]. Sfortunatamente, la rimielinizzazione non è stata valutata nello studio rivisto.

Come accennato in precedenza, altri tipi di canali del potassio come i canali del potassio voltaggio-dipendenti (VK) hanno suscitato interesse come potenziali mediatori dineuroinfiammazioneeneurodegenerazione[147]. Un noto bloccante dei canali VK, 4-aminopiridina (4-AP), è già approvato per il trattamento della disabilità ambulatoriale nella SM [148]. Oltre al trattamento sintomatico, dati recenti indicano che 4-AP potrebbe anche prevenire la perdita neuroassonale. Ad esempio, 4-la somministrazione di AP sembrava alleviare i segni clinici di EAE cronico e retiniconeurodegenerazionedurante l'AON sperimentale [149]. In uno studio retrospettivo, che includeva 103 pazienti con SM, gli stessi autori hanno riportato un miglioramento della perdita di RNFL maculare dopo 2 anni di assunzione di 4-AP senza un beneficio significativo in termini di spessore RNFL peripapillare o conservazione totale della retina [149]. Contraddicendo un impatto benefico di 4-AP sul danno neuroassonale, tuttavia, Göbel et al e Moriguchi et al non hanno osservato alcun effetto del 4-trattamento con AP modelli incomparabili di EAE cronico [150, 151]. Inoltre, Ruck et al e altri non sono stati in grado di rilevare un miglioramento significativo del MS Functional Composite (MSFC) [152] nei 4-pazienti con SM trattati con AP, mettendo ulteriormente in dubbio un miglioramento della progressione della disabilità indotto da 4- AP [153–155]. Questi risultati contrastanti e le prestazioni ambigue del diazossido evidenziano la necessità critica per la ricerca in corso per sfruttare il potenziale terapeutico dei modulatori dei canali del potassio nella SM.

Cistanche tubilosa ha un ottimo effetto neuroprotettivo

3.3.2.1 Contesto

La minociclina è un antibiotico di seconda generazione della classe delle tetracicline. In primo luogo ha suscitato interesse come aneuroprotettivoagente nel 1998 quando è stato dimostrato che induce effetti benefici nel danno cerebrale ischemico [156]. Da allora, la minociclina è stata testata in varineurodegenerativomalattie [157]. Nell'EAE, il trattamento con minociclina ha portato a miglioramenti clinici e istologici quando somministrato sia come agente singolo [158] che in combinazione con DMT approvati come interferone-[159] o GA [160]. Questi miglioramenti sono mediati da una pletora di azioni. In primo luogo, la minociclina è nota per essere un potente inibitore dell'attivazione microgliale [161] e astrocitica [162]. In secondo luogo, riduce l'attività delle MMP [163]. Nonostante altri effetti dannosi, le MMP degradano le proteine ​​della matrice extracellulare attorno ai vasi sanguigni [158, 163]. Pertanto, l'attivazione delle MMP facilita la rottura della BBB e l'infiltrazione infiammatoria del SNC [158]. In terzo luogo, è stato dimostrato che la minociclina induce uno spostamento della risposta immunitaria dalle cellule TH 1 verso le cellule TH2 [162]. Oltre agli effetti citati, la minociclina è anche in grado di ridurre l'apoptosi [162], l'eccitotossicità del glutammato [164] e lo stress ossidativo [165].

Ulteriore supporto per aneuroprotettivoe il ruolo immunomodulatore della minociclina deriva da studi clinici. Questi studi mostrano una ridotta conversione della sindrome clinicamente isolata in SM e un numero ridotto di GEL nei pazienti con SMRR [166-168].

3.3.2.2 Studi

Il ruolo della minociclina nella SMRR è stato ulteriormente testato in uno studio randomizzato di Fase II in doppio cieco (RECYCLING) [169]. Dopo un periodo di rodaggio di tre mesi, 149 e 155 pazienti hanno ricevuto rispettivamente minociclina o placebo, entrambi in combinazione con interferone- 1a per 96 settimane. Il pSE ha valutato il tempo alla prima recidiva qualificante, mentre gli endpoint secondari includevano l'ARR, il numero di lesioni T2 nuove o ingrandite e le variazioni del volume cerebrale. Tuttavia, lo studio non ha raggiunto nessuno di questi endpoint. È stata osservata solo una tendenza verso una riduzione dell'ARR nel gruppo della minociclina, mentre i risultati della progressione della disabilità e del cambiamento del volume cerebrale tendevano a favorire il placebo. In particolare, lo studio è stato interrotto prematuramente a causa dell'interruzione della produzione di minociclina. Tuttavia, solo due pazienti sono stati interessati dalla conclusione dello studio.

3.3.2.3 Commento

La cosa più sorprendente nella metodologia dello studio RECYCLING è il tasso inaspettatamente basso di ricadute. Solo il 23% di tutti i pazienti ha avuto una ricaduta entro 96 settimane dal trattamento [169]. Pertanto, la valutazione del pSE, ovvero il tempo alla prima ricaduta qualificante, è ostacolata.

Nonostante questa limitazione, si potrebbe anche dubitare dei miglioramenti a lungo termine indotti dalla minociclina. La soppressione degli astrociti e della microglia, così come la ridotta attività MMP, sono utili durante la risposta infiammatoria acuta. Tuttavia, queste cellule e proteine ​​​​hanno funzioni cruciali nella risoluzione dell'infiammazione e nella riparazione dei tessuti [6]. La rimozione della mielina, ad esempio, è un prerequisito per la rimielinizzazione [170]. Inoltre, microglia e astrociti forniscono fattori essenziali e creano un microambiente favorevole, indispensabile per la rimielinizzazione [171, 172]. Lo stesso vale per le MMP. MMP9, ad esempio, facilita la rimielinizzazione rimuovendo l'antigene neurale/gliale proteoglicano 2 [173]. Pertanto, l'inibizione non selettiva di microglia, astrociti e MMP potrebbe contrastareneurorigenerazione. La riparazione e la rimielinizzazione dei tessuti alterate potrebbero anche spiegare in parte la tendenza verso un aumento della progressione della disabilità in seguito al trattamento con minociclina nello studio RECYCLINE [169].

Infine, l'interferone potrebbe non essere il farmaco ottimale per il trattamento con minociclina. Proprio come la minociclina, gli effetti benefici dell'interferone dipendono almeno in parte dalla ridotta attività delle MMP [37] e da uno spostamento della differenziazione dei linfociti T verso una risposta TH2 [174]. Una combinazione conterapeuticiindurre altri processi oltre alla minociclina potrebbe essere più adatto per affrontare una varietà di obiettivi.