Quali sono i radioprotettori per le radiazioni?

Contatto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parte Ⅰ:Ricerca sugli agenti radioprotettivi

Ricerche precedenti hanno suggerito che i polifenoli presenti negli alimenti naturali (come l'uva) hanno il potenziale di agire come aradioprotettore. Mentre gli studi precedenti si sono concentrati sugli estratti alimentari, Andrade et al. [46] voleva sapere se l'integrazione alimentare intera prevederadioprotettivoeffetti nei ratti utilizzando succo d'uva nera. I ratti sono stati nutriti con uva e hanno bevuto succo d'uva nera o placebo 6 giorni prima e 15 giorni dopo una radiografia a 6 Gyirradiazione. I ratti alimentati con succo d'uva nera hanno mostrato una diminuzione della perossidazione lipidica, un aumento della superossido dismutasi epatica e un aumento dell'attività della glutatione perossidasi [46]. Hanno anche scoperto che l'integrazione di succo d'uva nera ha comportato una riduzione dei livelli di glutatione come quelli dei ratti non irradiati [46]. Hanno concluso che l'assunzione di succo d'uva nera ad libitum prima e dopo i raggi Xradiazionediminuisce la perossidazione lipidica epatica, aumenta l'attività della superossido dismutasi e aumenta i livelli di glutatione come quello della supplementazione di estratti alimentari [46]. Questi risultati suggeriscono che l'integrazione alimentare con cibi ricchi di antiossidanti può svolgere un ruolo nel ridurreradiazione-danno al DNA indotto.

Cistanchetubulosa ha molti effetti, clicca qui per saperne di più

In un altro studio che indaga ilradioprotettivoeffetti dei glicosidi fenolici, Chu et al. [47] hanno condotto uno studio per valutare gli effetti dell'estere fenetilico dell'acido caffeico (CAPE) sulla parte superiore dell'addomeradiazioneesposizione nei ratti. Hanno esposto i ratti a 30 Gyradiazionealla parte superiore dell'addome dopo il trattamento con CAPE. Hanno scoperto che i ratti trattati con CAPE presentavano alterazioni istologiche significativamente inferiori, livelli di ALT e AST inferiori, suggerendo che CAPE potrebbe proteggere controradiazione-danno epatico indotto [47]. Hanno scoperto che il pretrattamento con CAPE aumentava l'attività della superossido dismutasi e del glutatione, suggerendo che gli effetti protettivi del CAPE erano dovuti (almeno in parte) al bilanciamento delle reazioni pro-ossidante e antiossidante nel tessuto epatico [47]. I controlli irradiati hanno anche avuto un aumento del trasporto nucleare di NF-kB p65 (un mediatore centrale della risposta immunitaria), tuttavia, i ratti pretrattati con CAPE hanno inibito la capacità di NF-kB di agire come fattore di trascrizione, riducendo così la cascata di risposta infiammatoria dovuta aradiazione[47]. Come previsto, c'era anche una diminuzione dei livelli di espressione di TNF- e ICAM-1 attraverso la depressione dell'attivazione di NF-kB [47]. Infine, c'è stata una diminuzione generale dell'apoptosi degli epatociti pretrattati con CAPE, suggerendo che potrebbe avere proprietà anti-apoptotiche [47].

In uno studio, Zhang et al. [48] ​​hanno mostrato che i ratti irradiati sono stati pretrattati con kukoamina A primairradiazionedimostrato diminuzioni dose-dipendenti dell'apoptosi. Più specificamente, questi ratti hanno mostrato aumenti dose-dipendenti dei mediatori anti-apoptotici (come BCL2) e diminuzioni dei mediatori pro-apoptotici (come BAX e caspasi-3), nonché un aumento delle concentrazioni di antiossidanti come la superossido dismutasi e la catalasi [ 48]. Ortiz et al. [49] hanno condotto uno studio per valutare l'effetto della melatonina sulla mucosa orale di ratto irradiata. Gel di melatonina di diverse concentrazioni sono stati quindi applicati localmente sulla mucosa orale prima diradiazioneesposizione. Il gel di melatonina al 3% alla fine ha mostrato i migliori risultati nella riduzione della mucosite [49]. Saggi e studi sulle lingue di ratti irradiati hanno mostrato che la produzione mitocondriale di ROS gioca un ruolo nella mucosite ed è influenzata dall'attivazione di NF-kappa-B e NLRP3 (entrambi sono noti per attivare vie infiammatorie che aumentano l'espressione dei geni responsabili della mucosite ) [49]. Gli autori hanno concluso che esiste una probabile connessione tra compromissione mitocondriale e attivazione del sistema immunitario innato, che può contribuire allo sviluppo della mucosite [49]. Poiché la melatonina agisce come antinfiammatorio modificando l'espressione di NFkB e NLRP3, potrebbe essere un candidato promettente comeradioprotettivoagente contro la mucosite orale [49]. Altre ricerche hanno suggerito che la melatonina può anche aumentare l'espressione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi e la glutatione perossidasi [50, 51].

Sridharan et al. [52] hanno condotto uno studio sul tocotrienolo, un analogo della vitamina E, e sulla sua capacità di ridurreradiazione-danno cardiaco indotto nei ratti. Nel loro esperimento, hanno somministrato ai ratti una dose elevata di tocotrienolo tramite sonda gastrica o un controllo 24 h prima del cuore localeirradiazione. Dopo il pretrattamento, hanno irradiato i ratti con dosi elevate localizzateradiazioneai loro cuori. Hanno scoperto che i ratti pretrattati con tocotrienolo non avevano rapporti Bax/BCL2 significativamente elevati rispetto ai controlli non irradiati [52]. Hanno anche scoperto che i mitocondri dei ratti pretrattati con tocotrienolo mantenevano il potenziale della membrana mitocondriale senza aumentare il gonfiore comunemente osservato nella morte cellulare [52]. I gruppi trattati con tocotrienolo hanno anche mostrato livelli significativamente ridotti di caspasi 3 scissa a 2 e 28 settimane [52]. Per comprendere meglio il meccanismo, gli autori hanno misurato i livelli di glutatione ridotto (GSH) e glutatione ossidato (GSSG) e calcolato i rapporti GHS/GSSG (con un rapporto ridotto che indica uno stress ossidativo significativo) [52]. Hanno scoperto che i ratti pretrattati con tocotrienolo mostravano rapporti GSH/GSSG che non differivano significativamente dai controlli non irradiati, suggerendo una riduzione complessiva dello stress ossidativo che può portare agli effetti protettivi contro il danno mitocondriale [52]. Hanno concluso che il tocotrienolo primaradiazioneera efficace nel mantenere i livelli proapoptotici di Bax e Bcl2 anti-apoptotico, probabilmente a causa del ridotto stress ossidativo [52]

Vasil'eva et al. [53] ha condotto uno studio per valutare ilradioprotettivoeffetti di alfa-tocoferolo acetato (TA), acido ascorbico (AA) o una combinazione di questi agenti nei ratti. Hanno scoperto che una combinazione di TA e AA somministrata prima e doporadiazioneprotetto il midollo osseo daradiazione-cambiamenti indotti [53]. Sebbene una combinazione di TA e AA abbia ridotto il danno, entrambi gli agenti sono stati somministrati separatamente prima o dopoirradiazionenon ha influenzato la frequenza delle aberrazioni cromosomiche rispetto ai controlli, suggerendo che gli agenti che agiscono da soli non offronoradioprotettivoeffetti[53]. Le combinazioni di TA e AA hanno dato insieme 1 ora o 10 minuti prima e 10 minuti o 3 ore dopo hanno ridotto significativamente la frequenza delle aberrazioni cromosomiche di 2-2,5 volte rispetto ai controlli [53]. Dato che le combinazioni di TA e AA hanno mostrato aeffetto radioprotettivo, gli autori hanno ipotizzato che i due antiossidanti possano avere un effetto rigenerativo sinergico o antiossidante [53].

Poiché studi precedenti hanno suggerito che gli ormoni sessuali come gli estrogeni hanno dimostrato di avere proprietà neuroprotettive in modelli animali con ischemia cerebrale focale e globale, Caceres et al. [54] hanno condotto un esperimento per valutare quali effetti ha 17 -estradiolo sull'ippocampo di ratti neonatali esposti a sostanze ionizzantiradiazione. Nel loro esperimento, hanno randomizzato i ratti in due categorie, trattati con estrogeni e trattati con placebo. Hanno ulteriormente diviso il gruppo di trattamento con estrogeni in trattati prima e doporadiazioneesposizione. I ratti sono stati esposti a raggi X ad alte dosi tra 24 e 48 ore dopo la nascita. Sono stati valutati i livelli di ROS dell'ippocampo e l'attività della proteina chinasi C, poiché i ROS hanno noti attivatori di PKC [54]. Hanno scoperto che i topi avevano ricevuto estrogeni primairradiazioneaveva livelli normali di ROS dell'ippocampo rispetto ai controlli, suggerendo che gli estrogeni possono influenzare la mitigazione della formazione e propagazione dei radicali liberi [54]. Gli autori hanno proposto che 17 -l'estradiolo possa agire attraverso un meccanismo antiossidante, riducendo così la propagazione delle specie reattive dell'ossigeno. Hanno inoltre proposto che alti livelli di estrogeni potrebbero agire come scavenger diretto di radicali liberi [54]. Pertanto, è stato dedotto che 17 -l'estradiolo può ridurre il danno al DNA causato dalla ionizzazioneradiazioneriducendo la propiziazione delle specie reattive dell'ossigeno e riducendo i radicali liberi disponibili che potrebbero interagire con il DNA [46]. Sebbene 17 -l'estradiolo possa ridurre i ROS, la somministrazione non è riuscita a prevenire un aumento dell'attività della proteina chinasi C [54]. Gli autori hanno proposto che ciò possa essere dovuto alla regolazione differenziale delle isoforme PCK [54]. Dati preliminari hanno mostrato che i livelli di PKC-B1 sono sovraregolati da ROS. Gli autori suggeriscono che 17 -l'estradiolo può ancora sovraregolare gli isoenzimi PKC in modo diverso, ovvero aumentando alcuni mentre diminuendo altri risultando in pochi cambiamenti complessivi nell'attività PKC [54], tuttavia sono necessari studi futuri per confermare questa affermazione [54].

Huang et al. [55] hanno condotto un esperimento utilizzando amifostina (un radioprotettore attualmente disponibile nella pratica clinica) 30 minuti prima di una dose letale addominale interaradiazionenei ratti Sprague-Dawley. Alcuni ratti sono stati sacrificati per determinare l'espressione di p53 e la sopravvivenza delle cellule della cripta, e altri sono stati osservati per determinare i cambiamenti nella sopravvivenza in base alla somministrazione di amifostina. I ratti trattati con amifostina hanno avuto un tasso di sopravvivenza migliorato, con un tasso di sopravvivenza globale del 90 percento (rispetto allo 0 percento nei gruppi di controllo) [55]. È interessante notare che i ratti trattati con inibitori di p53 e amifostina non hanno avuto una sopravvivenza migliore rispetto ai controlli, suggerendo che l'amifostina agisce (almeno in parte) attraverso un meccanismo dipendente da p53 [55]. Gli autori hanno scoperto che la somministrazione di amifostina aumenta significativamente l'accumulo di p53 nel nucleo [55]. Inoltre, i ratti trattati con amifostina presentavano un danno alle mucose ridotto, una migliore rigenerazione e una migliore sopravvivenza delle cellule della cripta rispetto ai controlli [55]. Come i tassi di sopravvivenza, ai ratti è stato somministrato un inibitore della p53 e l'amifostina non ha migliorato la sopravvivenza della mucosa, la rigenerazione e la sopravvivenza delle cellule criptate [55]. Gli autori propongono che l'amifostina possa potenziare gli effetti protettivi p53-dipendenti aumentando l'accumulo nucleare, inibendo la degradazione e inducendo fattori di trascrizione correlati all'espressione di p53 [55].

In vivo: umano

In una pubblicazione del 2017, Velauthapillai et al. [56] hanno condotto uno studio prospettico controllato per valutare l'efficacia di una pillola antiossidante orale multi-agente come radioprotettore. Questa pillola conteneva ascorbato, NAC, acido lipoico e beta carotene [56]. I pazienti dello studio hanno ricevuto la pillola prima delle scansioni Tc99 m clinicamente indicate per la stadiazione del cancro. Il numero di DNA DSB è stato valutato sia prima che dopo l'imaging osservando i focolai gH2AX nelle cellule mononucleate del sangue. Il livello di base del danno al DNA era simile tra i gruppi di trattamento e di controllo prima della scintigrafia ossea [56]. Sebbene il campione non fosse ampio (cinque nel gruppo di trattamento e cinque nel gruppo di controllo), questo studio ha riscontrato una significativa riduzione dei DSB nel gruppo di trattamento rispetto ai controlli [56]. Il gruppo di trattamento con antiossidanti non ha mostrato differenze significative nel numero totale di DSB prima e dopo l'imaging [56]. Nel frattempo, il numero mediano di focolai gH2AX per cellula è aumentato significativamente nel gruppo di controllo [56]. Gli autori hanno scoperto che il trattamento con antiossidanti rappresentava quasi il 60% della differenza tra il trattamento del danno al DNA e i gruppi di controllo dopo la scansione [56]. Inoltre, NAC e ascorbato raggiungono il picco delle concentrazioni ematiche 2,5 ore dopo l'ingestione, quando le cellule sono state prelevate dai pazienti per la valutazione, suggerendo che NAC e ascorbato potrebbero svolgere un ruolo più importante nella radioprotezione [56]. Sebbene questo studio abbia mostrato una ridotta ionizzazioneradiazionedanni negli esseri umani dopo una scansione di medicina nucleare, la dimensione del campione era piccola e saranno necessarie ulteriori ricerche utilizzando diverse modalità di imaging. Ulteriori studi che studiano gli effetti diagenti radioprotettivisu soggetti umani, in particolare quelli che esplorano gli effetti a lungo termine, sono certamente necessari.

Uno studio interessante è stato condotto utilizzando la melatonina ad alte dosi come radioprotettore in una fase IIradiazionestudio di gruppo di terapia oncologica in pazienti con metastasi cerebrali [51]. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati in due categorie e hanno ricevuto 20 mg di melatonina o un placebo al mattino o alla sera. Tutti i pazienti hanno ricevuto il cervello interoradiazionetrattamento pomeridiano. Nessuno dei due gruppi ha avuto una sopravvivenza statisticamente significativa e si è concluso che la melatonina orale non ha mostrato alcun effetto benefico in questo studio [51].

Sebbene la letteratura supporti molti potenziali agenti radioprotettivi per uso clinico, attualmente ci sono pochi agenti approvati per uso clinico negli Stati Uniti. Due esempi ben noti sono l'amifostina e il palifermin [57]. L'amifostina è un composto sulfidrilico e uno scavenger di radicali liberi ed è attualmente utilizzato come radioprotettore durante la radioterapia, mentre il palifermin agisce per sopprimere l'apoptosi ed è usato per ridurre la mucosite [57]. È stato anche dimostrato che l'amifostina si accumula più rapidamente nei tessuti normali rispetto alle cellule maligne, rendendola un radioprotettore ideale per la radioterapia [50]. Studi randomizzati sull'amifostina come radioprotettore hanno mostrato una riduzione di xerostomia tardiva, mucosite, disfagia, dermatite, polmonite, proctite e cistite [50]. Come altri composti sulfidrilici, si pensa che l'amifostina agisca principalmente attraverso lo scavenging dei radicali liberi e la sovraregolazione degli enzimi esistenti superossido dismutasi e glutatione perossidasi [50], tuttavia, alcuni autori hanno proposto che possa funzionare tramite un meccanismo ap53-dipendente [50] 55].

Discussione

La letteratura esplora il potenziale ruolo diagenti radioprotettivista crescendo rapidamente. Ci sono tre importanti avvertimenti relativi al corpo della ricerca suagenti radioprotettivi: studiaradiazionedosi, esposizione incontrollata aagenti radioprotettivi(attraverso la dieta) e implicazioni a lungo termine. In primo luogo, molti ricercatori sottopongono modelli animali e cellulari di prova a dosi molto più elevate diradiazionerispetto a quelli utilizzati durante l'imaging medico. Questa tendenza può consentire agli studi di identificare esageratieffetti radioprotettivi. Nonostante queste differenze, la ricerca ha dimostrato che anche basse dosi di ionizzantiradiazioneproducono risposte cellulari (rotture a doppio filamento, formazione di radicali liberi, perossidazione lipidica, necrosi cellulare, apoptosi) analoghe, anche se più piccole, che maggioriradiazionedosi [58]. In uno studio del 2011 gli autori hanno misurato il DSB nei linfociti umani dopo un'angio-TC e hanno riscontrato un aumento significativo dei DSB 30 minuti dopo il completamento della scansione [58]. Per questo motivo, i radioprotettori possono comunque essere utili. In secondo luogo, molti deiradioprotettoreagentistudiati in letteratura sono ampiamente disponibili nelle diete, in particolare nelle diete sane. La possibile presenza di questi agenti in potenziali popolazioni di studio potrebbe confondere la ricerca sull'efficacia degli agenti radioprotettori. Terzo, mentreradiazionel'esposizione è stata collegata a DSB e altri tipi di danni al DNA, non ci sono dati a lungo termine che dimostrino che una riduzione dei DSB porta a una riduzione della cancerogenesi e della teratogenesi. In altre parole, potrebbe esserci poco valore clinico effettivo nella prevenzione dei DSB associati all'imagingagenti radioprotettivi.

Indipendentemente da questi avvertimenti, sembra che ci siano prove sufficienti per giustificare l'indagine di un potenziale ruolo clinico peragenti radioprotettivi. Sebbene gli agenti radioprotettori non abbiano ancora dimostrato in modo definitivo di avere benefici clinici misurabili,radiazioneè noto che l'esposizione ha sequele cliniche indesiderabili. Significativamente, uno studio del 2009 ha stimato che il 2% dei tumori (e 15,{3}} decessi associati all'anno) può essere collegato all'esposizione alla TC [59]. Mentre resta da vedere seagenti radioprotettivipotrebbe prevenire questi tumori e decessi, la letteratura esistente supporta la capacità diagenti radioprotettividiminuireradiazione-danno associato a livello molecolare. Inoltre,agenti radioprotettivi, che sono ampiamente disponibili in una dieta sana, nella maggior parte dei casi rappresentano pochi rischi per i pazienti. In altre parole, questi agenti possono potenzialmente prevenireradiazione-complicazioni associate pur ponendo poca (se presente) intollerabilità o effetti negativi.

Molti autori hanno proposto che i rispettiviagenti radioprotettiviagiscono aumentando le capacità degli antiossidanti naturali o agendo come scavenger diretti di radicali liberi (Fig. 1) [50]. Alcuni agenti hanno proposto effetti sul ciclo cellulare e sulla via dell'apoptosi (Fig. 3), sebbene sia possibile che anche altri possano influenzare il ciclo cellulare. Dati bene- gli effetti studiati di ionizzanteradiazionesulle cellule umane [1] e il crescente utilizzo dell'imaging nella medicina moderna, un metodo per ridurre il danno cellulare causato da ionizzazioniradiazioneha il potenziale per essere utile nel ridurre la morbilità e la mortalità. La letteratura contiene prove sufficienti per suggerire che pre e/o post-trattamento dei pazienti conagenti radioprotettivipuò ridurre i danni dovuti alla ionizzazioneradiazione. Indipendentemente da questi effetti osservati, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se gli interventi di radioprotezione offrirebbero benefici a lungo termine o riduzioni della tossicità in popolazioni clinicamente rilevanti.

Il danno infiammatorio è un altro campo in cuiagenti radioprotettivimostra promessa. È interessante notare che il danno infiammatorio è associato all'esaurimento degli antiossidanti cellulari. Alcuni studi suggeriscono che i radioprotettori riducono il danno cellulare (e forse anche la morte cellulare) riducendo la risposta post-infiammatoria [18, 23, 47, 49]. Sebbene il meccanismo con cui gli agenti ossidanti sia distinto dagli ionizzantiradiazione, condizioni come la sepsi grave e lo shock settico creano anche un ambiente ricco di ossidazione che porta all'esaurimento degli antiossidanti cellulari naturali (come il glutatione) e contribuisce al danno cellulare e alla morte. L'ambiente ricco di ossidanti creato da condizioni come sepsi grave e shock settico, quindi, è in qualche modo analogo alle condizioni che si verificano in risposta a fenomeni ionizzanti.radiazione. È stato suggerito che il danno infiammatorio possa essere il risultato di una protezione antiossidante inadeguata [51]. Inoltre, almeno uno studio ha dimostrato che gli antiossidanti possono svolgere un ruolo nella protezione dei pazienti dal danno cellulare correlato all'infiammazione in terapia intensiva [60]. Pertanto, i radioprotettori possono avere una maggiore applicazione nella riduzione del danno infiammatorio oltre a ciò a cui si verifica in rispostaradiazioneesposizione. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare future applicazioni cliniche in quest'area. Alcuni studi hanno dimostrato che l'integrazione alimentare con cibi ricchi di antiossidanti può ridurre il danno al DNA, la perossidazione lipidica e migliorare la sopravvivenza dopo alte dosiradiazioneesposizione [17, 29, 42, 43, 46]. Gli autori di questi studi hanno suggerito che l'integrazione con alimenti ricchi di antiossidanti può essere un mezzo di radioprotezione. In altre parole, una corretta alimentazione può essere l'unica difesa necessaria contro l'imaging correlatoradiazioneesposizione.

Conclusione e direzioni future

Radioprotettivoagentiridurre il danno al DNA, come evidenziato dai risultati in vitro, in vivo e in studi randomizzati controllati sull'uomo. Il loro uso in medicina clinica per ridurre il danno al DNA e la perossidazione lipidica può portare a una riduzione della carcinogenesi e della teratogenesi e può migliorare la morbilità e la mortalità dei pazienti. Sebbeneradioprotettivoagentiteoricamente dovrebbe ridurre la carcinogenesi e la teratogenesi, non siamo riusciti a trovare studi a lungo termine che lo dimostrinoagenti radioprotettiviprevenire gli effetti stocastici a lungo termineradiazioneesposizione (come il cancro). Un'area di interesse è che gli agenti radioprotettivi sono spesso fitonutrienti che si trovano in una dieta ben bilanciata, in particolare nelle diete a base vegetale. Questa osservazione suggerisce che la modifica della dieta da sola potrebbe fornireeffetti radioprotettivi. Molti degli agenti che sono stati indagati e trovati ad averepotenziale radioprotettivosono sia economici che ben tollerati. Sebbene molti dei radioprotettori discussi in questo articolo possano sovraregolare in modo naturaleantiossidantio come spazzini diretti di radicali liberi, questo non è l'unico meccanismo con cui ionizzareradiazioneproduce DNA e danno cellulare. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare i meccanismi esatti della radioprotezione, che possono aiutarci a identificare meglio gli agenti radioprotettivi. Mentre la ricerca a lungo termine dovrebbe essere fatta per stabilire il valore clinico diagenti radioprotettiviutilizzati nell'ambito dell'imaging medico, il danno e il costo dell'aggiunta di questi agenti sono trascurabili. Sulla base della valutazione critica dei risultati in letteratura, si ipotizza che fornendo dosi appropriate diagenti radioprotettiviprima che l'imaging medico rappresenti un danno minimo per i pazienti e comporti il ​​potenziale per un beneficio clinico significativo.