Applicazione degli inibitori C5 nelle malattie glomerulari nel 2021

Astratto

La via del complemento è un meccanismo essenziale nell'immunità innata, ma è anche coinvolta in molteplici patologie. Per le malattie renali, la forte evidenza di una disregolazione nella via alternativa nella sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS) ha portato all'uso di eculizumab, il primo inibitore anti-C5 disponibile nella pratica clinica. Un'intensa ricerca fondamentale ha portato allo sviluppo di successivi nuovi farmaci, come inibitori C5 a lunga durata d'azione, farmaci orali o antagonisti di C5aR, il recettore per C5a. I nuovi dati nel dominio dell'inibizione del C5- nelle malattie glomerulari sono ancora limitati e si concentrano principalmente su 1) l'efficacia di eculizumab, un inibitore del C5 a lunga durata d'azione nella SEUa, e 2) l'uso di avacopan, un antagonista del C5aR , nella vasculite da anticorpi citoplasmatici antineutrofili. Diversi nuovi studi in corso o pianificati per i prossimi anni valuteranno l'efficacia dell'inibizione del C5 nella microangiopatia trombotica secondaria, nella glomerulopatia C3, nella nefropatia membranosa o nella nefropatia da immunoglobulina A.

Parole chiave

Vasculite ANCA-associata, Inibitori del complemento, Inibitori C5, Sindrome emolitico-uremica, Malattie renali, Microangiopatie trombotiche

introduzione

Le terapie anticomplemento sono state inizialmente sviluppate per trattare l'emoglobinuria parossistica notturna (EPN), una malattia clonale delle cellule staminali ematopoietiche, che si traduce nell'assenza di CD59, un regolatore del sistema del complemento, sulla superficie dei globuli rossi colpiti. I pazienti con EPN vanno incontro a emolisi intravascolare complemento-dipendente che si risolve principalmente con la somministrazione di eculizumab, un anticorpo anti-C5 umanizzato [1]. Questa è stata la prima indicazione rivoluzionaria per questo farmaco.

La seconda svolta si è verificata quando l'eculizumab è stato introdotto nel campo della nefrologia. Dopo che è stato dimostrato che esiste una disregolazione della via alternativa nella sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS), eculizumab è stato usato per trattare la malattia. Ha mostrato risultati impressionanti, con una riduzione della malattia renale allo stadio terminale dal 50% a 1 anno in coorti storiche al 6% -15% dopo il trattamento [2-5].

Bloccando la parte terminale del sistema del complemento, l'immunità innata viene parzialmente inattivata, specialmente contro i batteri incapsulati. Sebbene queste terapie siano quindi un fattore di rischio per le infezioni meningococciche invasive, l'infezione può essere efficacemente prevenuta dalla vaccinazione e dall'antibioterapia profilattica.

Questa revisione si concentrerà sui risultati più recenti riguardanti l'uso di farmaci anti-C5 nella malattia glomerulare. Diversi altri inibitori del complemento (inibitori della via della lectina, fattore B, ecc.) sono stati sviluppati e sono attualmente in fase di valutazione, o saranno valutati in futuro, per le malattie glomerulari. Tuttavia, questi non saranno discussi nella presente recensione.

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Sistema del complemento: nozioni di base

Il sistema del complemento può essere attivato attraverso tre vie: la via classica, la via della lectina legante il mannosio e la via alternativa (Fig. 1). Di questi, il percorso classico viene attivato dopo il riconoscimento degli immunocomplessi da parte del C1q e il percorso della lectina viene attivato principalmente dalle superfici microbiche, mentre il percorso alternativo viene attivato spontaneamente dal fenomeno del "tick-over". Il percorso alternativo amplifica la risposta dei primi due percorsi o può essere attivato dapropriadin.

Figura 1. Sistema del complemento: una sintesi. Il sistema del complemento può essere attivato attraverso tre vie: la via classica, la via della lectina legante il mannosio e la via alternativa. La via classica viene attivata in seguito al riconoscimento degli immunocomplessi e la via della lectina viene attivata principalmente dalle superfici microbiche, mentre la via alternativa viene attivata spontaneamente dal fenomeno del "tick-over". Il percorso alternativo amplifica la risposta dei primi due percorsi. Questi percorsi portano alla formazione di una convertasi C3, che scinde C3 in C3a e C3b. C3b viene quindi incorporato per formare una convertasi C5, che scinde C5 in C5a e C5b. C3a e C5a sono molecole proinfiammatorie. C5b, insieme a C6, C7, C8 e C9, porta alla formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC), che provoca la lisi cellulare.

Questi percorsi portano alla formazione di una convertasi C3 (C4bC2a per i percorsi classico e lectinico o C3bBb per il percorso alternativo) che scinde C3 in C3a e C3b. C3b viene quindi incorporato per formare una convertasi C5 (C4bC2aC3b per i percorsi classico e lectinico o C3bBbC3b per il percorso alternativo) che scinde C5 in C5a e C5b. C3a e C5a, chiamate anafilatossine, sono molecole proinfiammatorie che, in seguito alla legatura ai loro recettori cellulari infiammatori, innescano un rilascio di citochine proinfiammatorie e agenti vasoattivi. Nel frattempo, lo stesso C3b promuove l'opsonizzazione. Insieme a C6, C7, C8 e C9, C5b porta alla formazione del complesso di attacco alla membrana, con conseguente lisi cellulare (cellule endoteliali, batteri, ecc.) [6].

Il sistema del complemento, in particolare il tick-over spontaneo, richiede uno stretto controllo, che viene assunto da inibitori come il fattore H, il fattore I, la proteina chemiotattica dei monociti (MCP) e il CD55. Queste proteine ​​sono coinvolte in più punti di controllo per contenere la reazione [6].

La deposizione glomerulare del complesso di attacco alla membrana è stata riportata in un'ampia percentuale di pazienti con varie malattie renali, ma è localizzata in modo variabile a seconda della malattia, come lungo la parete capillare nella nefropatia membranosa e nel lupus; nel mesangio nella nefropatia e nel lupus da immunoglobulina A (IgA); o in tutto il glomerulo nella glomerulopatia C3 (C3G), nella SEUa e nella vasculite associata ad anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA). Si è tentati di testare l'efficacia delle terapie anti-C5 in queste condizioni, ma il ruolo causale del sistema del complemento rimane poco chiaro nella maggior parte di queste malattie (Tabella 1) [7].

La maggior parte delle terapie sviluppate finora per colpire il C5 inibisce la scissione di C5 in C5a e C5b, ma altri farmaci hanno un meccanismo d'azione diverso, ad esempio avacopan blocca il recettore C5a e cemdisiran inibisce la produzione di C5 negli epatociti. Le proprietà di questi farmaci inibitori C5 sono mostrate in Fig. 2.

Figura 2. Terapie anti-C5. (A) Un riepilogo dei diversi meccanismi di inibizione della via terminale. Cemdisiran, un inibitore dell'RNA, blocca la produzione di C5 negli epatociti. Eculizumab, eculizumab, crovalimab e nomacopan inibiscono la scissione di C5 in C5a e C5b. Avacopan è un antagonista del recettore C5a coinvolto nelle vie infiammatorie. (B) Un riassunto delle diverse caratteristiche delle terapie anti-C5 nelle malattie renali.

SEUa, sindrome emolitico-uremica atipica; ANCA, anticorpo citoplasmatico antineutrofilo; IgAN, nefropatia da immunoglobulina A; IV, endovenoso; MAb, anticorpo monoclonale; MAC, complesso di attacco alla membrana; RNAi, inibitore dell'acido ribonucleico; SC, sottocutaneo; TMA, microangiopatia trombotica.

Estratto di cistanche

Sindrome emolitico-uremica atipica

Per quasi 10 anni, la terapia anti-C5 per la SEUa ha prodotto risultati impressionanti, con un calo significativo del numero di pazienti in dialisi cronica dopo SEUa, un aumento simultaneo del numero di pazienti con funzionalità renale preservata e un analogo aumento della numero di pazienti con innesti funzionanti dopo trapianto per SEUa [8]. Nel 2021 sono diventati disponibili nuovi dati riguardanti il ​​profilo di sicurezza, le conseguenze dell'interruzione e i benefici di eculizumab, un nuovo inibitore anti-C5.

Per quanto riguarda la sicurezza di eculizumab, un'analisi sulla sicurezza di {{0}} anni da una coorte di registro di 865 pazienti (535 adulti e 330 bambini) trattati con maggiore o uguale a 1 è stata segnalata la dose di eculizumab per l'indicazione della SEUa [9]. Questo gruppo è stato confrontato con 456 pazienti affetti da SEUa che non erano mai stati trattati (307 adulti e 149 bambini). L'infezione meningococcica si è verificata in un bambino e due adulti, che rappresentano rispettivamente 0,11 e 0,17 eventi per 100 anni-paziente. Dei tre pazienti con malattie meningococciche invasive, due non avevano ricevuto profilassi antibiotica. Anche altri pazienti erano a rischio di infezione grave (p. es., infezioni da Aspergillus o infezioni dovute a batteri incapsulati come Neisseria gonorrea, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae), con un tasso di 7,48 eventi per 100 anni-paziente negli adulti e di 5,15 eventi per 100 anni-paziente nei bambini. In confronto, il gruppo di controllo ha avuto rispettivamente 6,17 e 1,12 eventi per 100 anni-paziente. La morte si è verificata nel 4,7% degli adulti trattati e nell'1,8% dei bambini trattati. L'infezione è rimasta la principale causa di morte, essendo responsabile del 33% dei casi. Nella coorte trattata, la morte era meno frequente nel gruppo di adulti non trattati (9,9%) ma più frequente che nei bambini non trattati (0%). Questa differenza potrebbe essere spiegata dall'ipotetica fragilità dei pazienti adulti non trattati e dalla malattia meno grave in ambito pediatrico [9].

Le informazioni significative sulle infezioni meningococciche invasive sono state confermate in uno studio di registro che include pazienti affetti da EPN e SEUa [10] e quelli con neuromielite ottica [11]. È stato riportato rispettivamente come 0,25 e 0,54 eventi per 100 anni-paziente. A causa della vaccinazione sistematica contro i diversi sierotipi di meningococco, ACYW e B, e all'uso della profilassi con penicillina, il tasso di infezione è regolarmente diminuito dal 2010 e il tasso di mortalità è rimasto molto basso.

Dato il rischio di infezione e il costo del trattamento, l'interruzione di eculizumab deve essere discussa e valutata rispetto al rischio di recidiva di SEUa. Un recente studio prospettico [12] comprendente 55 pazienti (sia pediatrici che adulti) con una storia di SEUa trattati con eculizumab ha studiato l'esito dopo l'interruzione del farmaco. Tra questi pazienti, il 51% aveva una variante del gene del complemento associata a SEUa. Dei pazienti senza varianti genetiche, solo uno ha avuto una ricaduta. Questo caso unico è stato riclassificato dopo lo studio come porpora trombotica trombocitopenica congenita (attività ADAMTS13 al 5% e variante patogena nel gene ADAMTS13). Tra i pazienti che hanno una variante nei geni del complemento, le ricadute sono state più frequenti (12 su 28 pazienti, 42,9%). Queste ricadute si sono verificate principalmente durante o dopo un'infezione. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati, soprattutto in prossimità di episodi infettivi. Il tasso di recidiva potrebbe essere sovrastimato perché il 16% dei pazienti aveva già avuto una recidiva maggiore o uguale a 1 prima dell'inclusione [13]. L'analisi multivariata ha mostrato un aumento del rischio di recidiva per i pazienti trattati con eculizumab con un C5b9 solubile nel plasma maggiore o uguale a 300 ng/mL all'inizio dello studio. Queste recidive sono state trattate con eculizumab e 11 pazienti su 13 hanno riguadagnato i livelli di creatinina al basale. Durante l'intero studio, eculizumab non è stato somministrato per una mediana di 24 mesi e il risparmio sui costi è stato stimato in € 32,000,000 [12].

Ravulizumab, un altro anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio lo stesso epitopo sulla proteina C5 di eculizumab, ha mostrato risultati promettenti nella SEUa [14]. Questo farmaco è stato progettato a partire da eculizumab per avere un'emivita più lunga, con conseguente velocità di infusione ogni 8 settimane anziché ogni 2 settimane con eculizumab. Questo studio di fase III (ALXN1210-aHUS-311) ha dimostrato che eculizumab potrebbe indurre una risposta completa di microangiopatia trombotica (TMA) nel 53,6% dei pazienti entro 26 settimane. Un miglioramento della funzione renale è stato osservato nel 68% dei pazienti e lo svezzamento dalla dialisi è stato possibile nel 58% dei pazienti in dialisi al basale. Questo studio è stato uno studio a braccio singolo e non è stato progettato per confrontare natalizumab ed eculizumab. Nello studio C10-004 che ha valutato l'effetto di eculizumab nella SEUa, sono stati ottenuti i seguenti risultati [2]: una risposta completa alla TMA è stata raggiunta nel 56% dei pazienti, qualsiasi miglioramento della funzione renale nel 54% dei pazienti e tra quelli dializzati al basale, l'83% potrebbe essere svezzato da questa tecnica. Tuttavia, la differenza nei tassi di svezzamento dalla dialisi tra natalizumab ed eculizumab (58% contro 83%) ha sollevato preoccupazioni [15]. Ciò potrebbe essere spiegato dalle diverse definizioni e popolazioni incluse nei due studi. Le popolazioni differivano per l'inclusione di 1) centri asiatici con una risposta renale significativamente meno completa e 2) un minor numero di pazienti con una variante patogena nei geni correlati al complemento (57% nel gruppo eculizumab vs. 31% nel gruppo eculizumab) [16 ]. Anche il tempo mediano per ottenere una risposta completa alla TMA è aumentato tra i pazienti trattati con eculizumab (86 giorni vs. 57 giorni). Durante il periodo di estensione dello studio ALXN1210- SEUa-311 [16], altri quattro pazienti hanno ottenuto risposte complete alla TMA, aumentando il gruppo di trattamento-risposta al 61% del numero totale di pazienti e la valutazione renale la risposta è stata duratura. Il profilo di sicurezza di ranibizumab è simile a eculizumab negli studi iniziali ed estesi, ma richiede ancora conferma in coorti più ampie. Ravulizumab è stato studiato anche nei bambini e negli adolescenti e sembra sicuro ed efficace in uno studio prospettico non controllato che includeva 18 pazienti che non avevano precedentemente ricevuto inibitori del complemento [17].

Il crovalimab a singola molecola sarà esaminato in uno studio di fase III (COMMUTE-a e -p) per l'indicazione della SEUa in pazienti adulti o pediatrici. Crovalimab è un inibitore C5 a lunga durata d'azione che potrebbe essere somministrato per via sottocutanea.

La conclusione è la seguente.

• Le terapie anti-C5 comportano un rischio di complicanze infettive nella vita reale, ma il rischio di infezione meningococcica invasiva può essere modulato con appropriate vaccinazioni e profilassi antibiotica.

• Eculizumab può essere interrotto nei pazienti affetti da SEUa, portando a un tasso di recidiva di<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, un'altra terapia anti-C5, con un'emivita più lunga, è efficace nella SEUa, ma la sua non inferiorità rispetto a eculizumab non è stata finora stabilita in studi comparativi.

Polvere di cistanche

Altre microangiopatie trombotiche

Mentre il ruolo causale della via alternativa è ben descritto nella SEUa, è meno chiaro in altre forme di TMA, ad esempio nella sindrome emolitico-uremica associata alla tossina di Shiga (STEC-HUS) o nelle TMA secondarie [18]. Se la via alternativa non è il movimento primum delle lesioni renali, allora le terapie anti-C5 non sarebbero efficaci.

Durante l'epidemia di STEC-HUS del 2011 nel nord Europa (principalmente in Germania), eculizumab è stato valutato in due ampi studi retrospettivi e non ha mostrato efficacia per gli esiti renali o la mortalità [19,20]. Numerosi case report e serie di casi hanno dimostrato un potenziale beneficio di eculizumab nei TMA secondari, ma tutti i report sono retrospettivi, privi di gruppi di controllo e l'efficacia relativa è soggetta a bias di pubblicazione [21,22].

Profili di pazienti simili non vengono mostrati negli studi genetici sulla SEUa o su altre forme di TMA. Mentre una rara variante (frequenza allelica < 0.1 percento) nei geni del complemento o negli anticorpi anti-fattore H si trova in circa il 50-60% dei pazienti con aHUS, è presente solo in circa il 5% di STEC -HUS e casi di SEU secondaria [23,24]. Al contrario, la SEUa primaria può essere riscontrata dopo il trapianto renale come recidiva della malattia iniziale, durante o dopo la gravidanza e durante l'ipertensione maligna; in questi casi, varianti rare si riscontrano rispettivamente nel 29%, 56% e 51% dei pazienti [25-27]. È importante ricordare che le analisi genetiche nelle TMA sono complesse da interpretare e richiedono l'esperienza di un laboratorio specializzato. Inoltre, poiché i risultati non sono disponibili rapidamente, la gestione terapeutica non può essere ritardata fino all'esecuzione dell'analisi genetica.

Per aggirare questo problema, diversi gruppi di studio hanno sviluppato un test funzionale come l'analisi ex vivo [28]. Consiste nell'incubare il siero del paziente in vitro su cellule endoteliali in coltura (principalmente cellule endoteliali microvascolari cutanee umane immortalizzate [HMEC-1]) e quantificare i depositi di C5b9 mediante microscopia confocale. Sono stati pubblicati risultati promettenti per quanto riguarda la SEUa, con un'elevata deposizione di C5b9 osservata nella fase acuta della SEUa, che diminuisce dopo la remissione. È interessante notare che quando le cellule HMEC-1 vengono attivate dall'adenosina difosfato, i pazienti in remissione o anche quelli che sono portatori asintomatici di varianti patogene nei geni del complemento hanno mostrato un aumento della deposizione di C5b9 [28]. Questo test è stato valutato in pazienti con ipertensione maligna e ha dimostrato che, in 26 pazienti, 18 presentavano un massiccio deposito di C5b9; inoltre, questo sottogruppo includeva tutti i pazienti con una variante patogena nei geni del complemento (9 su 18, 50%) [29]. Questo test è stato valutato anche in altri TMA secondari e l'attivazione del complemento ex vivo è stata riscontrata in una percentuale di pazienti che variava tra il 59% e il 100% [30-32], con alcune prove indirette dell'efficacia di eculizumab. Va sottolineato che questo test funzionale è difficile da eseguire e riprodurre in laboratori non specializzati, quindi deve ancora essere sviluppato un test affidabile che consenta una rapida identificazione della SEUa mediata dal complemento. Inoltre, mancano forti prove cliniche dell'efficacia dei farmaci anti-C5 nella HUS secondaria.

Quest'anno, Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) ha lanciato uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo per valutare l'efficacia di eculizumab in alcuni TMA secondari (NCT04743804), escludendo, ad esempio, le pazienti in gravidanza o affette da cancro. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) valuterà anche nomacopan nella TMA pediatrica associata a trapianto di cellule staminali emopoietiche durante uno studio di fase III, in aperto, non controllato (NCT04784455). Questi studi aumenteranno la nostra conoscenza dell'inibizione del C5 nei TMA secondari.

Supplemento di cistanche

Glomerulopatia C3

C3G, inclusa la malattia da deposito denso (DDD) e la glomerulonefrite C3 (C3GN), è un'altra malattia che implica la disregolazione del percorso alternativo. Alcuni pazienti sono portatori di una variante rara nei geni correlati al complemento, mentre altri hanno autoanticorpi che potenziano la convertasi C3 e/o C5, come i fattori nefritici C3 e C5 [33]. Questa malattia potrebbe teoricamente beneficiare dell'inibizione del C5.

L'incidenza di questa malattia rara è difficile da stimare e può variare tra 1 e 3 casi, rispettivamente, per 1,000,000 persone [33] e, poiché la classificazione in C3G non è ancora ben definita , è problematico eseguire studi controllati randomizzati. Ad oggi, due studi retrospettivi [34,35] e due studi prospettici non controllati hanno tentato di valutare l'efficacia di eculizumab in questa indicazione [36,37]. Il primo studio nel 2012 è stato uno studio proof-of-concept che valutava l'efficacia di eculizumab in sei pazienti (tre con DDD e tre con C3GN) con una biopsia protocollare dopo 1 anno di trattamento. Come potenziale marker predittivo della risposta al trattamento, gli autori hanno suggerito un livello elevato di C5b9 solubile nel siero all'inizio di eculizumab. Questo elevato sC5b9 riguardava solo tre pazienti su sei; due dei quali hanno avuto una buona risposta clinica [36]. I due studi seguenti erano serie retrospettive, il primo riportava sette pazienti (cinque con C3GN e due con DDD) [35] e il secondo valutava tutti i 26 pazienti con C3G trattati con eculizumab da un registro francese [34]. Welt et al. [35] hanno riportato esiti favorevoli (miglioramento o stabilizzazione della funzione renale) in cinque dei loro sette pazienti. Lo studio del registro francese ha riportato rispettivamente una risposta clinica complessiva nel 23% e una risposta clinica parziale in un altro 23% dei pazienti. I fattori associati alla risposta clinica complessiva includevano una percentuale maggiore di glomerulonefrite rapidamente progressiva, con una bassa velocità di filtrazione glomerulare stimata all'inizio del trattamento con eculizumab e la presenza di semilune cellulari sulle biopsie. In questo studio non è stata osservata alcuna differenza statistica nel livello sierico di C5b9 solubile [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 gr. Solo tre dei 10 pazienti hanno ottenuto una risposta al trattamento (due remissioni parziali e una completa), definita da una riduzione del 50% della proteinuria e dell'escrezione di<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Resta da stabilire se la parte prossimale della cascata del complemento, ad esempio C3, C3a e C3b, non svolga effettivamente un ruolo importante in questa malattia. Per rispondere a questa domanda, ci sono piani per studiare tre molecole in C3G: iptacopan, un inibitore del fattore B; danicopan, un inibitore del fattore D; e narsoplimab, un inibitore della via della lectina.

In conclusione, eculizumab potrebbe essere di beneficio per alcuni pazienti, come quelli con forme crescenti di C3G. Tuttavia, queste osservazioni si basano su un basso numero di pazienti e non devono essere considerate raccomandazioni.

Vasculite da anticorpi citoplasmatici antineutrofili

È noto che la patogenesi della vasculite associata ad ANCA coinvolge il sistema del complemento. I neutrofili giocano un ruolo centrale in questa malattia e, dopo essere stati innescati dalle citochine, sono responsabili delle lesioni endoteliali. Allo stesso tempo, i neutrofili inducono il rilascio di propriedina e fattore B, che sono cruciali per l'attivazione della via alternativa. Il percorso alternativo porta alla generazione di C5a, che amplifica la risposta infiammatoria reclutando e innescando altri neutrofili [38,39].

In un modello sperimentale di virus adeno-associati nei topi, è stato scoperto che C5a e C5aR erano attori chiave nelle lesioni vascolari [40]. Successivamente, avacopan, un antagonista orale dei recettori C5a, è stato valutato in due studi di fase II (CLEAR e CLASSIC). Lo studio CLEAR ha mostrato la non inferiorità di avacopan per la risposta clinica e il profilo di sicurezza in questa patologia [41]. Nonostante lo studio sia stato designato come studio di non inferiorità, ci sono stati segni di maggiore efficacia per avacopan quando si è considerato il Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). Lo studio ha incluso 67 pazienti divisi in tre gruppi di studio: prednisone ad alto dosaggio (60 mg al giorno), prednisone a basso dosaggio (20 mg al giorno) più 30 mg di avacopan due volte al giorno e 30 mg di avacopan due volte al giorno da solo. Lo studio CLASSIC ha valutato due diverse dosi di avacopan (10 o 30 mg due volte al giorno) in combinazione con lo standard di cura (SOC) rispetto al solo SOC [42]. Ha anche mostrato un buon profilo di sicurezza e una dose più elevata di avacopan sembrava ridurre il tempo di remissione.

Recentemente, ci sono state segnalazioni da uno studio di fase III (ADVOCATE) [43] progettato per confrontare i corticosteroidi rispetto all'avacopan, entrambi con ciclofosfamide o rituximab. Il gruppo dei corticosteroidi ha ricevuto una dose ridotta di prednisone fino al giorno 140, adattata al peso e all'età di ciascun paziente. Ciò corrispondeva a una dose iniziale di 60 mg di prednisone per un adulto di peso maggiore o uguale a 55 kg. Il gruppo avacopan ha ricevuto 30 mg due volte al giorno durante le 52 settimane del periodo di studio. Entrambi i gruppi hanno ricevuto anche un placebo e rituximab per 4 settimane o ciclofosfamide per 12 settimane, seguiti da azatioprina alla settimana 15. L'uso di glucocorticoidi è stato autorizzato durante il periodo di screening e il 75% dei pazienti ha ricevuto una dose equivalente di prednisone di 46,7 ± 53,2 mg/die nel gruppo avacopan.

Non sono state osservate differenze tra i due gruppi per quanto riguarda la remissione alla settimana 26 (72,3% vs. 70,1%, rispettivamente, per avacopan e corticosteroidi), ma avacopan è stato superiore per ottenere una remissione sostenuta alla settimana 52 (65,7% vs. 54,9%, rispettivamente) . Questo è un importante passo avanti per le terapie anti-complemento perché potrebbe ridurre la morbilità infettiva associata a questa malattia (rispettivamente qualsiasi infezione nel 68,1% rispetto al 75,6% e qualsiasi infezione opportunistica grave nel 3,6% rispetto al 6,7%; per avacopan e prednisone).

Tuttavia, il regime di riduzione graduale del gruppo prednisone è discutibile con l'interruzione dei glucocorticoidi alla settimana 20. L'interruzione è stata più rapida che in altri studi sulla vasculite ANCA, come esemplificato dallo studio PEXIVAS, che ha conservato i glucocorticoidi almeno fino alla settimana 52, anche nel regime a dose ridotta [44]. Una meta-analisi ha anche mostrato che cicli più lunghi di glucocorticoidi erano associati a un minor numero di ricadute [45]. Questo rapido svezzamento dai glucocorticoidi potrebbe aumentare il tasso di recidive alla settimana 52 quando, allo stesso tempo, era disponibile un trattamento continuo nel gruppo avacopan. D'altra parte, potrebbe sottovalutare il rischio infettivo di un regime più lungo di glucocorticoidi.

In conclusione, l'avacopan potrebbe in parte sostituire i glucocorticoidi nella vasculite ANCA per ridurre i ben noti effetti collaterali del cortisone, con i limiti descritti in precedenza, vale a dire un'infusione di glucocorticoidi nei pazienti con avacopan e un rapido svezzamento dei glucocorticoidi nell'altro gruppo.

Capsule di cistanche

Nefropatia da immunoglobulina A e nefrite da lupus

La nefropatia da IgA (IgAN) è una causa molto comune di glomerulonefrite in tutto il mondo e di conseguenza di malattia renale cronica. Il sistema del complemento sembra essere implicato nella malattia, con studi sul significato dell'intero genoma che identificano la famiglia del gene CFHR come un locus di suscettibilità, con effetti opposti notati per i singoli geni CFHR; per esempio, il deficit omozigote di CFHR1/CFHR3 è protettivo, mentre l'aumento dei livelli plasmatici di FHR5 è un fattore di rischio indipendente [46]. Si osservano frequenti deposizioni mesangiali di IgA con C3 e C5b9 ed esiste anche una possibile correlazione tra l'intensità della deposizione di C5b9 e la gravità della malattia [7].

Studi sperimentali in un modello di topo IgAN hanno anche dimostrato che i ceppi knockout per C3aR o C5aR avevano una minore deposizione di IgA nel mesangio. L'uso di antagonisti C3aR e C5aR ha ridotto la proliferazione cellulare indotta da IgA in vitro e la produzione di interleuchina -6 e MCP -1, che sono coinvolti nelle vie infiammatorie [47]. Pochi case report riportano un potenziale effetto positivo dell'inibizione del C5 [48,49], ma non sono stati ancora pubblicati studi di controllo randomizzati.

Nel 2015 è stato avviato uno studio di fase II per la valutazione dell'antagonista C5aR avacopan in IgAN (NCT02384317), ma non sono ancora disponibili risultati. Per questa indicazione è previsto uno studio su cemdisiran (NCT03841448). Cemdisiran è un inibitore dell'RNA che colpisce specificamente il fegato e blocca la produzione epatica di C5. L'efficacia e la sicurezza di eculizumab (NCT04564339) saranno valutate in pazienti con nefrite da lupus proliferativo o IgAN in studi clinici di fase II.

La nefrite da lupus è una manifestazione clinica frequente del lupus eritematoso sistemico. Questa malattia è associata alla deposizione dell'immunocomplesso con il componente del complemento della via classica ("modello full house") nei reni. Alcuni modelli murini hanno dimostrato che potrebbe essere utile mirare a C3aR o C5aR per ridurre l'infiammazione renale [50].

In conclusione, altre malattie glomerulari come IgAN o nefrite da lupus potrebbero trarre beneficio dalle terapie anti-complemento, ma finora non sono disponibili prove effettive di efficacia.

Conclusione

Negli ultimi anni, ci sono stati risultati notevoli dall'inibizione del C5 nella SEUa primaria, compresi quelli innescati dalla gravidanza o dopo il trapianto di rene, e ci sono stati risultati interessanti dall'antagonista C5aR nella vasculite ANCA. L'efficacia di questi farmaci deve essere studiata in studi clinici più ampi e valutata nel contesto della TMA secondaria. Diversi processi sono attualmente in corso. Nuovi inibitori C5 a lunga durata d'azione, come ranibizumab o crovalimab, possono alleviare l'onere dei trattamenti cronici. Anche le forme sottocutanee e orali di inibitori del complemento possono migliorare la tolleranza e la compliance al trattamento. È importante sottolineare che il blocco C5 richiede un attento monitoraggio così come la vaccinazione antimeningococcica e l'antibioterapia profilattica per ridurre il rischio infettivo insito in questi farmaci.

Riferimenti

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Alexis Werion, Eric Rondeau

Dipartimento di Terapia Intensiva e Nefrologia Acuta, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Parigi, Francia