Analisi della legge sull'uso di droghe e del meccanismo del cancro alla prostata basato sull'estrazione di dati e sulla farmacologia di rete

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Astratto

Obiettivo: scavare la regola medica della medicina tradizionale cinese nel trattamento dicancro alla prostatae predire il meccanismo a livello biomolecolare della compatibilità dei farmaci ad alta frequenza. Metodi: i documenti rilevanti in CNKI, Wanfang Medical Network e VIP Chinese Biomedical Periodical Database Pubmed, Embase sono stati raccolti e raccolti sistematicamente. Le statistiche sulla frequenza, l'analisi delle regole di associazione e l'estrazione di nuove parti sono state eseguite utilizzando TCMISV2.5. BATMAN-TCM è stato utilizzato per analizzare la relazione di interazione e i percorsi correlati tra i bersagli farmacologici ad alta frequenza. Risultati: Huangqi (Astragalus membranaceus) è stato il singolo farmaco più utilizzato tra le 102 prescrizioni incluse nello standard. Ci sono 6 coppie di combinazioni con alta confidenza nell'analisi delle regole di associazione. L'analisi del cluster dell'entropia del sistema ha prodotto 20 combinazioni di farmaci principali e 9 nuove prescrizioni. Attraverso l'analisi del percorso KEGG di Huangqi, Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) e Dihuang (Rehmannia glutinosa), è stato riscontrato che il numero di potenziali bersagli del percorso affittato del ligando-recettore attivo neurale e del percorso del metabolismo delle purine era il maggiore. Conclusioni: Il cancro alla prostata viene trattato principalmente con farmaci tonificanti per la carenza, che sono combinati con farmaci per promuovere la circolazione sanguigna, rimuovere la stasi sanguigna, eliminare il calore, promuovere la diuresi, disintossicare e risolvere la massa dura. Il meccanismo d'azione della medicina tradizionale cinese ad alta frequenza può essere realizzato interferendo con la via di interazione neuroattiva ligando-recettore e con la via del metabolismo delle purine.

Parole chiave:cancro alla prostata,legge sui farmaci, meccanismo d'azione, data mining, farmacologia di rete

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Sfondo

Nell'ultimo rapporto sulle statistiche globali sul cancro, l'incidenza del cancro alla prostata è al secondo posto tra le neoplasie maschili globali [1]. La sua incidenza presenta evidenti differenze etniche e regionali, ed è uno dei tanti tumori maligni in Europa e negli Stati Uniti. Allo stato attuale, anche l'incidenza del cancro alla prostata in Cina è significativamente aumentata [2]. Secondo le statistiche sul cancro della Cina nel 2015, il tasso di crescita del cancro alla prostata ha superato quello in Europa e negli Stati Uniti [3]. Entro il 2018, il cancro alla prostata è al primo posto per incidenza di tumori genitourinari maschili, di gran lunga maggiore del cancro alla vescica [4]. Attualmente, i moderni metodi di trattamento medico per il cancro alla prostata includono l'attesa per l'osservazione e il trattamento, il trattamento chirurgico, la radioterapia e la terapia endocrina. Come mezzo ausiliario del trattamento medico moderno, la medicina tradizionale cinese presenta evidenti vantaggi nel ridurre la tossicità e aumentare l'efficienza, alleviare i sintomi clinici, migliorare la qualità della vita dei pazienti e prolungare la sopravvivenza [5-7]. Rispettare la tendenza allo sviluppo di dati di grandi dimensioni, applicare la tecnologia di data mining e la farmacologia di rete, realizzare i dati clinici distratti ai dati sistematici dell'esperienza regolare e quindi all'accurato percorso di azione dei farmaci e all'analisi degli obiettivi, servire meglio la ricerca clinica e di base [8] . Questo studio raccoglie la letteratura su CNKI, Wanfang Medical Network, VIP Chinese Biomedical Periodical Database, Pubmed ed Embase, screening e organizzazione delle cartelle cliniche, utilizzando il sistema di ereditarietà della medicina tradizionale cinese per ottenere una prescrizione di medicina cinese e una nuova prescrizione, applicazione Farmacologia di rete, predizione del meccanismo d'azione delle coppie di farmaci principali, fornendo supporto teorico scientifico e nuove idee terapeutiche per il trattamento della medicina cinese per questa malattia.

Fonti di dati e metodi

Selezione degli studi pubblicati

CNKI, Wanfang Medical Network e VIP Chinese Biomedical Periodical Database sono stati utilizzati per identificare la letteratura pubblicata dal 1 gennaio 2000 al 1 febbraio 2019. I termini di ricerca utilizzati erano cancro alla prostata e medicina tradizionale cinese. Le altre condizioni sono predefinite. Le parole chiave "cancro alla prostata" e "medicina tradizionale cinese" sono state inserite nei database PubMed ed Embase. I risultati della ricerca sono stati 127, 71, 62, 23 e 17 documenti correlati. Il processo di estrazione della letteratura è mostrato nella Figura 1.

Criterio di inclusione

(1) Studio clinico della prescrizione della medicina tradizionale cinese per il trattamento dicancro alla prostata, i pazienti non hanno altre malattie importanti; (2) Fornire chiaramente prescrizioni cliniche ai professionisti della medicina tradizionale cinese; (3) Nella letteratura sono presenti sintomi chiari e composizione completa del farmaco.

Criteri di esclusione

(1) studi ripetuti; (2) Trattamento esterno, trattamento combinato di medicina cinese e occidentale, record di farmaci sconosciuti o singola medicina cinese e altra letteratura; (3) Ricerca non clinica come ricerca di base, revisione e discussione teorica su esperimenti su cellule e animali.

Elaborazione dati

Secondo i criteri di inclusione ed esclusione, le prescrizioni modificate vengono eliminate e si ottengono in totale 102 prescrizioni. Quindi queste prescrizioni sono state inserite nel TCMISV2.5 da due ricercatori e i dati sono stati revisionati da professionisti per creare un database di medicina cinese. I nomi dei farmaci, le classificazioni e i nomi dei sintomi sono tutti basati sull'edizione 2015 di Farmacopea cinese, Farmacia cinese (libro di testo per professionisti della farmacia dell'istruzione superiore per adulti) e Diagnostica di differenziazione della sindrome MTC per garantire la natura scientifica dell'analisi dei dati [9-11] .

Analisi dei dati Statistiche di frequenza

Nel progetto "Statistiche dell'informazione di base", la frequenza dei farmaci, il canale attributivo degli aromi delle proprietà e i tipi di sintomi vengono ordinati da grandi a piccoli e vengono derivati ​​​​i risultati.

Analisi delle regole di associazione

Nel progetto "Formula di gruppo", il numero di gradi di supporto è impostato su 12, il livello di confidenza è 0.6, i risultati dell'analisi delle regole e del modello di consumo di droga sono rispettivamente derivati ​​e viene visualizzata una rete di visualizzazione dei farmaci di base ottenuto.

Nuova analisi della formulazione

Nel progetto "Analisi della nuova formulazione", il grado di correlazione è fissato a 8 e il grado di penalità è 2. La cluster analysis e l'algoritmo di clustering gerarchico entropico non supervisionato vengono utilizzati per ottenere la combinazione di farmaci core e la nuova prescrizione, e i risultati sono derivato separatamente.

Meccanismo di azione

Utilizzare il sistema BATMAN-TCM per l'analisi del percorso KEGG, impostare "Score cutoff" su 80 e impostare "Adjust P-value" su 0,1 per costruire una mappa di correlazione target-path-malattia [12].

Risultati

Frequenza delle erbe

Le statistiche riguardavano un totale di 163 fitoterapici cinesi, di cui il più utilizzato era Huangqi (Astragalus membranaceus), che si è presentato 38 volte; seguito da Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) e Dihuang (Rehmannia glutinosa). Le prime 20 frequenze utilizzate sono mostrate nella Tabella 1 e la frequenza di utilizzo è 10 volte o più.

Canale attributivo dei gusti proprietà

Tra le quattro nature, le droghe calde in natura erano le più alte, la frequenza era 201, pari al 31,5 percento, seguite dalle droghe fredde in natura; le erbe dolci appartenevano ai cinque gusti, era la più usata, la frequenza era 409, pari al 42,9 per cento, seguite da erbe amare ed erbe acre. Dal punto di vista del tropismo del meridiano dell'erba medicinale, il farmaco appartiene al meridiano della milza è il più utilizzato, la frequenza è 302, seguito dal meridiano del fegato e del rene, che rappresentano rispettivamente il 18,7 percento, il 17,2 percento e il 15,0 percento (Tabella 2).

Tipo di sindrome

Nelle statistiche di frequenza del tipo Sindrome, la carenza della milza e del tipo renale era la più elevata, verificatasi 19 volte, seguita da una combinazione di stasi ematica e tossina, tipo umido-calore-ristagno. La distribuzione delle sindromi con frequenza maggiore o uguale a 5 è mostrata in Tabella 3.

Analisi delle regole di composizione della prescrizione

Attraverso l'analisi, sono state ottenute 11 coppie di combinazioni di farmaci di uso comune e le coppie di farmaci più utilizzate erano Huangqi e Fuling, che sono apparse 21 volte; seguito da Fuling e Dihuang, che appaiono 16 volte; Huangqi, Gancao e Baizhu (rizoma di Atractylodes), Fuling è apparso 14 volte (Tabella 4). Nella combinazione di farmaci con maggiore sicurezza, mostra che Gouqizi (frutto wolfberry), Huangqi, Baizhu e Fuling sono combinazioni di farmaci comuni. Analizzare la regola del farmaco della combinazione di farmaci ottenuta, in ordine decrescente (Tabella 5). La rete principale dei farmaci è mostrata nella Figura 2.

Nuova analisi della formulazione

Sulla base del metodo dell'informazione reciproca sono state ottenute un totale di 137 correlazioni tra i due farmaci nella prescrizione ed è stato ricavato l'elenco dei coefficienti di correlazione. Sono state ottenute in totale 17 coppie di farmaci con un coefficiente di correlazione maggiore o uguale a 0.038. I risultati specifici sono mostrati nella Tabella 6. Sono state estratte in totale 20 combinazioni di farmaci principali, che sono alla base della combinazione della nuova prescrizione. Le 9 nuove prescrizioni mirano rispettivamente a diverse sindromi. I risultati sono riportati nelle Tabelle 7 e 8.

Meccanismo di azione

Sulla base dei risultati di data mining di cui sopra, le quattro erbe medicinali di Huangqi, Fuling, Dihuang e Gancao sono state selezionate per l'analisi del percorso KEGG. Di conseguenza, c'erano 258 tipi di malattie arricchite da 4 erbe, incluso il cancro alla prostata, e il numero di potenziali bersagli era 7. Vedere la tabella 9 per un elenco di malattie con un numero target maggiore o uguale a 7. un totale di 152 potenziali vie del segnale e il numero di potenziali bersagli è maggiore o uguale a 12. I risultati specifici sono mostrati nella Tabella 10. I potenziali bersagli, le vie di segnalazione e la rete della malattia sono mostrati nella Figura 3

Discussione

Il cancro alla prostata appartiene alla categoria "roccia renale", " stranguria", "disuria", "ematuria" e "lombalgia" nella Medicina Tradizionale Cinese (MTC). Il Canone di Medicina Interna diceva che: "Dove si raccoglie il qi patogeno, il suo Qi sarà carente". Yi Zong Bi Du ha affermato che "accumula ciò che si ottiene, mancando il qi vitale e quindi il qi patogeno raccolto. Pertanto, la MTC pensa che la patogenesi di base del cancro alla prostata sia "una carenza di qi vitale, una combinazione di stasi del sangue e tossina" e che il nucleo della patogenesi è "carenza, tossina, stasi del sangue e umidità" [13]. "tossina" è l'incentivo, "carenza" è la causa interna, "stasi del sangue" e "umidità" sono entrambi prodotti patologici e patogeni fattori [14].

I singoli medicinali usati più frequentemente sono Huang qi, Fuling, Gancao, Dihuang e Baihuasheshecao (Hedyotis diffusa), che è stato trovato nell'analisi della frequenza. Tra quattro nature, le droghe erano distribuite principalmente in ambienti caldi e freddi. I farmaci in cinque gusti sono stati distribuiti principalmente in dolce e amaro. Dal punto di vista del tropismo meridiano dell'erba medicinale, il farmaco appartiene al meridiano della milza, il meridiano del fegato, il meridiano del rene è il più utilizzato. Nelle statistiche di frequenza del tipo di sindrome, il deficit della milza e del rene, la stasi sanguigna e il tipo tossicosi erano i più, il che è anche in linea con la comprensione della malattia da parte dei medici antichi.

È stato riscontrato nelle regole di associazione che la massima fiducia nella combinazione di farmaci era di 6 coppie, il che ha indotto a prestare attenzione alla compatibilità tra farmaci, come Huangqi, Fuling, Gouqizi, Dihuang, Gancao e Baizhu. Forma la compatibilità tra la coppia di farmaci Gouqizi → Huangqi (farmaci rinforzanti yin → farmaci tonificanti qi), Baizhu → Fuling （farmaci tonificanti qi → rimuovono l'umidità e promuovono la diuresi ） , Banzhilian (coppa cranica barbata) → Fuling（farmaci per eliminare il calore → rimuovendo l'umidità e favorendo la diuresi), possiamo sapere che il cancro alla prostata è trattato principalmente con farmaci rinforzanti della milza e nutrienti per reni e reni tonificanti e restitutivi di essenze e combinati con farmaci per dissolvere la stasi sanguigna e la disintossicazione, inducendo la diuresi e l'escrezione. L'acido pachimarico può inibire la proliferazione e l'invasione del cancro del colon, del seno, del polmone, del pancreas e della prostata [15]. L'acido glicirrizico inibisce la proliferazione delle cellule tumorali LNCa P e DU145 nella correlazione concentrazione-tempo attraverso un meccanismo di apoptosi non correlato alla caspasi-3 e alla caspasi-8, che possono danneggiare il DNA nelle cellule tumorali della prostata [16]. Il polisaccaride di astragalo per iniezione è ampiamente utilizzato nel trattamento clinico del cancro ed è un agente di inversione della resistenza ai farmaci. La combinazione con altri farmaci adiuvanti può migliorare la qualità della vita dei malati di cancro [17]. Gli studi hanno dimostrato che la scopolamina, un ingrediente attivo di Gouqizi, ha un significativo effetto inibitorio sulla proliferazione delle cellule PC3 del cancro alla prostata umana [18]. Si può notare che anche il farmaco ad alta frequenza ottenuto dal data mining è in linea con la moderna ricerca farmacologica.

Abbiamo ottenuto 10 nuove prescrizioni mediante analisi dei cluster nell'analisi delle nuove prescrizioni. La prescrizione 1 prende Maidong (Liriope, Xingren (Mandorla) e Huanglian (Coptis Chinensis) come nucleo, mirando al cancro alla prostata da carenza di Qi e Yin, che viene trattato con farmaci che nutrono lo Yin e eliminano il calore. Le prescrizioni 2 e 8 prendono Dangshen (Lanceolata), Biejia (guscio di tartaruga) e Shimei (fragola indiana) e Biejia, Dihuang e Chuanshanjia (Pangolin) come nucleo, incentrato sulla carenza di milza e reni, stasi sanguigna e sindrome da tossicità, trattata con farmaci rinforzanti milza e reni, nutrendo lo yin e il sangue, rimuovendo la stasi del sangue, eliminando il calore e la disintossicazione.La ricetta 3 prende Beimu (Fritillaria), Gancao ed ezhu (Zedoary curcuma) come nucleo, mirando alla sindrome del blocco della stasi sanguigna, che si concentrava sui farmaci per rompere il sangue e promuovere il qi, rimuovere la stasi del sangue e disperdere la stasi del sangue.La ricetta 4 prende Huangqi, Fuzi (Aconito) e Rougui (Cannella) come nucleo, mirando al cancro alla prostata da carenza di yang renale tipo, che viene trattato con farmaci riscaldanti e tonificanti renali yang, disperdendo il freddo e dragando i collaterali. La prescrizione 5 prende Yiyiren (Coix Seed), Taizishen (Radix pseudo still) e Zhuling (Polyporus) come nucleo, mirando alla carenza della sindrome del qi della milza, il trattamento è principalmente quello di rinvigorire la milza e rinvigorire il qi, promuovere l'acqua e permeare l'umidità. La ricetta 6 prende Muli (Ostrica), Chaihu (Bupleurum), Huangqin (Scutellaria) come nucleo, concentrandosi su lenire il fegato, regolare il qi e attivare la circolazione sanguigna, ammorbidire la compattezza e disperdere il calore per il cancro alla prostata con il ristagno del qi del fegato . La ricetta 7 prende Niuqi (radice di Achyranthes), Zaojiaoci (punture di Gleditsia sinensis Lam) e Tubiechong (scarabeo terrestre) come nucleo, mirando alla carenza di fegato e reni, sindrome da blocco della stasi sanguigna, che trattata con farmaci nutritivi per fegato e reni, attivando la circolazione sanguigna per rimuovere la stasi, disintossicando e disperdendo il nodo. La ricetta 9 prende Zelan (Eupatorium), Baihuasheshecao, Chenpi (buccia di mandarino) e Banzhilian (coppa cranica barbata) come nucleo, mirando alla sindrome da calore umido e stasi, che viene trattata con farmaci per eliminare il calore umido, disintossicante e rimuovere la stasi del sangue.

Attraverso il sistema di analisi online BATMAN-TCM del meccanismo della medicina tradizionale cinese, abbiamo scoperto che il cancro alla prostata era incluso nelle malattie arricchite da quattro farmaci e i potenziali bersagli erano 7. La disfunzione erettile è strettamente correlata al cancro alla prostata. A causa della relazione tra la prostata e l'anatomia del fascio vascolare, la disfunzione erettile si verifica in quasi tutti i pazienti dopo la prostatectomia radicale [19]. Zhang Hui ha condotto la sperimentazione clinica, di cui il gruppo di trattamento è stato trattato con Yishen Tongluo Decoction (25g Shudihuang (Cooked Rehmannia), 15g Tusizi (Cuscuta seed), 15g Xianmao (Curculigo orchioides Gaertn), 15g Zhiyanghuo (Epimedium), 15g Danshen (Salvia miltiorrhiza), 9 g Nanchaihu (Bupleurum) e 2 Wugong (Centipedes)) [20]. L'effetto è stato notevole dopo 4 settimane di trattamento. Il numero di potenziali bersagli della via di interazione ligando-recettore neuroattivo e della via metabolica delle purine era il più grande nelle vie arricchite dai quattro farmaci. La via di segnalazione dell'interazione ligando-recettore neuroattivo è l'aggregazione di tutti i ligandi correlati alle vie di segnalazione intracellulare ed extracellulare nella membrana plasmatica, che è più strettamente correlata alla funzione neurologica in fisiologia [21]. Lo studio ha rilevato che l'incidenza della depressione nel cancro raggiungeva il 35,1% [22]. Si può dedurre che i sintomi neurologici del cancro alla prostata come l'ansia e la depressione possono essere curati da questo percorso. L'estratto totale di astragalo (TAE) inibisce la proliferazione e la sintesi del collagene delle cellule HSC-T6 indotte dallo stress ossidativo in vitro, che è correlato alla significativa inibizione del TAE sulla produzione di O 2. - in xantina (X) - xantina ossidasi ( XO) e sistema non enzimatico [23]. Diversi ricercatori hanno scoperto che una dose appropriata di glicirrizina e desametasone ha avuto un effetto protettivo sulla lesione dei podociti indotta dalla puromicina [24].

Il decotto di erbe cinese è spesso usato nel trattamento adiuvante del cancro alla prostata in diverse fasi del trattamento nelle cliniche [25]. Il concetto olistico e la differenziazione della sindrome nella medicina tradizionale cinese aiutano il trattamento dicancro alla prostata, che può integrare la medicina tradizionale cinese e occidentale per migliorare la sinergia. Mostra prospettive brillanti nel miglioramento dei sintomi clinici e nell'alleviare il dolore fisico e mentale dei pazienti.

In questo studio, abbiamo riassunto sistematicamente le sue regole terapeutiche e predetto i potenziali bersagli e le vie di segnalazione della compatibilità dei farmaci ad alta frequenza attraverso la raccolta della letteratura di ricerca clinica della medicina tradizionale cinese (MTC) nel trattamento dicancro alla prostata, fornendo una nuova direzione per lo studio dei farmaci per il cancro alla prostata. Tuttavia, i dati sono limitati, quindi devono ancora essere verificati dal trattamento in base alla differenziazione del modello e alla ricerca sperimentale, in modo da chiarire in modo più scientifico la regola del farmaco e il meccanismo della MTC nel trattamento del cancro alla prostata.

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