Riassunto: Il tumore è diventato attualmente una delle principali malattie che minacciano la salute umana. Le terapie convenzionali per il tumore hanno gravi effetti collaterali e sono soggette a resistenza ai farmaci, mentre le nuove terapie sono costose e impongono un pesante fardello ai pazienti.Erbe cinesiefficaci nel trattamento del tumore contengono una varietà di principi attivi naturali e molti farmaci antitumorali utilizzati nella pratica clinica derivano da erbe cinesi.Polisaccaridi, onnipresenti nelle erbe cinesi, sono facili da estrarre e hanno attività antitumorale, antivirale e antiossidante. Gli studi hanno dimostrato che ilpolisaccarididalle erbe cinesi hanno un significativoeffetto antitumoralee sono caratterizzati da un funzionamento multi-target e multi-meccanismo, che possono evitare lo sviluppo di resistenza ai farmaci, esibendo un grande valore di ricerca e il potenziale per essere sviluppati in nuovi farmaci antitumorali. I loro meccanismi antitumorali includono principalmente l'inibizione della proliferazione tumorale, la promozione dell'apoptosi, l'induzione dell'autofagia, l'influenza sul ciclo cellulare, l'inibizione dell'angiogenesi tumorale, la modulazione della transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) e l'immunità, la promozione dello stress ossidativo tumorale e regolazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi/proteina chinasi B（PI3K/Akt）, recettore Toll-like 4（TLR4）, proteina chinasi attivata dal mitogeno/fattore nucleare-kappa B（MAPK/NF-κB）,adenosina 5' -monofosfato（AMP）- proteina chinasi attivata/bersaglio meccanicistico della rapamicina（AMPK/mTOR）, recettore del fattore di crescita epidermico/chinasi regolata dal segnale extracellulare（EGFR/ERK）,p53 e vie di segnalazione Wnt/-catenina.

Parole chiave: erbe cinesi;polisaccaridi;effetto antitumorale;meccanismi;vie di segnalazione

Il tumore è la principale malattia che causa la morte umana. Si prevede che entro il 2030 il numero di malati di cancro nel mondo aumenterà a 24,6 milioni e il numero di decessi per cancro aumenterà a 13 milioni [1]. Negli ultimi anni, l'incidenza e la mortalità dei tumori nel mio paese sono aumentate di anno in anno. I pazienti spesso non hanno sintomi evidenti nella fase iniziale, perdendo così la migliore opportunità di trattamento e il costo del trattamento avanzato è elevato, causando un pesante onere economico ai pazienti e alla società. Al momento, i trattamenti convenzionali sono principalmente radioterapia, chemioterapia e chirurgia, ma sono soggetti a resistenza ai farmaci e gravi reazioni avverse. Gli studi hanno dimostrato che i tumori sono resistenti a vari farmaci chemioterapici e farmaci mirati a vari livelli e la resistenza ai farmaci ha seriamente compromesso la qualità della vita dei pazienti con tumore ed è diventata una delle principali sfide nel trattamento del tumore [2].

Nell'aspetto del trattamento del tumore, la medicina tradizionale cinese sottolinea la combinazione di rafforzamento della rettitudine ed eliminazione dei fattori patogeni e presta attenzione al trattamento completo e multi-angolo delle malattie. Può stabilizzare le lesioni tumorali, migliorare i sintomi dei pazienti e migliorare la qualità della vita. Ha vantaggi unici. I moderni studi farmacologici hanno scoperto che i principi attivi della medicina tradizionale cinese non solo possono inibire efficacemente la crescita dei tumori, ma hanno anche il vantaggio significativo di effetti collaterali e meno tossici. La maggior parte dei farmaci antitumorali attualmente utilizzati nella pratica clinica, come camptotecine, polisaccaridi, arringtonine, paclitaxel e vinblastina, derivano da erbe medicinali cinesi. Il polisaccaride della medicina tradizionale cinese è una macromolecola naturale, che esiste ampiamente in una varietà di materiali medicinali cinesi e non ha effetti negativi sul corpo [3-4]. Numerosi studi hanno dimostrato che i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese hanno diverse attività biologiche come antitumorale [5], antivirale [6], antiossidante [7] e di regolazione immunitaria [8], tra cui l'anti- l'effetto tumorale è particolarmente importante, con molteplici prospettive e molteplici meccanismi. La caratteristica sinergica può evitare lo sviluppo della resistenza ai farmaci, inibendo così efficacemente la proliferazione, la differenziazione e le metastasi del tumore, che è diventato il fulcro della ricerca attuale.

1 Inibire la proliferazione delle cellule tumorali

In circostanze normali, le cellule umane di solito subiscono una proliferazione, differenziazione, senescenza e apoptosi ordinate. A causa della mutazione genetica o cromosomica, le cellule diventano cancerose e le loro attività di proliferazione e differenziazione diventano anormalmente attive. Gli studi hanno dimostrato che i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono inibire efficacemente la proliferazione e la differenziazione delle cellule tumorali.Polisaccaride di cistancheinibisce la cellula del cancro alla prostata PC-3 [9], il polisaccaride di psillio inibisce la cellula del cancro al seno DAMB-231 [10] e il polisaccaride del Cordyceps sinensis inibisce la cellula del cancro al colon HCT116 [11]. Dipendenza, positivamente correlata con la durata dell'azione.

2 Promuovere l'apoptosi delle cellule tumorali

2.1 Via mitocondriale

L'apoptosi è un percorso importante per eliminare le cellule danneggiate o infette per preservare l'integrità dei tessuti e l'omeostasi cellulare ed è caratterizzata da condensazione della cromatina cellulare, attivazione della caspasi, frammentazione del DNA e cambiamenti della membrana mitocondriale. Le vie dell'apoptosi delle cellule tumorali indotte dai polisaccaridi della MTC sono principalmente suddivise in via mitocondriale (via endogena) e via del recettore della morte (via esogena). Nella via endogena, i polisaccaridi spesso portano a cambiamenti nel potenziale della membrana mitocondriale e all'attivazione della caspasi-9 nelle cellule tumorali, innescando molteplici vie dipendenti dalla caspasi inclusa l'attivazione della caspasi-3 e infine il rilascio del citocromo C a indurre l'apoptosi. LIU et al[12] hanno scoperto che il polisaccaride di Angelica agisce direttamente su Gal-3, attiva Caspase-9 e Caspase-3 e porta all'apoptosi delle cellule leucemiche.

Il polisaccaride Atractylodes riduce il potenziale della membrana mitocondriale, portando all'apoptosi dose-dipendente delle cellule Eca-109 [13].

2.2 Percorso del recettore della morte

Nella via esogena, i polisaccaridi della MTC inducono principalmente il legame dei recettori della morte e dei loro ligandi, attivano la caspasi-8 e portano all'apoptosi. YU et al. [14] hanno utilizzato la citometria a flusso per rilevare l'apoptosi e il Western blot per rilevare il fattore di morte (Fas), il recettore del fattore di morte (Fas-L), la caspasi-3 e la caspasi-8, indicando che i polisaccaridi polisaccaridi di inducendo l'espressione di Fas e Fas-L, il PTP up-regola la caspasi-8, attivando così la caspasi-3, con conseguente apoptosi delle cellule SPC-A-1. In conclusione, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono promuovere l'apoptosi delle cellule tumorali da percorsi endogeni o esogeni attivando la caspasi e i recettori della morte.

3 Regola l'autofagia nelle cellule tumorali

L'autofagia è un processo in cui le cellule formano vescicole autofagiche a doppia membrana e degradano le proteine ​​e gli organelli nelle vescicole attraverso i lisosomi. ]. I polisaccaridi della medicina tradizionale cinese regolano l'autofagia tumorale agendo sulle molecole autofagiche Beclin-1 e LC3. [16] hanno trattato le cellule HeLa con i polisaccaridi di Astragalus e hanno rilevato i livelli di espressione delle proteine ​​​​correlate all'autofagia mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) e Western blot, e hanno scoperto che i polisaccaridi di Astragalus sovraregolavano Beclin -1, promuovevano la trasformazione LC3, e proteine ​​​​correlate all'autofagia sottoregolate. L'espressione della proteina marcatore della fagocitosi p62 promuove l'autofagia nelle cellule HeLa.

Gli studi hanno dimostrato che dopo il trattamento delle cellule BxPC-3 con il polisaccaride polisaccaride RP-02-1, le proteine ​​correlate all'autofagia LC3B e Beclin-1 erano significativamente diminuite, indicando l'effetto inibitorio di RP{{5 }} sull'autofagia nelle cellule tumorali pancreatiche. Al contrario, promuove l'apoptosi delle cellule tumorali e con l'aumento della concentrazione di polisaccaridi

e gradualmente aumentato [17].

4 arrestare il ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è una serie di eventi biologici strettamente regolati che sono strettamente correlati alla proliferazione e differenziazione del tumore. I polisaccaridi della medicina tradizionale cinese hanno un effetto bloccante sul ciclo delle cellule tumorali. Il polisaccaride di astragalo induce proteine ​​​​correlate all'autofagia come LC3B, Beclin-1 e p62 nelle cellule di carcinoma epatocellulare SMMC-7721.

L'espressione del bianco è bloccata nella fase iniziale della sintesi del DNA (fase G{{0}}/G1) [18]. Lycium barbarum polysaccharide LBGP-I-3 arresta il ciclo cellulare MCF-7 nella fase G0/G1 riconoscendo e legandosi al recettore Toll-like receptor 4 (TLR4) sulle cellule MCF-7 [19]. Ciò significa che i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese inibiscono la mitosi delle cellule tumorali, inibendo così la proliferazione tumorale.

5 Inibisce l'angiogenesi tumorale

La formazione di nuovi vasi sanguigni può non solo fornire nutrienti abbondanti per la crescita del tumore, ma anche fornire un nuovo modo per la metastasi del tumore. L'inibizione dell'angiogenesi è un prerequisito per l'attività antitumorale e l'inibizione delle metastasi tumorali. REN

et al [20] hanno dimostrato che il polisaccaride del dente di leone può inibire l'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e HIF-1a attraverso Transwell, esperimento di formazione di tubi, esperimento di embrione di pollo e immunoistochimica, inibendo così in modo significativo l'angiogenesi del cancro al fegato . Il PTP inibisce la crescita del cancro ovarico e l'angiogenesi regolando verso il basso i livelli di espressione di CD34, recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e VEGF [21]. Gli studi di cui sopra hanno dimostrato che i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono ridurre efficacemente l'espressione del VEGF e avere un effetto inibitorio sull'angiogenesi tumorale.

6 Inibisce l'invasione tumorale e le metastasi

La metastasi tumorale si riferisce al processo in cui le cellule tumorali aderiscono alla matrice extracellulare, invadono i tessuti adiacenti e metastatizzano. La capacità di metastasi e invasione è la principale manifestazione del grado maligno del tumore. Gli studi hanno dimostrato che il polisaccaride di Achyranthes (ABP) può inibire la metastasi del cancro del polmone inibendo l'espressione delle molecole correlate all'invasione della metalloproteinasi della matrice (MMP)-2 e MMP-9, interferendo con la reazione a cascata invasiva [ 22]

. ZONG et al. [23] hanno esaminato gli effetti di diverse concentrazioni di Atractylodes macrocephala polysaccharide (ALP) sulla migrazione e l'invasione delle cellule umane di osteosarcoma U-2 OS, indicando che l'ALP inibisce il legame di E-selectina a sLex legandosi in modo competitivo a E -selectina, inibendo così efficacemente il legame di E-selectina a sLex. Inibisce l'adesione, la migrazione e l'invasione di HUVEC da parte del sistema operativo U-2. Pertanto, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono ridurre la metastasi e la capacità di invasione delle cellule tumorali inibendo le MMP o legandosi in modo competitivo alla E-selectina.

7 Regola la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT)

L'EMT è strettamente correlato alla capacità di metastasi e replicazione del tumore, coinvolgendo principalmente MMP, fibronectina (FN), vimentina, E-caderina e altre molecole correlate. L'inibizione dell'EMT è uno dei meccanismi importanti per l'inibizione delle metastasi tumorali. ZHONG et al [22] hanno trattato A549 e A549 con il polisaccaride Achyranthes.

cellule PC-9 e marcatori epiteliali E-caderina, -catenina, marcatori mesenchimali N-caderina e vimentina, fattori di trascrizione correlati a EMT Lumaca, EGFR e L'espressione delle sue vie di segnalazione a valle indica che Achyranthes ha più

Lo zucchero può interferire con l'EMT competendo con l'EGF per il legame con l'EGFR, inibendo così l'espressione dei marcatori mesenchimali. SUN et al[24] hanno testato l'effetto del polisaccaride Acanthopanax senticosus sulla capacità di invasione e migrazione della linea cellulare di carcinoma polmonare non a piccole cellule NCL-H520 mediante esperimenti Transwell e scratch e hanno rilevato i cambiamenti di espressione delle proteine ​​correlate. -9, MMP-2, vimentina e FN1, regolano l'espressione della E-caderina e infine inibiscono la transizione epiteliale-mesenchimale delle cellule tumorali polmonari. In conclusione, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese inibiscono MMP, FN, vimentina, E-calcio

La mucina e altre molecole correlate inibiscono l'EMT e ostacolano la replicazione e la metastasi delle cellule tumorali.

8 Stress pro-ossidativo

Lo stress ossidativo si verifica quando i livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) superano il carico cellulare, portando a uno squilibrio tra i sistemi ossidativo e antiossidante cellulare. Il contenuto di ROS nelle cellule normali è basso. Quando il livello di ROS aumenta, il metabolismo delle cellule viene accelerato e le cellule proliferano rapidamente e può verificarsi stress ossidativo, che può causare danni al DNA e portare al cancro. Quando la capacità delle cellule tumorali aumenta, le cellule tumorali subiscono stress ossidativo e apoptosi [25-26]. I polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono aumentare il livello di ROS nelle cellule tumorali, inibire il metabolismo energetico cellulare e promuovere lo stress ossidativo, inibendo così la proliferazione tumorale. Zhang et al. [27] hanno trattato la cellula tumorale del colon CT26 con Dendrobium officinale polisaccaride DOP e hanno scoperto che il DOP potrebbe aumentare significativamente il livello di ROS intracellulare, inibire la funzione mitocondriale e ridurre la sintesi di ATP cellulare, inibendo così la proliferazione di CT26.

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9 Disciplina dell'immunità

9.1 Macrofagi

9.1.1 Induzione della polarizzazione dei macrofagi I macrofagi associati al tumore (TAM) sono coinvolti nella regolazione del microambiente tumorale. Dopo che il microambiente è cambiato o i TAM ricevono una specifica stimolazione del segnale, i macrofagi possono essere polarizzati nei tipi M1 e M2, di cui il tipo M1 M2 secerne principalmente interleuchina (IL)-6, IL-12, fattore di necrosi tumorale ( TNF)- e altre citochine, che hanno effetti antitumorali; Il tipo M2 secerne principalmente IL-10, IL-13, fattore di crescita trasformante (TGF) )- partecipa alla riparazione dei tessuti e promuove la proliferazione tumorale e le metastasi [28-29]. Gli studi hanno dimostrato che il polisaccaride di astragalo (RAP) inverte la polarizzazione dei macrofagi dal tipo M2 al tipo M1 attivando la via Notch e allo stesso tempo promuove l'espressione dei marcatori di tipo M1 sulla superficie del macrofago RAW264.7 e inibisce il tumore proliferazione [30]. Il polisaccaride POP2 di Arborvitae a 31.25-500 mg·L-1 può non solo promuovere la secrezione di IL-6 e TNF-, ma anche promuovere il rilascio di IL-10 , indicando che POP2 può promuovere la polarizzazione dei macrofagi [31] ].

9.1.2 Stimolazione della fagocitosi dei macrofagi

I macrofagi generalmente eliminano i patogeni mediante fagocitosi diretta e i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese hanno evidenti effetti di fagocitosi sui macrofagi. DONG et al.[32] osservato l'effetto del polisaccaride pueraria sulla capacità del macrofago RAW264.7 di fagocitare Escherichia coli marcato con FITC mediante microscopia a fluorescenza e ha scoperto che con l'aumento della concentrazione di polisaccaride, l'intensità della fluorescenza aumentava gradualmente. La capacità di pinocitosi dei macrofagi è stata rilevata ingerendo rosso neutro e si è scoperto che, rispetto al gruppo di controllo, il polisaccaride pueraria Ge-1 (62,5~500 mg·L-1) ​​promuoveva la neutralizzazione dei macrofagi in un modo dipendente dalla concentrazione L'assorbimento del rosso indica che il polisaccaride pueraria Ge-1 ha evidenti effetti fagocitici e pinocitotici sui macrofagi. Il polisaccaride di Acanthopanax senticosus AHP-II attiva i macrofagi e promuove la fagocitosi del rosso neutro da parte dei macrofagi, indicando che l'AHP-II migliora significativamente la fagocitosi dei macrofagi [33].

9.1.3 Aumento dei livelli di ossido nitrico NO

NO è una molecola inibitoria della proliferazione cellulare prodotta dai macrofagi. Viene prodotto principalmente quando i macrofagi attivati ​​esprimono una grande quantità di NO sintasi. Regola principalmente le vie di segnalazione correlate all'apoptosi inducendo la perossidazione proteica o lipidica e il danno al DNA, con conseguente formazione di cellule tumorali. morte [34]. Astragalus polysaccharide APS regola i livelli di NO e TNF- attivando i macrofagi [35]. MA et al[36] hanno estratto i polisaccaridi della peonia PSAP-1 e PSAP-2 dalla peonia e sono intervenuti sui macrofagi in vitro, e hanno scoperto che i polisaccaridi della peonia promuovevano in modo significativo la proliferazione dei macrofagi, stimolavano i macrofagi a produrre NO e prodotto un'immunità più forte. attivo.

Gli studi sperimentali di cui sopra mostrano che i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono promuovere la polarizzazione dei TAM, migliorare l'abilità fagocitica, indurli a produrre la molecola inibitoria della proliferazione cellulare NO e vari fattori immunitari, regolare il microambiente tumorale e migliorare l'immunità antitumorale del corpo .

9.2 Attivazione delle cellule NK

Le cellule NK sono cellule immunitarie innate di derivazione linfoide che producono principalmente interferone (IFN) e attivano le cellule T e B e hanno la capacità di uccidere vari tumori. I polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono attivare le cellule NK

cellule, attivano l'immunità non adattativa del corpo per uccidere i tumori. SOLE et al. [37] hanno somministrato GPS polisaccaride di ginseng a topi modello di immunosoppressione indotta da ciclofosfamide e hanno isolato cellule NK nella milza. Hanno scoperto che rispetto al gruppo di controllo, la proporzione di cellule NK nei topi modello polisaccaridico era significativamente aumentata e l'inibizione della proliferazione delle cellule era significativamente migliorata, indicando che il polisaccaride di ginseng ha un effetto promotore sulla capacità di uccidere delle cellule NK. Il polisaccaride di Rehmannia promuove la proliferazione e l'attivazione delle cellule NK nei topi e ha un significativo effetto inibitorio sugli xenotrapianti di topo CT26 [38].

9.3 Attivare CD

Cellule Le cellule DC sono cellule professionali presentanti l'antigene che si differenziano e maturano dopo essere state stimolate o ingerite antigeni per stimolare la risposta immunitaria del corpo. L'astragalo polisaccaride PG2 promuove la differenziazione e la maturazione delle cellule DC spleniche, potenziando così l'effetto antitumorale mediato dalle cellule T [39]. I polisaccaridi della medicina tradizionale cinese attivano principalmente le cellule DC regolando il TLR4 e innescando l'immunità adattativa antitumorale del corpo. Lycium barbarum polisaccaride LBP up-regola TLR4, p38, chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK) 1/2, chinasi ammino terminale

L'espressione di Blimp1 (JNK) e Blimp1 promuove la secrezione di molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II e CD80 e CD86, e aumenta la produzione di IL-4 e IL-6 , inducendo così la maturazione delle cellule DC [40]. Il polisaccaride di Portulaca oleracea induce l'attivazione delle cellule DC regolando la via TLR4/MyD88/fattore nucleare (NF)-κB, mostrando un significativo effetto inibitorio sulla crescita del cancro al seno e sulle metastasi polmonari [41].

9.4 Altre cellule immunitarie

Il polisaccaride della medicina tradizionale cinese promuove anche la proliferazione dei linfociti T e B e migliora l'immunità del corpo. Il polisaccaride Polygonatum ha aumentato gli indici del timo e della milza dei topi immunosoppressi, ha aumentato il numero di globuli bianchi nel sangue e ha aumentato il rapporto delle cellule T CD4 plus / CD8 plus nei topi in modo dose-dipendente [42]. Il polisaccaride Atractylodes PAMK può ridurre l'immunosoppressione causata dalla ciclofosfamide promuovendo la proliferazione delle cellule T e B e aumentando la percentuale di globuli bianchi [43].

9.5 Citochine

I polisaccaridi della medicina tradizionale cinese uccidono anche i tumori promuovendo il rilascio di IL-6, IL{-10, IL-12, IL-13, IFN- , TNF- e altre citochine da parte del sistema immunitario cellule. Jia Xi et al. [44] hanno somministrato diverse concentrazioni di polisaccaridi di Hedyotis diffusa a topi con carcinoma polmonare di Lewis e hanno scoperto che i polisaccaridi di Hedyotis diffusa potrebbero aumentare significativamente i livelli di IL e TNF nel siero di topi con carcinoma polmonare, inibendo così la crescita del tumore. Il polisaccaride Poria aumenta significativamente l'espressione delle molecole MHC di classe II, CD40, CD80 e CD86 sulla superficie cellulare e aumenta i livelli di IL-6 e IL-12, mentre attivando le cellule CD8 plus T e promuovendo la produzione di immunoglobuline (Ig) G, IgG1 e IgG2a [45].Polisaccaride di cistanchepromuove la proliferazione dei linfociti in vivo, aumenta i livelli di IL-2, IL-4 e IFN- nel sangue e stimola i linfociti a secernere IL-2, IL-4, IFN - , e TNF- in vitro. Le cellule dendritiche producono IL-10 e TNF-, mostrando significativi effetti immunomodulatori [46]. In una parola, oltre ad attivare varie cellule immunitarie, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese inducono la secrezione di vari fattori immunitari come l'interleuchina e il fattore di necrosi tumorale, regolano l'ambiente immunitario attorno al tumore e quindi indirettamente uccidono il tumore.

10 Regolazione dei percorsi di segnalazione

10.1 Fosfatidilinositolo 3- chinasi/proteina chinasi B (PI3K/Akt)

La via PI3K/Akt è una delle classiche vie di segnalazione correlate al tumore, principalmente coinvolta nella regolazione della proliferazione, differenziazione e metabolismo cellulare [47]. I tumori promuovono la formazione di microvasi influenzando la via PI3K/Akt, modificando così il microambiente per facilitare la propria crescita. L'inibizione di questo percorso può promuovere l'autofagia delle cellule tumorali, migliorare il microambiente tumorale, migliorare la radiosensibilità del tumore e migliorare la resistenza ai farmaci del tumore [48- 49]. TAO et al[50] hanno utilizzato il polisaccaride S1 della seta di mais per intervenire sulle cellule tumorali pancreatiche in vitro e hanno stabilito un modello di tumore trapiantato. La citometria a flusso è stata utilizzata per rilevare l'apoptosi cellulare, la PCR, il Western blot e l'immunoistochimica per rilevare le molecole del percorso di segnalazione correlate e ha scoperto che S1 trattava BxPC. Dopo le cellule -3, le espressioni di PI3K fosforilato e Akt fosforilato sono state inibite, mentre S1 ha inibito l'espressione di EGFR fosforilato e CREB fosforilato in modo dose-dipendente. Lycium barbarum polysaccharide LBP inibisce efficacemente la proliferazione delle cellule emangioendoteliali umane primarie inibendo la via PI3K/Akt, inibisce l'angiogenesi tumorale, attiva Caspase-3, linfoma a cellule B-2 (Bcl-2) -proteina X correlata (Bax), inducendo così l'apoptosi [51]. Inoltre, la combinazione di polisaccaridi della medicina tradizionale cinese e farmaci chemioterapici ha mostrato buoni effetti sinergici e disintossicanti. Rispetto alla monoterapia con apatinib, il polisaccaride di astragalo combinato con apatinib ha mostrato un effetto inibitorio più forte su (p)-Akt e MMP-9, determinando un aumento significativo del tasso di apoptosi delle cellule AGS del cancro gastrico [52].

10.2 TLR4

I TLR sono una classe di recettori per il riconoscimento di pattern. I TLR umani sono principalmente divisi in due tipi: TLR1, 2, 5, 6 e 10 si trovano sul lato extracellulare della superficie cellulare e TLR3, 7, 8 e 9 si trovano negli organelli intracellulari. 53]. Tra questi, TLR4 può riconoscere e legare specificamente i polisaccaridi, promuovere le citochine

È coinvolto nella risposta immunitaria innata e nella risposta infiammatoria [54]. Il trattamento delle cellule HeLa con il polisaccaride di portulaca POL-P3b aumenta l'espressione di TLR4 nelle cellule e inibisce la via di segnalazione a valle di TLR4, eventualmente up-regolando Bax e down-regolando il livello di Bcl-2 [55]. Il polisaccaride di Salvia miltiorrhiza promuove l'espressione di TLR1, TLR2, TLR4 e la formazione del complesso TLR-MyD88 legandosi ai recettori TLR sulla superficie delle cellule T, attivando così la proliferazione dei linfociti T nel sangue periferico dei pazienti con tumore e migliorando la loro uccisione effetto sui tumori [56] ].

10.3 Proteina chinasi attivata dal mitogeno/NF-κB (MAPK/NF-κB) La via MAPK/NF-κB è spesso coinvolta nella soppressione tumorale come segnale a valle dell'espressione di TLR4. Tra questi, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese inducono principalmente l'autofagia precoce dei tumori regolando MAPK [57]], NF-κB è coinvolto nella regolazione della produzione di citochine e svolge un ruolo importante nella regolazione dell'infiammazione, della risposta immunitaria e dell'apoptosi [58]. Il polisaccaride della foglia di loto LLWP attiva la via di segnalazione MAPK/NF-κB inducendo la fosforilazione di ERK, JNK, p38, attiva i macrofagi e produce NO, IL-6 e TNF-

[59]. Polygonatum polysaccharide PSP migliora l'indice della milza e l'indice del timo dei topi portatori di tumore mediando la via MAPK/NF-κB, aumenta il rapporto delle cellule T CD4 plus/CD8 plus e promuove IL-1, IL{{6 }}, IL-12p70, secrezione di TNF, con conseguente effetto antitumorale [60]. Inoltre, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese promuovono anche la proliferazione delle cellule mononucleate (PBMC) regolando la via MAPK/NF-κB [61], potenziano l'attività fagocitaria dei macrofagi [62] e aumentano i livelli di IL{{15} }, IL-17A e IFN- . [63].

10.4 Invecchiamento vascolare Proteina chinasi/rapamicina attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK/mTOR) La via AMPK/mTOR è strettamente correlata all'autofagia. Quando le cellule tumorali sono affamate, ipossiche o ricevono altri stimoli specifici, l'AMPK agisce come un sensore energetico attivato per promuovere la riprogrammazione metabolica e alterare le vie metaboliche cellulari per mantenere l'equilibrio energetico [64]. Allo stesso tempo, l'attivazione di AMPK induce la defosforilazione di mTOR, regolando così la proliferazione cellulare e il metabolismo [65]. Gli studi hanno dimostrato che il polisaccaride Dendrobium officinale DOP può aumentare i ROS e ridurre il potenziale della membrana mitocondriale, attivando così la via AMPK/mTOR, inibendo la proliferazione delle cellule tumorali del colon CT26 e promuovendo l'autofagia [27].

10.5 EGFR/ERK L'EGFR, un membro della famiglia dei recettori ErbB, è la prima tirosina chinasi associata al tumore e la sua sovraespressione e attivazione sono spesso associate a metastasi tumorali, resistenza ai farmaci e prognosi infausta [66]. Il polisaccaride HDP di A. chinensis a 25, 50, 100 mg·L-1

Può inibire efficacemente la via di segnalazione EGFR/ERK in A549, down-regolare le espressioni dei marcatori cicloossigenasi-2 (COX-2), MMP-2, MMP-9 e EMT vimentina e N-caderina e regolano l'espressione di EMT. -caderina, inibendo così la capacità metastatica di A549 [67].

10.6 p53

p53 è un gene oncosoppressore e circa il 50 percento dei tumori umani è associato a mutazioni in TP53 [68]. Il percorso p53 è un percorso correlato all'autofagia indipendente da mTOR. Quando TP53 è mutato, porta ulteriormente all'inattivazione di p53 e regola l'espressione di geni correlati al metabolismo, alla proliferazione e all'invecchiamento delle cellule tumorali [69]. Wang et al. [70] sono intervenuti nelle cellule tumorali mediante il polisaccaride di zenzero GP in vitro e hanno scoperto che GP non solo regola Bax, Fas, FasL e Caspase-3 attraverso la colorimetria del blu tiazolilico (MTT), il rilevamento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), e citometria a flusso. , Espressione di Bcl-2, oltre all'apoptosi di HepG2 attraverso la via del recettore della morte, GP regola anche l'espressione di p21 e p53 intracellulari, in modo che il ciclo cellulare di HepG2 venga arrestato nella fase G0/G1 .

10.7 Wnt/ -catenin (Wnt/ -catenin)

La via Wnt/ -catenina induce la transizione epiteliale-mesenchimale e inibisce l'espressione genica a valle per promuovere la crescita e la metastasi del tumore. Tra questi, la -catenina, come proteina bersaglio chiave che regola la via Wnt, forma un complesso che porta alla fosforilazione della -catenina e attiva la via Wnt/ -catenina [71]. L'eliminazione del polisaccaride Acanthopanax senticosus sottoregola MMP-2, MMP-9, FN1, vimentina, su

Oltre a regolare la E-caderina e ad inibire la transizione epiteliale-mesenchimale delle cellule NCl-H520, può anche inibire l'invasione e la metastasi del carcinoma polmonare non a piccole cellule [24].

In sintesi, il meccanismo antitumorale dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese coinvolge più percorsi di segnalazione e molti percorsi lavorano in sinergia e si influenzano a vicenda per formare una complessa rete di meccanismi molecolari. raggiungere lo scopo di sopprimere i tumori. Allo stesso tempo, ci sono ancora molti percorsi di segnalazione relativi all'effetto antitumorale dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese che necessitano di ulteriori ricerche e scoperte. Per gli effetti antitumorali dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese e dei loro meccanismi, vedere Enhanced Publishing Additional Materials.

11 Riepilogo e prospettive

Negli ultimi anni, il numero di pazienti con tumori è in aumento. Sebbene nel trattamento clinico vengano utilizzati nuovi metodi di trattamento, i loro prezzi sono elevati ed è difficile per i pazienti affetti da tumore permetterseli. Le terapie convenzionali come la radioterapia e la chemioterapia hanno grandi reazioni avverse e sono soggette a resistenza ai farmaci, che non favorisce il trattamento a lungo termine. L'effetto antitumorale della medicina tradizionale cinese è notevole. Essendo uno dei principali componenti attivi naturali della medicina tradizionale cinese, il polisaccaride ha un metodo di preparazione semplice. Può inibire la proliferazione delle cellule tumorali, promuovere l'apoptosi, indurre l'autofagia tumorale, influenzare il ciclo cellulare e inibire l'angiogenesi tumorale.

Può uccidere direttamente i tumori regolando l'EMT, lo stress pro-ossidativo, ecc. Migliora anche il microambiente tumorale e regola l'immunità antitumorale del corpo regolando la produzione di varie cellule immunitarie e fattori immunitari correlati al tumore. Inoltre, i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese possono regolare PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 e Wnt/-catenina e altre vie di segnalazione correlate svolgono un effetto antitumorale.

Gli studi di cui sopra hanno dimostrato che i polisaccaridi della medicina tradizionale cinese hanno significativi effetti antitumorali e sono nuovi farmaci antitumorali degni di ulteriore ricerca e sviluppo. Questo documento riassume il meccanismo molecolare e le relative vie di segnalazione dei polisaccaridi della medicina cinese nell'antitumorale negli ultimi anni, il che rafforza in una certa misura la comprensione dei ricercatori sui polisaccaridi della medicina cinese nell'antitumorale. Tuttavia, gli attuali metodi di ricerca sull'antitumorale dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese sono limitati, mancano varie verifiche sperimentali e il meccanismo molecolare non è completamente chiaro; la ricerca sul meccanismo molecolare si concentra principalmente sui bersagli antitumorali convenzionali e sui geni con buoni effetti oncosoppressori Ci sono pochi studi sui bersagli e sui meccanismi; gli oggetti di ricerca si concentrano principalmente su materiali medicinali cinesi comuni, e la maggior parte di essi sono medicine cinesi toniche, e ci sono ancora molti effetti antitumorali dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese.

I farmaci antitumorali clinici sono spesso usati in combinazione e non è ancora chiaro quanto sia efficace la combinazione di polisaccaridi della medicina tradizionale cinese e altri farmaci e se possa ridurre la tossicità e migliorare l'efficacia. Pertanto, in futuro potranno essere esplorati più effetti antitumorali dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese e i loro meccanismi molecolari potranno essere chiariti attraverso esperimenti in vitro e in vivo e studi clinici. Con lo sviluppo approfondito della ricerca, il valore dei polisaccaridi della medicina tradizionale cinese nel trattamento del tumore si rifletterà gradualmente e si prevede che diventi un farmaco antitumorale clinico di uso comune.

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