Astratto:L'esposizione ai raggi ultravioletti (UV) provoca il fotoinvecchiamento della pelle che porta a rughe e cedimenti della pelle attraverso la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Per questo motivo la protezione dal fotoinvecchiamento è una caratteristica importante nei prodotti cosmeceutici e dermatologici. I biomateriali derivati ​​da prodotti naturali sono altamente desiderati come futuri possibili ingredienti perché questi biomateriali sono spesso sicuri ed efficaci. In questo studio, abbiamo mirato a caratterizzare l'attività protettiva della pelle di Pradosia multisite, tradizionalmente utilizzata per trattare scottature ed eritemi. Abbiamo determinato gli effetti anti-radicali liberi, anti-melanogenici e idratanti di un estratto metanolo di Pradosia multisite (Pm-ME) nei cheratinociti (cellule HaCaT), melanociti (cellule B16F10) e fibroblasti (fibroblasti dermici umani (HDF)) a concentrazioni non citotossiche. L'estratto metanolo multisito di Pradosia contiene acido cumarico come componente principale e l'estratto ha mostrato attività protettiva contro la citotossicità indotta da UVB e H2O2-. Questo estratto ha anche soppresso l'espressione delle metalloproteinasi (MMP) e della cicloossigenasi (COX)-2 nelle cellule HaCaT. Una riduzione dell'espressione di Sirt-1 in condizioni trattate con UVB e H2O2-è stata recuperata nelle cellule HaCaT mediante Pm-ME. Questo estratto ha mostrato una significativa attività di scavenging dei radicali liberi secondo il dosaggio del 2,20 -casino-bis (3-etilbenzotiazolina-6-acido solfonico) sale diammonico (ABTS). Il Pm-ME ha anche sovraregolato i livelli di espressione dell'acido ialuronico sintasi (HAS) e della transglutaminasi-1 (TGM-1) nelle cellule HaCaT, indicando una presunta attività idratante. È interessante notare che l'espressione del gene del collagene di tipo 1 (Col1A1) e la sua attività di promotore, valutata mediante un test del gene reporter, sono risultate aumentate nelle cellule HDF e HEK293. Allo stesso modo, Pm-ME ha aiutato a recuperare i livelli di collagene dopo il trattamento con UVB e H2O2 negli HDF, oltre a diminuire la sintesi e la secrezione di melanina dalle cellule di melanoma B16F10, il che potrebbe indicare un benefico valore cosmetico sbiancante. L'inibitore p38 SB203580 e l'inibitore JNK SP600125 hanno soppresso l'espressione di MMP-9 e COX-2 nelle cellule HaCaT trattate con H2O2-. Allo stesso modo, l'inibitore ERK U0126 ha inibito HAS-2 nelle cellule HaCaT trattate con Pm-ME/H2O2-. Questi risultati hanno suggerito che l'inibizione di JNK e p38 e l'attivazione di ERK potrebbero essere prese di mira da Pm-ME. Pertanto, Pm-ME può esercitare proprietà anti-fotoinvecchiamento e anti-melanogeniche attraverso la regolazione della protein chinasi attivata dal mitogeno, che potrebbe essere utile nell'industria cosmeceutica.

Secondo studi pertinenti,cistancheè un comuneerbache è conosciuta come "l'erba miracolosa che prolunga la vita". Il suo componente principale ècistanoside, che ha vari effetti comeantiossidante, antinfiammatorio, Epromozione della funzione immunitaria. Il meccanismo tra cistanche esbiancamento della pellerisiede nell'effetto antiossidante dei glicosidi di cistanche. La melanina nella pelle umana è prodotta dalossidazionedi tirosina catalizzata datirosinasie la reazione di ossidazione richiede la partecipazione dell'ossigeno, quindi i radicali liberi dell'ossigeno nel corpo diventano un fattore importante che influiscemelaninaproduzione. Cistanche contiene cistanoside, che è un antiossidante e può ridurre la generazione dii radicali liberinel corpo, inibendo così la produzione di melanina.

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1. Introduzione

La pelle è l'organo più grande del corpo, che funge da barriera tra l'organismo e l'ambiente ed è responsabile del mantenimento dell'omeostasi della pelle e, in ultima analisi, determina la sopravvivenza dell'organismo [1]. La pelle è organizzata con l'epidermide, il derma con le strutture annessiali e il grasso sottocutaneo [2]. Inoltre, la pelle è importante per la comunicazione continua con i sistemi immunitario, neurale ed endocrino [3], conferisce principalmente protezione contro agenti patogeni, sostanze chimiche, lesioni fisiche e radiazioni ultraviolette (UV) [4]. Gli spettri ultravioletti sono divisi in tre zone, UVC (da 200 a 280 nm), UVB (da 280 a 320 nm) e UVA (da 320 a 400 nm) [5]. Di questi, l'UVB viene assorbito prevalentemente dagli strati superiori dell'epidermide cutanea e dal derma papillare, mentre l'UVA penetra nel derma reticolare con un'efficienza 1000 volte inferiore nell'indurre vari effetti biologici, rispetto all'UVB [5]. Sebbene l'UVC sia molto reattivo e assorbito dallo strato corneo, viene in gran parte rimosso dallo strato di ozono e dall'atmosfera. Come una delle principali fonti di irradiazione UV, l'UVB può portare alla produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) come il perossido di idrogeno (H2O2) attraverso l'attivazione di enzimi che generano ROS tra cui NADPH ossidasi, xantina ossidasi e D-amminoacido ossidasi [6– 8] e l'induzione del fotoinvecchiamento cutaneo, che porta a rughe e rilassamento cutaneo [9,10]. Inoltre, è stato riportato che la risposta allo stress ossidativo induce vari danni ai componenti cellulari come i lipidi, le proteine ​​e gli acidi nucleici della membrana cellulare [11]. Queste cellule della pelle danneggiate possono avviare risposte infiammatorie che portano a eventuali danni che si manifestano nella pelle cronicamente esposta [12].

Lo stress ossidativo induce l'attivazione di fattori di trascrizione infiammatori e redox-sensibili, del fattore nucleare (NF)-κB e della proteina attivatrice (AP)-1 e dei loro enzimi di segnalazione a monte, tra cui le protein chinasi attivate dal mitogeno (MAPK) come le chinasi extracellulari chinasi regolata dal segnale (ERK), p38 e chinasi c-Jun-N-terminale (JNK) nella via AP-1, o come inibitore di κB (IκB ), IκB chinasi (IKK / ) e AKT nel percorso NF-κB collegato all'induzione dell'infiammazione e alla formazione delle rughe [13]. La chinasi extracellulare regolata dal segnale normalmente media le risposte cellulari correlate a fattori di crescita, JNK e le risposte cellulari p38-mediate correlate alle citochine e allo stress fisico [14]. Le protein chinasi attivate dal mitogeno possono anche indurre la produzione di metalloproteinasi della matrice proteolitica (MMP) [15], che inducono la degradazione del collagene riducendo così l'elasticità della pelle [16]. Per quanto riguarda questi componenti, componenti o estratti antiossidanti come ginsenoside, curcumina, epicatechina, asiaticoside, ziyuglycoside I, magnololo, acido gallico, idrossicavicolo, acidi idrossicinnamici, acido glicirrizico, mangiferina, Mirko, acido rosmarinico, tectorigenina, tirosolo, BIOGF1K e estratto idroalcolico di Spartium junceum L. seguaci sono stati utilizzati per lo sviluppo di prodotti anti-invecchiamento cutaneo [17-21]. Poiché lo stress ossidativo è noto come una delle principali cause di malattie umane e del processo di invecchiamento che influisce sulla longevità, i metaboliti bioattivi secondari nelle diete umane conaproprietà antiossidantisono considerati ingredienti preziosi [22,23].

Altri geni correlati al fotoinvecchiamento includono cicloossigenasi-2 (COX-2) e Sirt-1. La cicloossigenasi-2 è solitamente sovraespressa nelle lesioni cutanee precancerose indotte dai raggi UV [24] e la sua inibizione può ridurre la trasformazione maligna nell'epidermide [25]. L'espressione di Sirt-1 può prevenire l'apoptosi cellulare e aumentare la sopravvivenza cellulare [26]. Un altro meccanismo di protezione contro le radiazioni UVB è la produzione di melanina, un pigmento sintetizzato nei melanociti e successivamente secreto dai cheratinociti nello strato epidermico [1]. La melanina è prodotta dall'ossidazione della L-tirosina e dalla sua successiva conversione in L-diidrossifenilalanina (L-DOPA) [6] catalizzandosi con l'enzima rame-dipendente tirosinasi [27]. Nonostante la sua funzione protettiva, l'eccessiva produzione di melanina può generare macchie senili [28], melisma e iperpigmentazione [29]. A causa della tendenza attuale che considera le carnagioni chiare come lo standard di bellezza, i preparati per lo sbiancamento della pelle che ottengono lo sbiancamento delle lesioni iperpigmentate o lo sbiancamento della pelle sono diventati altamente desiderabili nell'industria farmaceutica e cosmeceutica [29]. Pertanto, uno sforzo considerevole è stato diretto verso lo sviluppo di preparati che riducono la sintesi di melanina [30]. Poiché l'invecchiamento della pelle è associato alla perdita di umidità della pelle, una considerazione importante per mantenere la pelle sana è un'idratazione adeguata [31]. L'acido ialuronico (HA), un glicosaminoglicano ad alto peso molecolare con proprietà idrofile, contribuisce all'idratazione e alle proprietà plastiche della pelle regolando l'espressione delle sintasi dell'acido ialuronico (HAS) [32]. Un altro gene importante nella pelle è il collagene, che fornisce supporto alle strutture epidermiche [33], essendo quindi responsabile della forza e della resilienza della pelle [34] e la cui degradazione porta sia al rilassamento cutaneo che alla formazione di rughe. Inoltre, la transglutaminasi-1 (TGM-1) è un enzima espresso costitutivamente nell'epidermide che catalizza la formazione dell'involucro delle cellule epidermiche cornificate, aiutando a prevenire la perdita di acqua [35,36].

La famiglia delle Sapotaceae è distribuita principalmente nelle regioni tropicali e subtropicali dell'Asia e della Mesoamerica. Molte specie della famiglia delle Sapotacee producono frutti commestibili di alto valore economico. Questi frutti sono stati usati per scopi medicinali. In particolare, i semi sono ricchi di sostanze nutritive, grassi vegetali, proteine ​​e altri composti benefici. Ad esempio, l'olio di mamey è stato tradizionalmente utilizzato nella cura della pelle, per trattare scottature ed eritemi [37]. La musica di Pradosia è un membro della famiglia delle Sapotaceae il cui olio è stato tradizionalmente usato per curare le cicatrici della pelle [38]. Tuttavia, le sue proprietà devono ancora essere scientificamente provate. Lo scopo di questa ricerca era quindi quello di determinare il potenziale valore di P. mutisii nella cura della pelle, nella cosmetologia e nella farmacologia.

2. Risultati

2.1. Caratterizzazione Pm-ME e suo effetto sulla vitalità cellulare

Pm-ME non ha bloccato la vitalità fino a 100 µg/mL, ma ha leggermente diminuito la vitalità a 200 µg/mL nelle cellule HaCaT, B16F10 e fibroblasti dermici umani (HDF), secondo il 3-(4,{{ 7}}dimetiltiazolo-2-il)-2,5-difeniltetrazolio bromuro (MTT) (Figura 1a–c). Utilizzando la cromatografia liquida ad altissima pressione (UHPLC) e la cromatografia liquida (LC)/spettrometria di massa, è stato riscontrato che un composto importante in Pm-ME è l'acido cumarico a 4,27 min (Figura 1d).

2.2. Effetto protettivo di Pm-ME contro i danni UVB e H2O2

Per determinare se Pm-ME proteggesse le cellule HaCaT dai danni causati dal fotoinvecchiamento indotto da UVB e H2O2-, le cellule sono state pretrattate con diverse concentrazioni di Pm-ME (0–100 µg/mL) prima dell'esposizione a UVB o H2O2. La Figura 2a mostra che l'irradiazione UVB ha ridotto il numero di cellule HaCaT aderenti, mentre Pm-ME ha aumentato l'aderenza cellulare. Inoltre, il danno cellulare innescato da H2O2 è stato recuperato da Pm-ME a 100 µg/mL (Figura 2b). Per chiarire se Pm-ME attenuasse la formazione di rughe mediata da UVB e H2O2-, i livelli di espressione di MMP-1 e MMP-9 sono stati misurati dopo il trattamento con UVB o H2O2 in presenza o in assenza di PM-ME. Pm-ME ha inibito l'espressione di MMP-1 e MMP-9 in entrambe le condizioni (Figura 2c, d). Successivamente abbiamo esaminato se Pm-ME sopprimesse le risposte infiammatorie indotte dai radicali liberi misurando i livelli di mRNA di COX-2. In condizioni trattate con UVB o H2O2-, i livelli di mRNA di COX-2 sono stati fortemente soppressi da Pm-ME a 100 µg/mL (Figura 2e,f). Abbiamo quindi misurato i livelli di mRNA del gene anti-invecchiamento, Sirt-1, per determinarne l'impatto sul fotoinvecchiamento. Sia l'UVB che l'H2O2 hanno ridotto l'espressione di Sirt-1, mentre Pm-ME ha ripristinato notevolmente la sua espressione a 50 e 100 µg/mL (Figura 2g, h). Poiché Pm-ME sopprimeva alcune risposte molecolari e cellulari nelle cellule HaCaT trattate con UVB o H2O2, abbiamo successivamente esaminato se questo estratto avesse un'attività antiossidante diretta utilizzando 2,2′-casino-bis (3-etilbenzotiazolina{{57 }} Acido solfonico) Saggio ABTS, in cui Pm-ME ha mostrato un'attività di scavenging dei radicali liberi dose-dipendente (Figura 2i).

2.3. Effetti idratanti e di aumento del collagene di Pm-ME

Pm-ME ha migliorato l'espressione di geni correlati all'idratazione come HAS -2 e TGM -1 nelle cellule HaCaT (Figura 3a). Per determinare se Pm-ME potesse migliorare l'espressione di un gene del collagene (Col1A1), abbiamo prima trattato le cellule HDF con Pm-ME (0–100 µg/mL) e quindi determinato il livello di espressione di Col1A1. Come mostra la Figura 3b, è stata osservata una maggiore espressione del gene Col1A1 in condizioni di trattamento Pm-ME dipendente dalla dose. Questi risultati sono stati ulteriormente confermati utilizzando un test del gene reporter con il costrutto Col1A1-Luc trasfettato in cellule HEK293 e cellule HDF. Presumibilmente, Pm-ME ha aumentato l'attività del promotore del gene Col1A1 in modo dose-dipendente in entrambe le cellule (Figura 3c, d). Inoltre, è stato scoperto che Pm-ME recupera i livelli del gene del collagene che sono diminuiti sia in condizioni di irradiazione UV che di trattamento con H2O2 (Figura 3e, f).

2.4. Effetto anti-melanogenico di Pm-ME

Poiché la nostra concentrazione target corrispondeva a 100 µg/mL, abbiamo determinato se Pm-ME fosse in grado di sopprimere la secrezione di melanina e il suo contenuto cellulare. Per determinare ciò, le cellule di melanoma B16F10 sono state stimolate dall'ormone stimolante i melanociti (-MSH) in presenza o in assenza di Pm-ME o arbutina (controllo positivo). Sono stati quindi misurati i livelli di melanina. Pm-ME ha ridotto la secrezione di melanina fino al 75 percento a 100 µg/mL (Figura 4a,b). Pm-ME ha anche ridotto il contenuto di melanina nelle cellule B16F10 trattate con MSH fino al 30 percento a 100 μg/mL, mentre il contenuto di melanina a 50 μg/mL non è stato significativamente ridotto, rispetto al controllo positivo (-MSH) (Figura 4c) . Infine, per determinare l'effetto di Pm-ME sull'attività degli enzimi produttori di melanina, abbiamo eseguito un test dell'enzima tirosinasi. È interessante notare che Pm-ME (0-400 µg/mL) ha ridotto significativamente l'attività della tirosinasi a concentrazioni superiori a 200 µg/mL, mentre l'acido Kojic (KA), un farmaco controllato, ha fortemente ridotto l'attività della tirosinasi (Figura 4d).

2.5. Meccanismi molecolari degli effetti antifotoinvecchiamento e idratanti mediati da Pm-ME

3. Discussione

A causa della loro ricchezza di nutrienti e vitamine, diverse specie della famiglia delle Sapotaceae sono state utilizzate nella medicina tradizionale [39]. Tuttavia, il potenziale utilizzo di P. mutisii nell'industria cosmetica e farmaceutica deve ancora essere esplorato. Per questo motivo, abbiamo studiato l'attività protettiva della pelle di P. mutisii nei cheratinociti e nei fibroblasti in condizioni dannose per la pelle. Abbiamo anche valutato la sua idoneità per le preparazioni cosmetiche. Poiché i test di tossicità per identificare i potenziali rischi negli esseri umani sono un passaggio necessario e critico sia nell'industria farmaceutica che in quella cosmetica [40], la citotossicità di P. mutisii è stata testata nelle cellule HaCaT, B16F10 e HDF. Pradosia mutisii ha mostrato una bassa tossicità fino a 200 μg/mL e nessuna tossicità a 100 μg/mL nelle cellule HaCaT, B16F10 (Figura 1a,b) e HDF (Figura 3c). Usando l'analisi UHPLC/MS (Figura 1c), è stato dimostrato che Pm-ME ha un'alta concentrazione di acido cumarico, un acido fenolico [41,42]. I polifenoli sono metaboliti secondari delle piante e sono generalmente coinvolti nelle difese contro le radiazioni UV o l'infezione da agenti patogeni. Nel corpo umano, i polifenoli hanno dimostrato di proteggere dallo sviluppo di cancro, malattie cardiovascolari, diabete, osteoporosi e malattie neurodegenerative [1]. L'acido cumarico ha dimostrato di avere proprietà antiossidanti e antinfiammatorie [43].

L'irradiazione ultravioletta è una delle principali cause della produzione di radicali liberi (ad es. ROS) nella pelle. I radicali liberi possono portare all'invecchiamento della pelle e al cancro se si accumulano per lunghi periodi [44]. È noto che lo stress ossidativo e il danno generati dai radicali liberi possono compromettere la sopravvivenza cellulare, la proliferazione, la differenziazione e il metabolismo [45,46]. Coerentemente con precedenti rapporti [47,48], abbiamo anche scoperto che il danno cellulare indotto dall'irradiazione UVB nelle cellule HaCaT. Il danno includeva una ridotta proliferazione, un aumento dell'apoptosi e risposte molecolari tra cui l'espressione di geni correlati all'infiammazione, alla formazione di rughe e all'invecchiamento (Figure 2 e 3). Poiché i radicali indotti da UVB sono i principali fattori che danneggiano cellule, tessuti e organi, è stato scoperto che alcuni composti endogeni come la melatonina e il suo metabolita [49-52] e la bilirubina [53] sono coinvolti nell'eliminazione dei radicali tossici esibendo antiossidanti , proprietà fotoprotettive e anti-invecchiamento nel nostro corpo. Finora, questi composti sono stati sviluppati anche come biomateriali di grande valore che possono essere applicati al nostro corpo dalle industrie farmaceutiche [54]. Ciononostante, la vitamina C, il coenzima Q10 e il -tocoferolo stanno diventando i prodotti più venduti a livello mondiale per la salute umana grazie alle loro significative proprietà antiossidanti. I laboratori di ricerca delle aziende farmaceutiche e cosmetiche continuano a porre una grande enfasi sull'identificazione e lo sviluppo di efficaci farmaci antiossidanti e composti naturali. Nel nostro studio, abbiamo osservato che Pm-ME aveva una forte attività antiossidante quando testato utilizzando il test ABTS (Figura 2i). Allo stesso modo, Pm-ME ha invertito la soppressione dell'adesione cellulare indotta dai radicali liberi, l'induzione del danno nucleare e l'espressione alterata di geni come MMP-1, MMP-9 e COX{{27} } in condizioni UVB e H2O2 in modo dose-dipendente (Figura 2a-f). In particolare, Pm-ME ha ripristinato i livelli del gene Sirt-1 (Figura 2g, h), che è coinvolto nella prevenzione dell'apoptosi e nell'aumento della sopravvivenza cellulare in condizioni di stress ossidativo [26]. Questi risultati implicavano fortemente che l'invecchiamento delle cellule fosse legato allo stress ossidativo attraverso la downregulation dell'espressione di Sirt1. Le proprietà antiossidanti di Pm-ME hanno consentito il recupero dell'espressione di Sirt1. Ciò può comportare una protezione dai danni alla pelle e dall'invecchiamento in condizioni di irradiazione UVB naturale in vivo. Inoltre, esiste la possibilità che Pm-ME sia anche in grado di proteggere le risposte cellulari indotte da UVC poiché le nostre condizioni di irradiazione UV potrebbero essere contaminate da UVC, sebbene abbiamo utilizzato un sistema di filtri per eliminare tutte le lunghezze d'onda inferiori a 290 nm. Il concetto che i biomateriali antiossidanti possono migliorare il danno cellulare e molecolare in condizioni di stress ossidativo ha guidato la produzione commerciale di vari prodotti come BIOGF1K, ginsenoside Ro, EGCG, estratto di Fraxinus chinensis e alcuni antiossidanti sintetici. Gli effetti antirughe e anti-fotoinvecchiamento dei biomateriali in questi e altri prodotti sono stati ampiamente riportati nell'industria cosmetica [48,55,56].

Mantenere un'adeguata idratazione della pelle [31] e generare nuovo collagene [57] sono processi importanti per una pelle sana. L'espressione dei geni idratanti (HAS2, TGM-1) (Figura 3a) e del collagene (Col1A1) è stata notevolmente aumentata da Pm-ME (Figura 3b-d) e ha contribuito a recuperare i livelli di collagene dopo l'esposizione ai raggi UVB e il trattamento con H2O2 (Figura 3e,f). Pertanto, questo suggerisce che Pm-ME può essere un ingrediente efficace nel mantenimento di una pelle sana. La soppressione della melanina da parte di Pm-ME è utile anche per il suo utilizzo nelle preparazioni cosmetiche. Sebbene la melanina sia preziosa nella protezione della pelle dall'irradiazione UV, poiché molte donne preferiscono schiarire la pelle, lo sbiancamento mediante attività anti-melanogenica è una caratteristica utile nei materiali cosmetici [29]. Pm-ME (100 µg/mL) ha mostrato una forte attività inibitoria durante la melanogenesi, come valutato dalla determinazione dei livelli di melanina dal mezzo secreto e dalla diminuzione mostrata nei livelli di secrezione di melanina (Figura 4a-c). Inoltre, Pm-ME (200 µg/mL) ha soppresso significativamente l'attività dell'enzima tirosinasi (Figura 4d), il che implica che una maggiore concentrazione è direttamente efficace per sopprimere l'attività enzimatica, mentre una minore concentrazione è coinvolta nella regolazione della secrezione di melanina. Pertanto, a causa delle sue attività antiossidanti, anti-fotoinvecchiamento, anti-rughe, idratanti-stimolanti e anti-melanogeniche, Pm-ME può essere considerato un buon candidato cosmeceutico. Per esplorare ulteriormente questa possibilità, prevediamo di valutarne l'efficacia clinica in studi futuri.

Abbiamo eseguito studi per determinare i meccanismi molecolari con cui Pm-ME ha esercitato la sua attività antiossidante e idratante nei cheratinociti. Ci siamo concentrati sugli enzimi correlati a MAPK (ERK, JNK e p38), poiché questi enzimi svolgono un ruolo fondamentale nell'invecchiamento e nella melanogenesi dei cheratinociti e dei melanociti della pelle [58,59]. Ad esempio, la via ERK media le risposte cellulari al fattore di crescita trasformante- 1 aumentando le vie di sintesi del collagene [60] e dell'HA nei cheratinociti [61]. JNK svolge un ruolo chiave nell'apoptosi dei cheratinociti indotta dallo stress ossidativo [62]. L'enzima p38 è importante per mantenere l'omeostasi della pelle umana [63]. Le vie JNK e p38 mediano entrambe le risposte cellulari alle citochine e allo stress fisico [14]. Questi percorsi sono attivati ​​da stress indotti da UVB e ROS. Questi percorsi possono aumentare la produzione dei geni proteolitici MMP e COX-2 [15], che sono correlati rispettivamente alla degradazione del collagene e all'infiammazione cutanea [64]. In particolare, lo stress ossidativo ha bloccato la fosforilazione di ERK, mentre p38 e JNK sono stati fosforilati quando trattati con H2O2 (Figura 5a). Al contrario, Pm-ME ha aumentato la fosforilazione di ERK e ridotto la fosforilazione di p38 e JNK (Figura 5a), il che implica che questi enzimi possono partecipare in modo differenziato alle attività farmacologiche mediate da Pm-ME. Per comprendere ulteriormente il ruolo funzionale di MAPK negli effetti anti-fotoinvecchiamento, anti-melanogenico e antinfiammatorio di Pm-ME nei cheratinociti irradiati con UVB e stimolati con H2O2-, sono stati utilizzati inibitori specifici di MAPK. I risultati della Figura 5b hanno fortemente suggerito che l'inibizione di p38 e JNK da parte di Pm-ME ha prodotto effetti antirughe e antinfiammatori, perché un inibitore di p38 (SB203580) e un inibitore di JNK (SP600125) hanno bloccato l'espressione di MMP{{45 }} e COX-2, rispettivamente. Inoltre, la fosforilazione di ERK innescata da Pm-ME ha indotto l'espressione di geni correlati all'idratazione perché il trattamento con Pm-ME ha innescato l'espressione di HAS -2, mentre U0126 l'ha soppressa (Figura 5c). Questi risultati hanno suggerito che gli enzimi correlati a MAPK hanno contribuito alle attività antietà, antirughe e antinfiammatorie mediate da PM-ME. È noto che l'irradiazione UVB aumenta altre cascate di segnalazione, come quelle legate a NF-κB e STAT3 [65,66]. Se Pm-ME può regolare queste vie di segnalazione deve ancora essere studiato.

In conclusione, abbiamo scoperto che Pm-ME ricco di acido cumarico ha mostrato attività antiossidante, antirughe, idratante-stimolante e anti-melanogenico nelle cellule della pelle irradiate da UVB o trattate con H2O2. Pm-ME ha aumentato la fosforilazione di ERK in modo dose-dipendente, ma ha ridotto la fosforilazione di p38 e JNK (Figura 6). I nostri risultati hanno fortemente suggerito che Pm-ME può essere un efficace biomateriale protettivo per la pelle. Poiché Pm-ME ha mostrato attività molto promettenti sia nelle cellule cancerose della pelle (cellule HaCaT e B16F10) che nei normali cheratinociti umani durante condizioni di stress ossidativo, pertanto, proponiamo i ruoli benefici dell'uso di Pm-ME nelle preparazioni cosmetiche. Tuttavia, le cellule di melanoma hanno caratteristiche anormali come il controllo del ciclo cellulare interrotto, modelli di espressione genica aberranti e capacità di differenziazione limitate [67], e dovrebbe essere seguito un lavoro aggiuntivo con melanociti primari per comprendere esattamente l'attività anti-melanogenesi di Pm-ME e il suo meccanismo molecolare. Inoltre, piante della stessa famiglia (Sapotaceae) o genere (Pradosia spp.) saranno testate per simili attività di protezione della pelle.

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